降糖藥物骨代謝效應(yīng)及對(duì)糖尿病患者牙種植的影響

施少杰， 劉向東， 宋應(yīng)亮

軍事口腔醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心陜西省口腔生物工程技術(shù)研究中心第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院種植科，陜西西安（710032）

1 2 型糖尿病患者牙種植研究概況

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者是一個(gè)數(shù)量龐大的群體，2019 年全世界約9.3%（4.63 億）的成人（20～79 歲）患有T2DM［1］。T2DM患者常伴有嚴(yán)重的牙列缺損，與牙周病變的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)［2］。T2DM 缺牙患者有較大的種植修復(fù)需求，但血糖異常且難以控制屬于種植治療的禁忌癥，即使得到控制之后治療效果仍比正常患者稍差［3］。T2DM 一方面影響了機(jī)體鈣磷代謝等骨生化反應(yīng)［4］，另一方面引起了晚期糖基化產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）與慢性炎癥相互促進(jìn)的惡性循環(huán)［5］，影響成骨［6］。T2DM 患者種植體骨結(jié)合的形成速度和質(zhì)量不如正常機(jī)體，T2DM 患者的早期骨結(jié)合還需要增強(qiáng)［7］。

僅通過血糖控制并不足以糾正糖尿病機(jī)體的異常骨代謝。隨著降糖藥物的多樣化和機(jī)制研究的不斷深入，各種降糖藥物的骨代謝效應(yīng)越來越顯著。種植體的骨結(jié)合需要良好的骨質(zhì)基礎(chǔ)，降糖藥物對(duì)骨質(zhì)的影響可能會(huì)波及種植體的骨結(jié)合。但是降糖藥物對(duì)種植體周圍骨結(jié)合作用主要集中在動(dòng)物研究中，暫時(shí)沒有隨機(jī)、大樣本和長期隨訪的研究報(bào)道。

2 降糖藥物全身骨質(zhì)代謝效應(yīng)對(duì)牙種植的指導(dǎo)意義

2.1 降糖藥物的全身骨代謝作用差異

T2DM 患者骨質(zhì)條件較差，骨質(zhì)量和骨組織的微結(jié)構(gòu)受損，骨小梁孔隙變大［8］。T2DM 患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，骨折風(fēng)險(xiǎn)較高［9］。降糖藥物會(huì)對(duì)T2DM 個(gè)體骨質(zhì)有一定干預(yù)作用，目前評(píng)價(jià)降糖藥物骨代謝效應(yīng)的指標(biāo)包括用藥者骨密度、骨生化指標(biāo)和骨折風(fēng)險(xiǎn)的變化［10］。T2DM 的臨床用藥參照但不限于指南［11］，以二甲雙胍單藥使用為首選用藥，血糖無法控制時(shí)根據(jù)患者情況選擇胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide1，GLP-1）受體激動(dòng)劑、磺脲類、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑以及胰島素等藥物。

二甲雙胍和噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZDs）都是胰島素增敏劑。二甲雙胍有一定的骨質(zhì)保護(hù)作用，可以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)；而TZDs 類藥物對(duì)骨骼的不良影響較為明確，會(huì)增加使用者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，降低骨密度［12］。研究證實(shí)TZDs 會(huì)激活骨髓細(xì)胞中的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）和核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL）等不利于成骨的因子，抑制成骨細(xì)胞分化，刺激破骨細(xì)胞分化，進(jìn)而阻礙新骨形成［13］。TZDs 對(duì)骨組織的不良影響還有可能與雌激素有關(guān)，女性患者中骨折風(fēng)險(xiǎn)較高［14］。這種不良影響隨著停藥會(huì)逐漸消失，但骨密度喪失卻無法恢復(fù)［15］。可以推測(cè)，T2DM 患者在種植期間最好也避免使用TZDs 類藥物。

磺脲類藥物和SGLT-2 抑制劑的骨代謝效應(yīng)研究較少。少數(shù)研究顯示磺脲類藥物有降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的潛力，但也有報(bào)道提出相反意見［16］。關(guān)于SGLT-2 抑制劑對(duì)骨的影響較少，但有研究表明卡那列嗪可能會(huì)降低患者髖部的骨密度，增加四肢的骨折風(fēng)險(xiǎn)［17］，可能與改變了甲狀旁腺素的分泌與鈣磷代謝有關(guān)。

