慢性阻塞性肺疾病的中西醫(yī)研究進(jìn)展

劉俊楠，李 萌，劉 通，范 琦，王冬梅，趙東凱

（長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院，長春 130117）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以進(jìn)行性呼吸道氣流受限為特征的可以防治的疾病，其患病率高、致殘率高、死亡率高，已發(fā)展為嚴(yán)重影響公眾生命健康的重大慢性疾病[1]。全球 COPD 患病率約為11.7%[2]，每年死亡人數(shù)約有 350萬人。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前我國40 歲以上人群患病率為13.7%，有近1 億人患有COPD[3]，為我國因疾病導(dǎo)致死亡原因的第3 位[4]。COPD 以咳嗽、咳痰、進(jìn)行性呼吸困難為主癥，隨疾病進(jìn)展可并發(fā)其他系統(tǒng)疾病，因而早期治療，減少急性加重次數(shù)，對其防治有重要作用。

1 發(fā)病機(jī)制研究

目前研究認(rèn)為，COPD 發(fā)病與炎癥反應(yīng)、氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等機(jī)制有關(guān)，遺傳因素也可能參與其中。

1.1 炎癥 COPD 的特征性改變?yōu)闅獾?、肺?shí)質(zhì)、肺血管的慢性炎癥，中性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞參與了炎癥的核心環(huán)節(jié)，這些細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，同時(shí)與肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，破壞肺結(jié)構(gòu)，進(jìn)而引起COPD 的產(chǎn)生。

1.1.1 中性粒細(xì)胞 引起COPD 發(fā)生首要是中性粒細(xì)胞。在痰液和呼吸系統(tǒng)中，COPD 患者的肺泡灌洗液中被發(fā)現(xiàn)有大量的中性粒細(xì)胞。侵襲氣道壁黏膜、氣道腔與黏膜下組織或黏液腺體與肺臟的也是以中性粒細(xì)胞為主。通過釋放炎癥因子和蛋白酶的受到侵潤的中性粒細(xì)胞，會導(dǎo)致肺內(nèi)的組織損傷與破壞[5]。

1.1.2 巨噬細(xì)胞 在炎癥發(fā)展過程中，肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥因子，如白細(xì)胞介素 8（IL-8），巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2（MIP-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。巨噬細(xì)胞釋放的基質(zhì)蛋白酶類，是導(dǎo)致肺功能出現(xiàn)異常的COPD 患者常見原因，其主要是參與小氣道重構(gòu)及肺內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)過程[6]。

1.1.3 T 淋巴細(xì)胞 T 淋巴細(xì)胞存在于呼吸道和肺實(shí)質(zhì)中，其介導(dǎo)的炎癥可引起COPD 急性加重期發(fā)病。CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞以及CD8+、CD28+淋巴細(xì)胞，在COPD 發(fā)病機(jī)制中有重要的調(diào)控作用[7]。其中肺泡損壞程度和氣道阻塞程度與CD8+T 淋巴細(xì)胞大量增加相關(guān)，病情變化的程度主要與CD4+T 淋巴細(xì)胞相關(guān)[8]。

1.1.4 炎癥介質(zhì) 炎癥介質(zhì)對疾病本身及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展具有一定的影響，并與COPD 的發(fā)病機(jī)制有密切關(guān)系，炎癥介質(zhì)在肺部活化、集聚、過度釋放是導(dǎo)致疾病加重的內(nèi)在因素。

TNF-α 是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌的一種重要的細(xì)胞因子，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬，而中性粒細(xì)胞通過釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等多種生物活性物質(zhì)，使細(xì)胞增殖和分化，聚集形成慢性黏液高分泌狀態(tài)，會導(dǎo)致肺部進(jìn)一步損傷。當(dāng)TNF-α 大量釋放時(shí)，將成為炎癥反應(yīng)的始動因子及最重要的內(nèi)源性介質(zhì)，可導(dǎo)致IL-6、IL-10、IL-8 等炎癥因子的合成及釋放，引起級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。

白細(xì)胞介素在炎癥反應(yīng)中也起重要作用，可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、機(jī)體代謝等，如IL-1，IL-6，IL-8 等炎癥因子。其中IL-8 是在慢阻肺形成中最為重要的介質(zhì)，能趨化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，還能與CD3+T 淋巴細(xì)胞表面受體結(jié)合，趨化T 淋巴細(xì)胞至炎癥部位，具有擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，引起肺氣腫的發(fā)生[9-10]。白細(xì)胞三烯（LTs）家族與慢阻肺有關(guān)的是白三烯B4，LTB4既是致炎因子，也是趨化因子，對中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及單核細(xì)胞均有趨化作用[11]。

