1例PD-1抑制劑致多內(nèi)分泌腺綜合征的不良反應(yīng)分析

談儀炯，方芳，劉芳*，王育璠*（.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 00080；.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 00080）

程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑是一種免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）。隨著臨床研究的深入，PD-1抑制劑的運用越來越廣泛，目前已經(jīng)在黑素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤中顯示了良好的療效。然而這類藥物在調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的同時也會使免疫細胞過度活化，導(dǎo)致皮膚、胃腸、肝臟、內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)受累[1-2]，引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）。目前，國內(nèi)PD-1抑制劑致多內(nèi)分泌腺綜合征的不良反應(yīng)報道較少，本文通過對1例應(yīng)用 PD-1 抑制劑后出現(xiàn)1型糖尿病和甲狀腺功能減退的病例進行分析討論，提高臨床對該類不良反應(yīng)的認識，保證患者用藥安全。

1 病例資料

患者，男，68歲，2017年3月體檢發(fā)現(xiàn)左鎖骨上淋巴結(jié)，病理提示轉(zhuǎn)移分化差的癌可能。其后多次PET-CT提示右肺中葉、下葉肺門區(qū)腫塊伴葡萄糖代謝增高，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。分別 于2019年5月17日、6月7日、7月7日、7月31日、8月23日、9月26日、11月26日行信迪利單抗200 mg（廠家：信達生物制藥有限公司，批號：P1908015）聯(lián)合白蛋白型紫杉醇300 mg治療（共計7次），治療期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)?；颊叻謩e于2020年8月2日、9月15日、10月29日、12月22日及2021年1月12日行信迪利單抗200 mg（批號：P2006018）聯(lián)合安羅替尼10 mg治療。患者訴2020年11月30日出現(xiàn)口干癥狀，12月1日至門診就診，查糖化血紅蛋白（HbA1c）5.7%，微量法空腹血糖（FBG）5.46 mmol·L－1。血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）1.27 pmol·L－1，血清游離甲狀腺素（FT4）4.12 pmol·L－1，血清促甲狀腺激素（TSH）61.5 uIU·mL－1。促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）均陰性。予左甲狀腺素片75 μg qd替代治療。2021年1月15日，患者口干癥狀明顯加重，伴有多飲多尿，查FBG 17.7 mmol·L－1↑，考慮為藥物引起的自身免疫反應(yīng)，暫停信迪利單抗及安羅替尼治療。2月2日門診查FBG 17.2 mmol·L－1↑，予德谷胰島素14 U皮下注射控制血糖，2月3日改為德谷胰島素早18 U-晚12 U皮下注射，為求進一步治療，2月4日收住內(nèi)分泌科病房，入院隨機血糖為9.2 mmol·L－1?；颊呒韧加懈咧Y20余年，口服非諾貝特降脂治療，近兩年停用，未予復(fù)查。確認家族腫瘤史，父親因直腸癌去世，母親因淋巴癌去世。

體格檢查：體溫36.4℃，心率80次·min－1，呼吸18次·min－1，血壓146/99 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。身高162 cm，體質(zhì)量55 kg，體質(zhì)指數(shù)21 kg·m－2。神志清楚，回答切題，全身皮膚黏膜未見異常，無肝掌，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。余未見明顯異常。

入院后（2月4日）行實驗室及影像學(xué)檢查，血常規(guī)：白細胞數(shù) 3.31×109·L－1↓，中性粒細胞 2.25×109·L－1，血 紅 蛋 白 122.0 g·L－1↓，血小板總數(shù) 153×109·L－1。甲狀腺功能：FT3 3.88 pmol·L－1↓，F(xiàn)T4 11.21 pmol·L－1↓，TSH 39.04 uIU·mL－1，TRAb、TGAb、TPOAb均 陰 性。性激素：促黃體生成素（LH）12.78 IU·L－1↑，促卵泡生成激素（FSH）23.48 IU·L－1↑，孕酮0.85 ng·mL－1，雌二醇23.46 pg·mL－1，血清泌乳素4.21 ng·mL－1，睪酮411.52 ng·dL－1。饅頭餐試驗結(jié)果見表1。HbA1c 8.8%↑，胰島細胞抗體（ICA）41.5 IU·mL－1↑（參考范圍0～20 IU·mL－1），胰島素自身抗體（IAA）及谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）均陰性。尿白蛋白/尿肌酐83.82 μg·mg－1↑。腎上腺功能正常，余未見明顯異常。

表1 饅頭餐試驗

診療經(jīng)過：入院后完善相關(guān)檢查，結(jié)合病史及胰島細胞功能及胰島相關(guān)抗體，考慮診斷為其他類型糖尿病。入院后更換治療方案為阿卡波糖100 mg tid口服聯(lián)合門冬胰島素4U-3U-3U三餐前皮下注射、德谷胰島素12 U睡前皮下注射?？崭寡遣▌釉?.4～8 mmol·L－1，餐后血糖波動在6.8～10 mmol·L－1。入院后完善糖尿病并發(fā)癥檢查，患者24 h尿生化提示微量蛋白尿，24 h尿蛋白總量0.38 g，血肌酐正常，結(jié)合患者眼底正常，考慮糖尿病為PD-1抑制劑引起可能大?；颊邤?shù)月前出現(xiàn)甲狀腺功能減退，入院時每日服用左甲狀腺素片75 μg，本次入院TSH 39.04 uIU·mL－1↑，加量至125 μg qd替代治療。出院后3月5日復(fù)查FT3 4.93 pmol·L－1，F(xiàn)T4 13.64 pmol·L－1，TSH 5.77 uIU·mL－1，甲狀腺功能基本恢復(fù)正常，血糖控制平穩(wěn)，繼續(xù)予阿卡波糖100 mg tid聯(lián)合胰島素皮下強化治療。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