胰島素和GLP-1 的骨保護(hù)效應(yīng)潛力較大。多數(shù)研究表明胰島素在控制血糖的同時(shí)，可以保護(hù)骨密度［18］，但也有研究認(rèn)為使用胰島素可能會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)［19］。GLP-1 相關(guān)的藥物包括GLP-1 受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidases-4，DPP-4）抑制劑。GLP-1 受體激動(dòng)劑可以保護(hù)骨密度，且比其他降糖藥物更能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)［20］，可預(yù)防糖尿病機(jī)體并發(fā)的骨質(zhì)疏松，并改善糖尿病骨質(zhì)疏松機(jī)體的骨密度和骨代謝［21］。DPP-4 抑制劑的臨床數(shù)據(jù)較少，相關(guān)研究傾向于認(rèn)為DPP-4 抑制劑對(duì)T2DM 患者骨折風(fēng)險(xiǎn)影響不大［22］。

2.2 降糖藥物全身骨代謝研究的局限性

1 型糖尿病的骨密度低于正?；颊?，然而T2DM 患者的骨密度有可能和正?；颊呦嗨苹蚱撸?3］，所以骨密度變化并不能準(zhǔn)確反映藥物的骨代謝效應(yīng)。T2DM 骨折風(fēng)險(xiǎn)一方面來自于皮質(zhì)骨強(qiáng)度降低和骨小梁孔隙變大，另一方面可能是因?yàn)樗幬锏牡脱欠磻?yīng)和T2DM 嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致摔倒風(fēng)險(xiǎn)增加［24］，所以骨折風(fēng)險(xiǎn)也不一定能準(zhǔn)確反映藥物對(duì)骨質(zhì)改變的影響。在骨密度及骨折風(fēng)險(xiǎn)等全身骨質(zhì)的研究指標(biāo)存在一定局限性的情況下，降糖藥物對(duì)種植體周圍骨的作用可作為對(duì)全身骨質(zhì)干預(yù)效果的參考指標(biāo)。

3 部分降糖藥物對(duì)種植體骨結(jié)合的影響

研究表明，在血糖穩(wěn)定的前提下，二甲雙胍、胰島素及GLP-1 類藥物可以控制骨折風(fēng)險(xiǎn)，并且保護(hù)骨密度，可能具有促進(jìn)T2DM 種植體骨結(jié)合的潛力。

3.1 二甲雙胍

二甲雙胍是T2DM 治療的一線用藥，主要通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）來提高胰島素敏感性［25］。此外，二甲雙胍可以通過降低ROS 和AGEs 的作用來促進(jìn)骨形成［26］。近來有研究對(duì)植入種植體的糖尿病大鼠使用了二甲雙胍，認(rèn)為二甲雙胍可提高糖尿病大鼠種植體周圍新骨形成，增加種植體周圍骨組織中骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）的表達(dá)，降低RANKL 水平來促進(jìn)成骨及抑制破骨，提高種植體骨結(jié)合水平［27］。但是也有研究認(rèn)為二甲雙胍對(duì)糖尿病個(gè)體的骨結(jié)合沒有作用［28］；甚至還有研究認(rèn)為二甲雙胍可能會(huì)損害糖尿病個(gè)體的種植體骨結(jié)合［29］。這種爭(zhēng)議可能是因?yàn)槠淇诜盟幏绞绞蛊鋵?duì)骨組織的作用劑量不穩(wěn)定，而二甲雙胍對(duì)骨的作用可能有劑量和作用時(shí)間的依賴性［25］。