1.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激主要是活性氧（ROS）和活性氮（RNs）過量或排出不足，從而破壞氧化和抗氧化系統(tǒng)，影響二者之間的動態(tài)平衡。在生理情況正常的狀態(tài)下，氧化物和抗氧化劑在體內(nèi)維持一個(gè)動態(tài)平衡的狀態(tài)。但長期暴露于有害顆?；驓怏w，如：吸煙或吸入污染空氣，有害成分使氧化作用過強(qiáng)和（或）抗氧化作用衰減時(shí)，會造成肺內(nèi)氧化/抗氧化失衡。氧化應(yīng)激可通過脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)修飾、損害DNA 和信號傳輸路徑等方式的變化，引起COPD 的產(chǎn)生[12-13]。

1.3 蛋白酶/抗蛋白酶失衡 有研究認(rèn)為COPD 組織損傷是蛋白酶與從血漿滲出的抗蛋白酶失衡引起的,這種失衡在COPD 急性加重期更為嚴(yán)重[14]。

中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）能降解彈性蛋白，α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）是血漿中含量最高、抑制效力最強(qiáng)的蛋白酶抑制劑，可使彈性蛋白酶失活，因而，NE 和α1-AT 的異常引起的彈性蛋白酶分解肺間質(zhì)連接蛋白是異常導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張和肺氣腫的主要原因[15]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）參與降解肺泡壁細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜蛋白，與多種炎性因子釋放有關(guān)，參與氣道重塑，有研究認(rèn)為MMP-9 是致使COPD 氣道重構(gòu)的首要原因[16-17]。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）通過對 MMP 的抑制，參與組織重塑等病理生理過程[18]。

此外，2021 年GOLD 指南中更新了遺傳因素對COPD 發(fā)病的影響，α1 抗胰蛋白酶缺乏已被文獻(xiàn)證實(shí)是 COPD 的遺傳危險(xiǎn)因素。COPD 的患者在遺傳相關(guān)性中表現(xiàn)出家族聚集性，在發(fā)生和發(fā)展過程中，個(gè)體遺傳因素是最重要的[19]。

2 COPD 穩(wěn)定期藥物治療進(jìn)展

COPD 穩(wěn)定期以緩解臨床癥狀、減少急性加重次數(shù)和程度、改善患者生活質(zhì)量為主。藥物治療主要包括支氣管擴(kuò)張劑、祛痰劑、糖皮質(zhì)激素等。

2.1 支氣管擴(kuò)張劑的應(yīng)用 支氣管擴(kuò)張劑能擴(kuò)張支氣管和細(xì)支氣管，減輕氣道阻塞的情況，可緩解COPD呼吸困難的癥狀。短期規(guī)律應(yīng)用可減輕急性發(fā)作時(shí)的病情，控制或減輕癥狀。長期定期規(guī)律使用，可增加運(yùn)動耐力，減少不良反應(yīng)，提高療效。

2.1.1 β2 腎上腺素受體激動劑 β2 受體激動劑與相應(yīng)受體結(jié)合，可催化細(xì)胞內(nèi)cAMP 的合成，以達(dá)到放松支氣管平滑肌改善支氣管緊張狀態(tài)的作用[20]，具有起效迅速、能快速緩解患者臨床呼吸道癥狀的優(yōu)點(diǎn)。與短效β2 受體激動劑相比，長期β2 受體激動劑，具有作用時(shí)間長、使用方便、不良反應(yīng)較少、安全性良好等優(yōu)點(diǎn)，能提高患者依從性[21]。

2.1.2 抗膽堿藥 COPD 的發(fā)生與膽堿能神經(jīng)興奮性的增加相互關(guān)聯(lián)，內(nèi)外環(huán)境的刺激可引起迷走神經(jīng)興奮和支氣管收縮，與M受體的功能改變和表達(dá)有關(guān)[22]。異丙托溴銨氣霧劑等短效制劑具有明顯的藥效、快效和慢效。可以控制黏液腺的分泌，增加纖毛運(yùn)動，增加排痰，從而改善通氣[23]；LAMA 可以削弱呼吸道平滑肌的緊張度，減少腺體分泌，最長時(shí)間可達(dá)24 h，可通過降低炎癥因子水平，改善COPD 患者的生活質(zhì)量，改善肺通氣的生理機(jī)能[24-25]。其中格隆溴銨、阿地溴銨起效更快，格隆溴銨維持時(shí)間更長，噻托溴銨在改善急性加重頻率具有優(yōu)勢[26]。

2.1.3 茶堿類藥物 茶堿類藥物可緩解呼吸道平滑肌痙攣，增加鈉水排泄，改善血流量，增加心輸出量，刺激中樞神經(jīng)興奮，加強(qiáng)呼吸肌的生理功能，同時(shí)具有某些抗炎作用。研究證實(shí)，多索茶堿可減低外周血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（eotaxin）水平及輔助性T 細(xì)胞17（Th17）/調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）平衡指標(biāo)，促進(jìn)Th17/Treg 免疫穩(wěn)態(tài)恢復(fù)[27]。多索茶堿比氨茶堿起效迅速、不良反應(yīng)少，改善肺功能更高效、可靠[28]。

