基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析的替羅非班研究新熱點(diǎn)及其評(píng)述

劉倩倩，馬柳一，郭曉平，陳維，周小燕（河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061000）

替羅非班是糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑非肽類(lèi)代表藥物，具有高效、高選擇性、臨床療效確切、高安全性等優(yōu)點(diǎn)[1]。替羅非班常與肝素聯(lián)用，適用于急性冠脈綜合征（ACS）患者進(jìn)行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)，以預(yù)防與治療冠脈突然閉塞相關(guān)的心臟缺血并發(fā)癥[2]。ACS與冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂有關(guān)，其中血小板黏附、活化和聚集在發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，而GP Ⅱb/Ⅲa膜受體通過(guò)與纖維蛋白原結(jié)合在血小板聚集中發(fā)揮作用[3-4]。血小板聚集是由眾多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起，血小板表面GP Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，其拮抗劑通過(guò)占據(jù)受體結(jié)合位點(diǎn)，使之無(wú)法與黏附蛋白相結(jié)合，從而特異性快速抑制血小板聚集[5]。Valgimigli等[6]對(duì)使用替羅非班加強(qiáng)血小板抑制的效果進(jìn)行了研究，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，替羅非班加強(qiáng)血小板抑制可降低選擇性冠狀動(dòng)脈介入后心肌梗死的發(fā)生率。替羅非班近年來(lái)也被廣泛用于預(yù)防急性缺血性腦卒中（AIS）患者早期血栓形成的血管內(nèi)治療（ET），且被證明其對(duì)伴有ET的AIS患者是安全的，并可顯著降低死亡率[7]。

當(dāng)今世界已經(jīng)進(jìn)入了大數(shù)據(jù)時(shí)代，快速增加的數(shù)據(jù)量給社會(huì)各個(gè)領(lǐng)域帶來(lái)巨大的科研與經(jīng)濟(jì)價(jià)值的同時(shí)也帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。分析和預(yù)測(cè)大數(shù)據(jù)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，了解大數(shù)據(jù)研究領(lǐng)域的發(fā)展變化和重點(diǎn)，對(duì)推動(dòng)社會(huì)發(fā)展和科學(xué)研究的發(fā)展將起到重要作用[8]。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是研究出版物的一種統(tǒng)計(jì)分析和定量工具。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法已經(jīng)被應(yīng)用于許多研究領(lǐng)域，被用來(lái)評(píng)估國(guó)家、機(jī)構(gòu)、期刊、作者與特定出版物類(lèi)型相關(guān)的關(guān)鍵字[9]。CiteSpace是基于Java環(huán)境設(shè)計(jì)的一款統(tǒng)計(jì)分析工具，主要利用共引分析理論和尋徑網(wǎng)絡(luò)算法，對(duì)特定領(lǐng)域的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，繪制出一系列可視化的圖譜來(lái)探索相關(guān)學(xué)科的發(fā)展趨勢(shì)[10]。目前暫無(wú)使用CiteSpace軟件對(duì)替羅非班進(jìn)行文獻(xiàn)研究的報(bào)道。本研究首次使用CiteSpace對(duì)近20年Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中的替羅非班相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，歸納最新研究熱點(diǎn)，為后續(xù)研究及臨床應(yīng)用提供思路。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本文以Web of Science（WOS）為文獻(xiàn)檢索平臺(tái)，以“tirofiban”進(jìn)行主題檢索，數(shù)據(jù)庫(kù)為WOS核心合集，時(shí)間跨度為2000年至今。進(jìn)一步精煉篩選結(jié)果，將文獻(xiàn)類(lèi)型設(shè)置為“Article”，且語(yǔ)種設(shè)置為“English”，結(jié)合手工剔除，最終得到1063篇關(guān)于替羅非班研究領(lǐng)域的核心論文，檢索時(shí)間為2020年10月28日。以其他文件格式導(dǎo)出文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，用作后續(xù)CiteSpace可視化分析，其中選擇記錄內(nèi)容為“全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”，并以純文本的格式保存。

1.2 研究方法

利用WOS的檢索結(jié)果分析和Excel對(duì)篩選得到的1063條文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行初步的年度、文獻(xiàn)主題類(lèi)別分析，形成對(duì)替羅非班研究領(lǐng)域的初步認(rèn)知。運(yùn)用CiteSpace V5.5.R2分析工具，時(shí)間范圍設(shè)置為2000—2020年，以1063條數(shù)據(jù)源為研究對(duì)象，節(jié)點(diǎn)類(lèi)型分別選擇期刊、作者、機(jī)構(gòu)、國(guó)家、被引文獻(xiàn)、關(guān)鍵詞等進(jìn)行圖譜分析，參數(shù)設(shè)置：Slice Length＝1，LRF＝3.0，LBY＝8，e＝2.0，得到替羅非班研究領(lǐng)域的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和共現(xiàn)圖譜，分析其研究熱點(diǎn)、知識(shí)基礎(chǔ)和熱點(diǎn)趨勢(shì)。