3.2 胰島素

皮下注射胰島素類藥物是T2DM 的經(jīng)典治療方式。胰島素可上調(diào)成骨因子RUNX2 和抑制破骨因子RANKL 的表達(dá)，促進(jìn)骨形成［30］?？紤]到胰島素受體分布廣泛，相比局部使用方式，胰島素的全身使用方式可能分散了胰島素作用強(qiáng)度而對(duì)骨結(jié)合改善有限。于是有研究嘗試了胰島素的局部使用途徑，在T2DM 動(dòng)物的骨折部位局部使用胰島素后可以促進(jìn)骨愈合且不影響血糖穩(wěn)定［31］，提示局部使用胰島素可能在發(fā)揮其骨靶點(diǎn)效應(yīng)的同時(shí)不影響糖尿病的臨床治療。有研究對(duì)正常大鼠種植體的周圍局部使用胰島素，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組大鼠的種植體骨結(jié)合效率大幅度提高［32］。還有研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用了含胰島素涂層的種植體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素涂層可增強(qiáng)骨結(jié)合［33］。這些研究都提示了在種植體周圍局部使用胰島素是有優(yōu)勢(shì)的。由于T2DM 機(jī)體的胰島素抵抗現(xiàn)象，還有一部分關(guān)于胰島素促進(jìn)T2DM 骨結(jié)合的研究傾向于聯(lián)合用藥增強(qiáng)胰島素的成骨效果，也取得了一定成效，如維生素D3［34］。

3.3 GLP-1 類藥物

GLP-1 類藥物屬于口服藥物控制血糖效果不佳時(shí)的二線藥物，作用靶點(diǎn)是糖尿病機(jī)體內(nèi)受損的腸促胰島素功能［35］。GLP-1 是內(nèi)源性胰高血糖素樣肽的一種，可在降血糖的同時(shí)提高骨密度和改善骨質(zhì)量［36］。GLP-1 可上調(diào)Wnt 通路和抑制骨硬化素的表達(dá)作用于干細(xì)胞［37］。GLP-1 受體缺乏的大鼠骨質(zhì)條件變差，骨吸收指標(biāo)升高，且降鈣素的表達(dá)被抑制［38］。GLP-1 受體激動(dòng)劑可使正常大鼠的OPG/RANKL 比值增高，骨密度和新骨形成增加［39］。還有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1 類藥物exendin-4 可以促進(jìn)干細(xì)胞成骨分化以及抑制脂肪分化，促進(jìn)骨缺損的新骨再生［40］。GLP-1 類藥物的積極骨代謝效應(yīng)使其成為促進(jìn)種植體骨結(jié)合的潛力藥物。

有研究在T2DM 動(dòng)物植入種植體后使用GLP-1受體激動(dòng)劑，結(jié)果也證明GLP-1 受體激動(dòng)劑可提高血清中成骨因子ALP 的含量［41］，有利于種植體周圍成骨。種植體早期骨結(jié)合還需要成骨細(xì)胞通過黏附蛋白等吸附在植入物表面形成早期附著。T2DM 會(huì)干擾黏附蛋白與整合素的表達(dá)進(jìn)而影響種植體骨結(jié)合，而GLP-1 受體激動(dòng)劑可提高種植體周圍的黏附蛋白和整合素水平［42］，這提示了GLP-1受體激動(dòng)劑有增強(qiáng)種植體早期骨結(jié)合的潛力。

4 小結(jié)與展望

部分降糖藥物對(duì)骨組織的作用會(huì)影響種植體的骨結(jié)合，建議T2DM 患者在準(zhǔn)備接受種植手術(shù)期間盡量避免使用對(duì)骨質(zhì)有不良影響的藥物，如噻唑烷二酮類、磺脲類及SGLT-2 抑制劑，而是盡量選擇對(duì)骨代謝有益的降糖藥物，如胰島素、二甲雙胍及GLP-1 受體激動(dòng)劑等。這些藥物對(duì)種植體周圍骨作用的臨床效應(yīng)尚需要進(jìn)一步闡明，目前的臨床證據(jù)不足以給出支持其優(yōu)先級(jí)順序的建議。下一步研究目標(biāo)是糖尿病種植患者的降糖藥物和種植體周圍骨水平變化的相關(guān)性，并通過種植體周圍骨的變化檢驗(yàn)降糖藥物全身骨代謝作用，為臨床用藥指導(dǎo)提供參考。

【Author contributions】Shi SJ wrote the article. Liu XD，Song YL revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.