2.2 祛痰劑的應(yīng)用 COPD 患者的氣管和支氣管分泌物增加，導(dǎo)致反復(fù)咳嗽和咳痰。分泌物的增加不僅會導(dǎo)致痰潴留，還會增加細(xì)菌繁殖的機(jī)會。臨床上，規(guī)范、正確地使用祛痰藥，更利于痰液的排出，改善并減輕氣道阻塞、呼吸困難和臨床癥狀。其主要作用是促使痰中黏蛋白纖維斷裂，抑制呼吸道腺體黏蛋白產(chǎn)生，通過使黏蛋白、DNA 分解，從而改變痰液黏稠度，便于痰液排出[29]。

2.3 ICS 的應(yīng)用 研究表明，含ICS 的藥物聯(lián)合治療似乎有更好改善肺功能下降速率的趨勢，具備哮喘特征是聯(lián)合應(yīng)用ICS 的重要因素，含ICS 的三聯(lián)治療方案在改善患者治療結(jié)局和降低未來加重風(fēng)險(xiǎn)更有優(yōu)勢，ICS/LABA 復(fù)方制劑可有效改善中重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者的臨床癥狀、運(yùn)動耐力和肺功能[30]。循證醫(yī)學(xué)表明，穩(wěn)定期COPD 患者發(fā)生ICS 的風(fēng)險(xiǎn)主要集中在肺部疾病，如肺炎和肺結(jié)核[31]。因此，建議在短期內(nèi)進(jìn)行全身激素治療，以降低激素產(chǎn)生的不良反應(yīng)，最大化地發(fā)揮激素的治療效果[32]。

2.4 其他療法 除了上述治療以外，磷酸二酯4 抑制劑、抗氧化劑、免疫調(diào)整劑也被用于COPD 的治療。根據(jù)研究，通過單獨(dú)補(bǔ)充N-乙酰半胱氨酸或維生素C，會改善COPD 病患的營養(yǎng)和抗氧化狀態(tài)[33]，其可以防止反復(fù)的呼吸道感染。

3 COPD 的中醫(yī)藥治療

3.1 中醫(yī)辨證論治 COPD 與“肺脹”在病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、預(yù)后等因素都極為相似。本病的發(fā)生外感六淫為外因，七情內(nèi)傷為內(nèi)因，痰、瘀為病理產(chǎn)物。其病位于肺，常累及脾臟，日久則損害心腎等臟腑。主要病機(jī)是以久病肺虛，致痰瘀潴留，肺氣壅滯，肺不斂降而成，以本虛標(biāo)實(shí)常見。

其標(biāo)實(shí)者，以痰濁血瘀為特征，常有外感因素誘發(fā)，治療上需祛邪、化痰、通絡(luò)等相互配合。根據(jù)疾病進(jìn)展情況，或宣肺祛邪，或降氣化痰，或溫陽化飲等。姜德友等[34]認(rèn)為，外來風(fēng)寒的侵襲、平素情志的失調(diào)、日常勞倦內(nèi)傷、飲食不當(dāng)和感受外來風(fēng)熱是發(fā)生肺脹的主要原因，其中感受風(fēng)寒是最重要的原因。

其本虛者，常以補(bǔ)益心肺脾腎為主，或氣陰同補(bǔ)，或陰陽同治等。正虛喘脫時(shí)則應(yīng)以扶正固脫為主，同時(shí)加以回陽救逆。歐江琴等[35]運(yùn)用加味補(bǔ)肺湯治療穩(wěn)定期COPD 肺脾氣虛證患者，證實(shí)用益肺健脾法治療穩(wěn)定期COPD 肺脾虛證患者可以緩解其疾病癥狀，改善患者肺功能，降低IL-8、TNF-a 的含量。陳天良[36]采用自擬補(bǔ)肺益腎湯治療肺腎氣虛型穩(wěn)定期COPD 患者，發(fā)現(xiàn)其能有效改善患者的臨床癥狀。

3.2 其他中醫(yī)療法 中藥霧化吸入療法具有吸收快、見效快的特點(diǎn)，可直接作用于呼吸道，來治療呼吸系統(tǒng)疾病。目前，它常用于治療常見的呼吸系統(tǒng)疾病。米麗娜等[37]運(yùn)用清津化痰湯超聲霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病痰熱壅肺40 例，有效率高于對照組?？梢娭兴庫F化吸入治療對于減輕COPD 患者的臨床癥狀有一定作用。

4 小結(jié)

綜上，慢阻肺的研究和治療仍需進(jìn)一步探究，目前常規(guī)治療尚不能滿足治療需要，中醫(yī)藥治療從辨證論治出發(fā)，臨床效果明顯，其有效機(jī)制的研究對慢阻肺的治療有研究意義。中醫(yī)藥的規(guī)范化治療及針對性中藥制劑的研發(fā)對本病的防治具有重要意義。