角膜塑形鏡聯(lián)合0.01%阿托品滴眼液對青少年中低度近視的控制療效

羅 妍，羅武強，陸鵬飛，毛合娟，韋蝶鳳，黃燕燕

?KEYWORDS:orthokeratology; Atropine; myopia; adolescent; accommodative amplitude; pupil diameter; tear film

0引言

近視是常見的屈光問題，也是引起視覺障礙的主要原因之一，隨著科技的發(fā)展及生活習(xí)慣的改變，近視已成為全球范圍內(nèi)廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，嚴重威脅青少年的生理及心理健康[1]。據(jù)我國最近一項中小學(xué)生近視流行病學(xué)調(diào)查顯示，近視患病率高達55.7%，明顯高于西方國家[2]。研究表明，高度近視是視網(wǎng)膜脫離、青光眼、黃斑病變等致盲性眼病的危險因素，并且該風(fēng)險隨著近視程度的增加而增加。因此，為了降低這些致盲性眼病的風(fēng)險，亟需采取有效的干預(yù)措施來減緩近視的進展[3]。目前，臨床上主要采用光學(xué)和藥物的手段來控制近視進展。角膜塑形鏡是一種光學(xué)手段，是采用反幾何設(shè)計的特殊角膜接觸鏡，夜間配戴可以平坦中央角膜曲率，可逆性降低近視度數(shù)，使患者獲得較好的日間裸眼視力，同時可能通過減少周邊離焦有效地將眼軸增長率降低43%～63%[4]。阿托品作為M受體拮抗劑是一種藥物手段，可能通過視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜和鞏膜的抗毒蕈堿受體控制近視。研究表明，0.01%低濃度阿托品可以有效緩解近視進展，并且減少了高濃度阿托品引起的調(diào)節(jié)麻痹等副作用和停藥后的反彈效應(yīng)[5]。臨床發(fā)現(xiàn)單獨采用上述光學(xué)或藥物手段控制近視，仍然有部分患者無法達到滿意的控制效果。為了獲得更有效的近視控制方法，有必要了解這兩種手段之間是否存在協(xié)同作用及其安全性。目前已有少量研究顯示，角膜塑形鏡與阿托品聯(lián)合治療可以增強近視控制的效果，但因個體差異、研究群體、藥物濃度及研究設(shè)計的不同，仍需要對聯(lián)合治療的安全性和有效性進行驗證[6-8]。本研究以我院青少年近視患者作為研究對象，采用角膜塑形鏡及聯(lián)合0.01%阿托品進行治療，分析其治療效果及安全性，旨在為治療方式的選擇提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報道如下。

1對象和方法

1.1對象前瞻性非隨機對照研究。選擇2017-10/2018-11我院收治的青少年近視患者120例120眼作為研究對象，均取右眼數(shù)據(jù)進行分析。納入標準：年齡8～14歲；球鏡度數(shù)為-1.00～-6.00D，順規(guī)散光度數(shù)<-2.00D；雙眼等效球鏡度差值<1.00D；眼壓10～21mmHg；角膜中央厚度>0.45mm，角膜曲率39.00～46.00D；常規(guī)眼科檢查正常，排除其它眼部疾??；最近1a近視度數(shù)增長大于0.50D。排除標準：阿托品過敏或用藥禁忌者；合并全身性疾病、自身免疫性疾病者；存在干眼、角膜炎、圓錐角膜等角膜塑形鏡配戴禁忌證者；既往有隱形眼鏡配戴史、阿托品用藥史或眼部手術(shù)史；依從性較差，無法按時進行復(fù)查者。根據(jù)患者及其監(jiān)護人的意愿進行分組，對照組60例60眼采用角膜塑形鏡治療；聯(lián)合組60例60眼采用角膜塑形鏡聯(lián)合0.01%阿托品治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，納入研究前所有患者及其監(jiān)護人均被告知試驗?zāi)康暮妥⒁馐马棽⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2方法