PD-1抑制劑引起的irAEs可能累及多個內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括甲狀腺、腎上腺、垂體及胰腺內(nèi)分泌等。其中累及甲狀腺系統(tǒng)的最為常見[3-4]。本病例中患者在使用信迪利單抗數(shù)個療程后（半年左右）多個內(nèi)分泌腺受到影響，主要表現(xiàn)為嚴重的甲狀腺功能減退和血糖的異常升高。使用諾氏評估量表對藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性進行評價，評分為7分，關(guān)聯(lián)性為很可能有關(guān)，具體評分見表2。

表2 諾氏藥品不良反應(yīng)評估量表

2.2 PD-1抑制劑引起的甲狀腺疾病

本例患者在使用PD-1抑制劑后出現(xiàn)了嚴重的甲狀腺功能減退，最終使用每日125 μg左甲狀腺素片替代治療。接受免疫治療后的患者易發(fā)生甲狀腺功能的異常，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退以及甲狀腺炎[5-6]。相關(guān)文獻報道，這些疾病的發(fā)生可能與藥物對甲狀腺的破壞有關(guān)[7]。程序性死亡受體-配體1（1PD-L1）除了在腫瘤細胞表面高表達外，在甲狀腺等其他組織中也有一定的表達，PD-L1的存在抑制了T細胞的過度表達，起到了免疫抑制的重要作用。PD-1抑制劑在治療腫瘤的同時，甲狀腺等正常外周組織的 PD-1/PD-L1 信號通路同樣被阻斷，此時的T細胞過度表達導(dǎo)致了免疫失衡，從而出現(xiàn)irAEs[8]。

2.3 PD-1抑制劑引起的1型糖尿病

本例患者在使用PD-1抑制劑半年后出現(xiàn)了明顯的口干癥狀，當(dāng)時查HbA1c 5.7%。一個半月后口干癥狀明顯加重，伴有多飲多尿，復(fù)查空腹血糖為17.7 mmol·L－1，而住院后的饅頭餐試驗結(jié)果提示，患者的胰島功能基本衰竭，結(jié)合ICA抗體陽性，考慮為PD-1抑制劑引起的1型糖尿病。PD-1抑制劑導(dǎo)致的1型糖尿病與胰島自身抗體的關(guān)系并不明確。有文獻報道約半數(shù)病例存在胰島自身抗體[9]，與抗體陰性者相比胰島自身抗體陽性者發(fā)病時間更短，出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒的比例更高[10]。

PD-1抑制劑相關(guān)1型糖尿病發(fā)病機制尚不明確。有研究報道某些HLA基因型如HLA-DQ2和HLA-DQ8與1型糖尿病易感性增加有關(guān)[11]。同經(jīng)典的1型糖尿病一樣，PD-1抑制劑引起的1型糖尿病不能逆轉(zhuǎn)，需要胰島素皮下強化治療，若血糖高引起酮癥酸中毒，則需要小劑量胰島素靜脈滴注，及時糾正電解質(zhì)紊亂。

2.4 PD-1抑制劑致多內(nèi)分泌腺綜合征臨床處理及啟示

PD-1抑制劑引起的irAEs 較獨特，主要是對自身組織產(chǎn)生免疫損傷，通常治療中度或重度irAEs需要中斷PD-1抑制劑治療，并使用糖皮質(zhì)激素進行免疫抑制[12]。但內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的irAEs，如甲狀腺疾病和1型糖尿病一般不需要使用。糖皮質(zhì)激素為升糖激素，刺激肝糖原異生，抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，增加肝糖原合成，對胰高糖素、腎上腺素、生長激素的升糖效應(yīng)有“允許”和“協(xié)同”作用。因此對于PD-1抑制劑引起的1型糖尿病，使用糖皮質(zhì)激素反而會使血糖升高，病情加重。本病例中，患者使用PD-1抑制劑后導(dǎo)致了甲狀腺功能減退和1型糖尿病，考慮為藥物引起的多內(nèi)分泌腺綜合征。臨床在使用免疫檢查點抑制劑時應(yīng)注意以下幾點：① 藥物導(dǎo)致一種內(nèi)分泌腺體損傷時，應(yīng)考慮其他腺體累及的可能，及時評估其他內(nèi)分泌腺體；② 使用過程中注意監(jiān)測血糖和評估甲狀腺功能，必要時對腎上腺功能、性腺功能進行評估；③ 關(guān)注患者的臨床癥狀，出現(xiàn)口干、多飲、惡心、乏力、納差等不良反應(yīng)時應(yīng)予重視，分析原因并給予及時處理。

3 小結(jié)

PD-1抑制劑由于療效良好和不良反應(yīng)少受到了臨床醫(yī)師和患者的青睞，但在使用過程中部分患者也會出現(xiàn)一些irAEs，建議在治療過程中常規(guī)監(jiān)測血糖及甲狀腺功能。盡管PD-1抑制劑導(dǎo)致的1型糖尿病相對少見，但是其進展迅速、病情兇險。若不及時就醫(yī)或延誤診治可能危及患者生命。而甲狀腺功能的監(jiān)測有利于識別PD-1抑制劑引起的甲狀腺疾病，盡早進行干預(yù)。