2 結(jié)果與分析

2.1 發(fā)文數(shù)量的時(shí)間分析

近20年替羅非班研究文獻(xiàn)年度分布見(jiàn)圖1。其大致劃分為3個(gè)階段，第一階段（2000—2006年）：2000年起發(fā)文量處于劇增狀態(tài)，2003—2006年發(fā)文量達(dá)到了近20年的一個(gè)穩(wěn)定高度；第二階段（2007—2013年）：2007年發(fā)文量突然縮水一半以下，隨后6年又處于上升且趨于穩(wěn)定的狀態(tài)，但發(fā)文量較第一階段呈整體下降；第三階段（2014—2020年）：除2016年發(fā)文量大幅度上升外，整個(gè)階段處于穩(wěn)定上升狀態(tài)。

圖1 替羅非班研究發(fā)文數(shù)量的年度分布（2000—2020年）

2.2 發(fā)文主題類(lèi)別分析

近20年替羅非班研究部分主題類(lèi)別見(jiàn)表1，其中心臟心血管系統(tǒng)是最大的刊出類(lèi)別，占總刊出文章的48.54%，其次是周?chē)匝芗膊『脱簩W(xué)，還涉及到臨床神經(jīng)病學(xué)、藥房藥理學(xué)、外科學(xué)、內(nèi)科學(xué)、醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)、放射學(xué)及核醫(yī)學(xué)像等，可看出替羅非班研究在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域受到多學(xué)科、多領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。整體來(lái)看，替羅非班研究存在較高的學(xué)科交叉，跨學(xué)科交叉研究在替羅非班未來(lái)研究領(lǐng)域定會(huì)有大的突破與創(chuàng)新。

表1 2000—2020年替羅非班研究文獻(xiàn)的主要類(lèi)別

2.3 空間分布

2.3.1 期刊分布 通過(guò)分析某一個(gè)期刊在替羅非班研究領(lǐng)域的共被引頻次，可得到該期刊對(duì)其學(xué)術(shù)研究的影響程度。由表2統(tǒng)計(jì)結(jié)果及圖2所示的共被引期刊分布可知，本文所選的1063篇文獻(xiàn)共涉及參考文獻(xiàn)7753篇，其中共被引次數(shù)最高的為《循環(huán)雜志》，高達(dá)842次；共被引次數(shù)超過(guò)100次的期刊有19個(gè)，且多為醫(yī)學(xué)一區(qū)期刊，主要涉及心臟心血管系統(tǒng)，其次為外周血管系統(tǒng)，表明世界范圍內(nèi)替羅非班研究領(lǐng)域在這兩大方向影響較大，成果較高。