1.2.1治療方法兩組患者在驗配角膜塑形鏡前均進行常規(guī)眼科檢查及睫狀肌麻痹驗光。對照組患者采用角膜塑形鏡治療，鏡片采用阿爾法角膜塑形鏡，根據(jù)角膜地形圖平坦K值和E值選擇試戴片，待淚液完全穩(wěn)定后在裂隙燈下進行鏡片的動態(tài)和靜態(tài)評估，根據(jù)鏡片位置、活動度及熒光染色情況調(diào)整試戴片至獲得滿意配適，要求鏡片中心定位，瞬目時鏡片垂直活動度1.0～1.5mm，中央有3～4mm平坦接觸區(qū)，反轉(zhuǎn)弧區(qū)有1～2mm 360°熒光充盈區(qū)，定位弧與角膜360°平行接觸，有0.5mm寬周邊弧熒光環(huán)。通過片上驗光獲得訂片處方，囑患者在夜間配戴6～8h，晨起摘鏡，戴鏡后1d，1wk，1、3、6mo，1a進行隨訪。聯(lián)合組患者采用角膜塑形鏡聯(lián)合0.01%阿托品治療，角膜塑形鏡配戴方法及要求同對照組，每晚配戴角膜塑形鏡前30min給予0.01%阿托品滴眼液(1mL∶0.5mg硫酸阿托品注射液與1%玻璃酸鈉滴眼液按比例稀釋配制，由本院統(tǒng)一配制，嚴格進行無菌操作)滴眼，1滴/天，每次點眼后按壓淚囊部10min。兩組患者均連續(xù)治療1a。除健康狀況不佳或出現(xiàn)異常眼部癥狀期間外，每晚使用阿托品滴眼液和/或配戴角膜塑形鏡。

1.2.2觀察指標治療1a復(fù)查視力、屈光度、眼軸、單眼調(diào)節(jié)幅度、亮瞳/暗瞳直徑、淚膜脂質(zhì)層厚度(LLT)、淚膜破裂時間(BUT)等指標，觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。(1)視力：最佳矯正遠視力(BCDVA)采用標準對數(shù)視力表在5m處檢測，最佳矯正近視力(BCNVA)采用標準對數(shù)近視力表在40cm處檢測，檢查前均進行完全屈光矯正，并將結(jié)果換算為LogMAR視力記錄分析。(2)屈光度：停戴角膜塑形鏡1mo時進行1%復(fù)方托吡卡胺滴眼液睫狀肌麻痹驗光。(3)眼軸：眼表面麻醉后采用A超檢測，重復(fù)測量5次，取平均值。(4)瞳孔直徑：在同一照明條件下

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后視力比較

采用Pentacam眼前節(jié)分析儀測量亮瞳直徑，在同一暗室下采用角膜地形圖測量暗瞳直徑，重復(fù)測量3次，取平均值。(5)單眼調(diào)節(jié)幅度：采用移近法測量，完全屈光矯正后，囑患者注視近視力表最佳視力上一行單個視標，緩慢向被測者移近，直至視標持續(xù)模糊，視標卡與眼鏡平面距離的倒數(shù)為調(diào)節(jié)幅度，重復(fù)測量3次，取平均值。(6)淚膜脂質(zhì)層厚度：采用Lipiview眼表面干涉儀測定，囑患者坐于儀器前，下頜固定于下頜托，額頭緊貼額托，調(diào)整下頜位置，使外眥部與水平線平齊，檢查時要求患者雙眼注視儀器內(nèi)指示燈，自然眨眼，記錄20s淚膜干涉圖，分析得出LLT。(7)淚膜破裂時間：利用濕潤的熒光素紙條輕觸患者上瞼結(jié)膜，囑患者眨眼3～4次使熒光素均勻分布于角膜，于裂隙燈鈷藍光下檢查，在患者睜眼時立即進行觀察，記錄角膜出現(xiàn)第1個黑斑的時間即為BUT。(8)不良反應(yīng)：觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)(角膜點染、結(jié)膜炎癥、視覺異常、眼紅眼癢、灼燒感、視近模糊、畏光等)發(fā)生情況，并使用Efron分級量表對不良反應(yīng)進行分級。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料的比較兩組患者年齡、性別構(gòu)成、治療前屈光度、眼軸等基線數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2兩組患者治療前后視力比較治療前和治療1a，兩組患者BCDVA和BCNVA組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且與治療前比較，治療1a兩組患者BCDVA和BCNVA組內(nèi)差異亦均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表3 兩組患者治療前后等效球鏡度比較

表4 兩組患者治療前后眼軸比較

2.3兩組患者治療前后等效球鏡度比較治療前和治療1a，兩組患者等效球鏡度組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但與治療前比較，治療1a兩組患者等效球鏡度均明顯增加(均P<0.01)，且聯(lián)合組等效球鏡度進展程度[0.21(0.03，0.53)D]明顯小于對照組[0.40(0.15，0.74)D]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.931，P=0.003)，見表3。

2.4兩組患者治療前后眼軸比較治療前和治療1a，兩組患者眼軸組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，但與治療前比較，治療1a兩組患者眼軸均明顯增長(P<0.01)，且聯(lián)合組眼軸增長程度(0.13±0.19mm)明顯小于對照組(0.22±0.21mm)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.638，P=0.009)，見表4。

2.5兩組患者治療前后調(diào)節(jié)幅度及瞳孔直徑比較治療前，兩組患者調(diào)節(jié)幅度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療1a對照組患者調(diào)節(jié)幅度無明顯變化(P>0.05)，但聯(lián)合組患者調(diào)節(jié)幅度明顯降低(P<0.01)，且聯(lián)合組調(diào)節(jié)幅度顯著低于對照組(P<0.01)。治療1a，對照組和聯(lián)合組患者調(diào)節(jié)幅度變化值分別為0(0，0.25)、-2.00(-2.50，-1.56)D，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-8.561，P<0.01)，見表5。

表5 兩組患者治療前后調(diào)節(jié)幅度比較

表6 兩組患者治療前后瞳孔直徑比較

表7 兩組患者淚膜相關(guān)參數(shù)比較

治療前，兩組患者亮瞳和暗瞳直徑比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療1a對照組患者亮瞳和暗瞳直徑均無明顯差異(P>0.05)，但聯(lián)合組患者亮瞳和暗瞳直徑均顯著增加(P<0.01)。治療1a，對照組和聯(lián)合組患者亮瞳直徑變化值分別為0.02(-0.05，0.09)、0.79(0.29,1.15)mm，暗瞳直徑變化值分別為0.03(0.02,0.09)、0.78(0.38,1.27)mm，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-6.882、-7.943，均P<0.01)，見表6。

2.6兩組患者淚膜相關(guān)參數(shù)比較治療前和治療1a，兩組患者LLT、BUT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且與治療前比較，治療1a兩組患者LLT、BUT均顯著降低(P<0.01)。治療1a，對照組和聯(lián)合組患者LLT分別降低6.00(3.00，10.00)、9.00(5.00，10.00)nm，BUT分別降低1.90±2.25、2.37±2.19s，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.584，P=0.113；t=-1.154，P=0.251)，見表7。

2.7兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)過敏性結(jié)膜炎。治療1a復(fù)查時，對照組7眼(11.7%)、聯(lián)合組9眼(15.0%)出現(xiàn)角膜點染，均為1級點染，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組1眼(1.7%)、聯(lián)合組5眼(8.3%)出現(xiàn)畏光，均在早上出現(xiàn)，中午后緩解，聯(lián)合組畏光發(fā)生率比對照組高，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組1眼(1.7%)、聯(lián)合組2眼(3.3%)出現(xiàn)視近困難，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率(26.7%)較對照組(15.0%)高，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表8。