圖2 替羅非班研究共被引期刊分布知識(shí)圖譜

表2 替羅非班研究分布期刊共被引次數(shù)超次100次的期刊

2.3.2 高被引文獻(xiàn)分布 共被引文獻(xiàn)是指兩篇文獻(xiàn)同時(shí)被第三篇文章所引用。高被引文獻(xiàn)通常是對(duì)研究領(lǐng)域的理論和方法有創(chuàng)新，并對(duì)研究領(lǐng)域的發(fā)展有突出貢獻(xiàn)的文獻(xiàn)。因此，對(duì)替羅非班研究領(lǐng)域的文獻(xiàn)進(jìn)行共被引分析有助于研究人員了解該領(lǐng)域內(nèi)影響較大的成果。本研究選擇共被引文獻(xiàn)（Reference）為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)運(yùn)行CiteSpace軟件，時(shí)間片段為1年，數(shù)據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)為“Top 20”，得到共被引文獻(xiàn)的知識(shí)圖譜（見(jiàn)圖3）。替羅非班研究領(lǐng)域高被引文獻(xiàn)排名前5的文獻(xiàn)如表3所示，通過(guò)閱讀發(fā)現(xiàn)主要研究?jī)?nèi)容如下：① 在“抗血栓治療可以改善ACS患者的預(yù)后，但ACS的治療仍是一個(gè)重大挑戰(zhàn)”這一背景下，Bazzino[11]團(tuán)隊(duì)評(píng)估了替羅非班治療不穩(wěn)定型心絞痛（UA）和無(wú)Q波心肌梗死（NQWMI）的作用，采用雙盲方式將1915例患者隨機(jī)分為替羅非班組、肝素組、替羅非班聯(lián)合肝素組，最后發(fā)現(xiàn)與單純使用肝素和阿司匹林的患者相比，ACS患者使用替羅非班與缺血性事件發(fā)生率有較低的相關(guān)性；② 在“血小板聚集是ACS的病理生理基礎(chǔ)”這一前提下，Topol等[12]驗(yàn)證了“在非ST段抬高的ACS患者中，用依替巴肽抑制血小板聚集相比肝素和阿司匹林更能減少不良結(jié)果的發(fā)生率”這一假設(shè)，且最終研究結(jié)果顯示，在無(wú)持續(xù)ST段抬高的ACS患者中，用依替巴肽抑制血小板聚集可降低復(fù)合終點(diǎn)死亡或非致命性心肌梗死的發(fā)生率；③ Topol等[13]在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)中，血小板GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑類(lèi)藥物可顯著降低30 d內(nèi)死亡或非致命性心肌梗死的發(fā)生率這一基礎(chǔ)上，評(píng)估了兩種抑制劑替羅非班和阿昔單抗在安全性或療效上是否存在差異，采用雙盲、雙模擬設(shè)計(jì)，隨機(jī)分配患者接受替羅非班或阿昔單抗治療，然后進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)，以進(jìn)行支架置入術(shù)，結(jié)果顯示，無(wú)論年齡、性別、是否患有糖尿病、是否有氯吡格雷預(yù)處理，阿昔單抗的相對(duì)益處是一致的，兩組大出血并發(fā)癥發(fā)生率或輸血率無(wú)顯著差異，但替羅非班與較低的小出血發(fā)生率和血小板減少相關(guān)；④ 在“對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高的心肌梗死，常規(guī)的早期有創(chuàng)性治療是否優(yōu)于保守治療仍存在爭(zhēng)議”這一背景下，Cannon等[14]收集了2220例不穩(wěn)定型心絞痛（UA）和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者，所有患者均接受阿司匹林、肝素和替羅非班治療，隨后被隨機(jī)分配到早期有創(chuàng)性治療組或保守治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用替羅非班治療UA和NSTEMI患者，早期介入治療可顯著降低主要心臟事件的發(fā)生率；⑤ 據(jù)報(bào)道，冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后4%～12.8%的患者發(fā)生與血栓閉塞相關(guān)的心血管不良事件，而替羅非班可與血小板GP Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，在多種激動(dòng)劑作用下抑制體外血小板聚集，以此為背景，Hanrath等[15]采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)ACS（不穩(wěn)定）72 h內(nèi)接受冠狀動(dòng)脈成形術(shù)的患者中，替羅非班可預(yù)防血栓形成相關(guān)的早期不良心臟事件。綜上所述，這5篇高被引文獻(xiàn)均為臨床研究，都與ACS的治療有關(guān)，為替羅非班在心臟及心血管系統(tǒng)領(lǐng)域的研究提供了參考。

圖3 共被引文獻(xiàn)分析圖譜

表3 替羅非班研究領(lǐng)域高被引文獻(xiàn)排名前5篇

2.3.3 機(jī)構(gòu)分布 分析研究機(jī)構(gòu)的分布可以了解替羅非班研究的主要機(jī)構(gòu)及其合作情況。在CiteSpace中，節(jié)點(diǎn)類(lèi)型Institution，選擇每一時(shí)間切片發(fā)文量排名前30的機(jī)構(gòu)，生成機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖譜（見(jiàn)圖4），每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)機(jī)構(gòu)，節(jié)點(diǎn)越大則發(fā)文頻次越高。每2個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的連線代表2個(gè)機(jī)構(gòu)的合作關(guān)系，合作關(guān)系越多，連線越粗。生成的圖譜中共有177個(gè)節(jié)點(diǎn)，222條連線，表明參與替羅非班研究的機(jī)構(gòu)分布較為廣泛，且研究機(jī)構(gòu)之間也有一定的合作。其中，布列根和婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital）發(fā)文32篇、克利夫蘭臨床中心（Cleveland Clin Fdn）發(fā)文27篇及美國(guó)默克集團(tuán)（Merck & Co Inc）發(fā)文25篇，整體發(fā)文量以高校和醫(yī)院為主。