表8 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 眼(%)

3討論

角膜塑形鏡是特殊逆幾何設(shè)計的角膜接觸鏡，是一種非手術(shù)物理矯形方法，角膜塑形鏡中央光學(xué)區(qū)平坦，而旁中央?yún)^(qū)陡峭，通過鏡片的機械壓力、淚液液壓進行角膜塑形，暫時性降低近視屈光度，使患者在白天獲得較好的裸眼視力；對于處于近視進展期的青少年，角膜塑形鏡可延緩眼軸增長，控制近視進展[9]。目前研究結(jié)果顯示，角膜塑形鏡可能通過減少周邊視網(wǎng)膜的遠視離焦減緩近視進展，可以有效地將近視兒童的眼軸增長率降低43%～63%[10]。阿托品是一種源自顛茄的生物堿，是非選擇性毒蕈堿型乙酰膽堿受體的拮抗劑。阿托品滴眼液作用于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜和鞏膜的抗毒蕈堿受體，可能通過調(diào)控多巴胺釋放增加脈絡(luò)膜厚度，也可能通過調(diào)控鞏膜成纖維細胞干擾近視眼鞏膜重塑。阿托品以劑量依賴的方式延緩近視進展和眼軸伸長[11]。然而，臨床上近視控制的效果存在明顯的個體差異，患者的年齡、初始屈光度、瞳孔大小、近距離工作時間、父母近視程度、生長發(fā)育速度等都可能是近視控制效果的影響因素[12]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組和對照組等效球鏡度進展程度分別為0.21(0.03，0.53)、0.40(0.15，0.74)D，眼軸增加分別為0.13±0.19、0.22±0.21mm，與對照組比較，聯(lián)合治療可以分別減少約48%的屈光度進展和41%的眼軸增長，提示聯(lián)合治療可以協(xié)同增強近視的控制效果。Kinoshita等[13]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組和角膜塑形鏡組治療1a的眼軸增長分別為0.09±0.12、0.19±0.15mm，提示聯(lián)合治療可以減少53%的眼軸增長，與本研究結(jié)果基本一致。既往石迎輝等[14]和牛玉玲等[15]研究結(jié)果也顯示聯(lián)合治療可以增強近視的控制效果，減緩近視進展和眼軸增長。分析聯(lián)合治療協(xié)同作用的潛在機制：(1)可能與阿托品引起的瞳孔增大有關(guān)，研究表明瞳孔直徑可能影響角膜塑形鏡的近視控制效果，瞳孔增大可以增強角膜塑形鏡周邊近視離焦效應(yīng)，從而增強角膜塑形鏡的近視控制效果；(2)光周期與眼球的生長發(fā)育密切相關(guān)，瞳孔增大可以增加視網(wǎng)膜照明[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組亮瞳和暗瞳直徑分別增加0.79(0.29，1.15)、0.78(0.38，1.27)mm，這種瞳孔的變化可能增強了聯(lián)合組的近視控制效果。此外，Hiraoka等[17]研究證實使用阿托品散瞳后全眼的彗差、球差和高階像差(HOA)增加，彗差和正球差的增加可能與近視控制有關(guān)，這也可能是聯(lián)合治療協(xié)同作用的潛在原因。

角膜塑形鏡可以通過淚膜的液壓作用進行角膜塑形，由于其直接與淚膜接觸，可對淚膜質(zhì)量產(chǎn)生潛在影響。本研究結(jié)果顯示，對照組和聯(lián)合組淚膜破裂時間分別縮短1.90±2.25、2.37±2.19s，淚膜脂質(zhì)層厚度分別降低6.00(3.00，10.00)、9.00(5.00，10.00)nm。角膜塑形鏡導(dǎo)致淚膜質(zhì)量改變的原因有多個：(1)長期配戴角膜塑形鏡可以降低角膜知覺，減少眨眼次數(shù)或增加不完全眨眼，也可以使淚膜脂質(zhì)層變薄而導(dǎo)致淚液蒸發(fā)過快，而且淚液的流動分布由于角膜表面形態(tài)的變化而發(fā)生改變，從而影響了淚液穩(wěn)定性[18]；(2)角膜塑形鏡也可能對瞼板腺造成一定影響，近期國內(nèi)研究證實，角膜塑形鏡可對青少年眼表產(chǎn)生影響，造成瞼板腺缺失，影響淚液分泌功能[19]。阿托品是非選擇性毒蕈堿乙酰膽堿受體的拮抗劑，面神經(jīng)副交感纖維經(jīng)上頜神經(jīng)淚腺支調(diào)控淚腺的淚液分泌，理論上阿托品也可以影響淚液的分泌及淚膜穩(wěn)定性，然而本研究結(jié)果并未顯示0.01%阿托品增加這一風(fēng)險，分析其原因可能與本研究使用阿托品的濃度較低有關(guān)。

阿托品控制近視的作用具有劑量效應(yīng)，越強的近視控制常伴隨越明顯的副作用，常見的副作用包括過敏性結(jié)膜炎、畏光、視近困難和停藥后的反彈作用等，而所有的這些風(fēng)險似乎可以通過低濃度阿托品來緩解。Chia等[20]為期5a的研究表明0.01%低濃度阿托品是控制近視的安全有效方法。本研究中聯(lián)合組亮瞳直徑平均增加0.79(0.29，1.15)mm，而調(diào)節(jié)幅度下降2.00(1.56，2.50)D。鐘梅等[21]研究發(fā)現(xiàn)使用0.01%低濃度阿托品1a后瞳孔平均增大了0.75mm，調(diào)節(jié)幅度平均下降了1.25D，與本研究結(jié)果基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，聯(lián)合組不良反應(yīng)最突出的問題是畏光和視近困難，但兩組未見明顯差異，且畏光、近距離閱讀困難癥狀均較為輕微，隨著治療時間延長逐漸減輕，提示這一不良反應(yīng)的影響不大。長期用藥后部分患兒畏光癥狀消失，可能是由于機體出現(xiàn)藥物耐受和代償[21]。另外，本研究納入患者雖然出現(xiàn)了調(diào)節(jié)幅度的輕度下降，但仍然保存了足夠的剩余調(diào)節(jié)力，因此并沒有出現(xiàn)明顯的近距離閱讀困難。在角膜塑形鏡配戴患者中，角膜點染是一個很常見的問題[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組和對照組患者的角膜點染發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮角膜點染的發(fā)生可能主要與角膜塑形鏡配戴有關(guān)，0.01%阿托品滴眼液不會顯著增加角膜點染的風(fēng)險。理想的近視控制方式應(yīng)該是療效與安全性的平衡，本研究結(jié)果提示聯(lián)合治療具有良好的安全性，不會明顯增加配戴角膜塑形鏡的風(fēng)險。

綜上所述，角膜塑形鏡聯(lián)合0.01%阿托品滴眼液可以增強青少年近視的控制效果，同時具有良好的安全性和耐受性。然而本研究仍存在一定局限性，本研究不是隨機研究，盡管治療前兩組的基線數(shù)據(jù)具有可比性，仍可能存在其他混雜因素的影響。目前認為近距離工作時間、生長發(fā)育速度及遺傳等因素是近視進展的影響因素[12]，本研究未對這些因素進行評估，不能排除這些因素對治療效果評估的影響。此外，本研究隨訪時間相對較短，樣本量較少，近視控制治療需要長期評估，確認聯(lián)合治療對減緩近視進展的協(xié)同作用還需要進一步驗證，未來仍有待擴大樣本量、延長隨訪時間進行驗證。