圖4 2000—2020年替羅非班研究機(jī)構(gòu)合作共現(xiàn)圖譜

2.3.4 國(guó)家分布 國(guó)家合作圖譜顯示見(jiàn)圖5，在替羅非班研究領(lǐng)域，20年間共有29個(gè)國(guó)家存在著不同程度、不同方式的合作。圖中圓形節(jié)點(diǎn)表示不同的國(guó)家，圓形節(jié)點(diǎn)大小與該國(guó)以合作方式發(fā)表的論文頻數(shù)成正比，紫色外圈代表中介中心性，其厚度與合作研究活躍程度成正比。而圓形節(jié)點(diǎn)的年輪顏色及厚度表示出現(xiàn)年份，某個(gè)年份的年輪越厚，對(duì)應(yīng)年份合作發(fā)表的論文頻次越高。圓形節(jié)點(diǎn)間的連線則反映兩者共現(xiàn)或共被引關(guān)系，顏色對(duì)應(yīng)首次共現(xiàn)或共被引年份，粗細(xì)反映關(guān)系強(qiáng)弱。按照發(fā)文數(shù)量排序，前四名依次為美國(guó)、中國(guó)、德國(guó)、意大利，按照中介中心性大小排序，前四名依次是荷蘭、加拿大、澳大利亞、西班牙（見(jiàn)表4）。中國(guó)在這一時(shí)期共發(fā)表了179篇論文，數(shù)量位居第二，中國(guó)替羅非班的學(xué)術(shù)研究雖起步較晚，但已超越起步較早的德國(guó)、意大利等國(guó)家，表明我國(guó)在替羅非班的某些領(lǐng)域已經(jīng)位居國(guó)際前沿。

圖5 2000—2020年替羅非班研究國(guó)家合作共現(xiàn)圖譜

表4 2000—2020年國(guó)別合作特征及發(fā)文頻次統(tǒng)計(jì)

2.4 替羅非班研究熱點(diǎn)分析及其評(píng)述

研究熱點(diǎn)指在某個(gè)研究領(lǐng)域中學(xué)者共同關(guān)注的一個(gè)或者多個(gè)話(huà)題，具有較高的時(shí)間屬性。在本研究中，我們將關(guān)鍵詞作為熱點(diǎn)詞匯來(lái)源，利用CiteSpace軟件，通過(guò)確定關(guān)鍵詞和突現(xiàn)詞來(lái)表述該研究的熱點(diǎn)和發(fā)展動(dòng)向。

2.4.1 基于關(guān)鍵詞聚類(lèi)的研究熱點(diǎn)分析 對(duì)文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類(lèi)分析能夠發(fā)現(xiàn)熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。本文在關(guān)鍵詞的基礎(chǔ)上進(jìn)行了聚類(lèi)分析。聚類(lèi)分析兩個(gè)重要的指標(biāo)是聚類(lèi)模塊值（Q值）和聚類(lèi)平均輪廓值（S值），在聚類(lèi)過(guò)程中Q值越大，表明取得的聚類(lèi)效果越好，取值范圍一般在[0，1]，其值大于0.3表示聚類(lèi)效果是可以接受的。S值是用來(lái)衡量網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性的指標(biāo)，主要衡量聚類(lèi)內(nèi)部的同質(zhì)性，若內(nèi)部成員數(shù)目較少，則S值會(huì)降低，在聚類(lèi)成員數(shù)目足夠多的情況下，若S值大于0.5，則證明聚類(lèi)是合理的；若S值大于0.7，則表示聚類(lèi)結(jié)果是高度可信的。通過(guò)對(duì)所選取文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析，得到如圖6所示的聚類(lèi)效果。從關(guān)鍵詞聚類(lèi)圖譜可以看出學(xué)者研究替羅非班的主題及領(lǐng)域。該聚類(lèi)圖譜中，網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù)N為135，邊的個(gè)數(shù)E為178，網(wǎng)絡(luò)密度density為0.0197，剪裁方式pruning為pathfinder，聚類(lèi)得出的Q值為0.7494，表明聚類(lèi)的效果很好，S值為0.9273，表明聚類(lèi)結(jié)果是高度可信的。通過(guò)聚類(lèi)可視化圖譜發(fā)現(xiàn)，所有的關(guān)鍵詞被分為了11個(gè)類(lèi)別，具體分析如下：

圖6 關(guān)鍵詞聚類(lèi)可視化圖譜

#0支架植入術(shù)或血管內(nèi)支架：在替羅非班研究領(lǐng)域關(guān)于“支架”這一聚類(lèi)結(jié)果，近幾年主要還是圍繞替羅非班解決支架內(nèi)血栓這一主要問(wèn)題，如小劑量替羅非班支架輔助治療顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤的安全性和有效性[16]、替羅非班對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄（ICAS）支架置入術(shù)中急性支架內(nèi)血栓形成（AIST）的發(fā)生進(jìn)行搶救治療的療效與安全評(píng)價(jià)[17]、用Solitaire AB支架進(jìn)行機(jī)械血栓切除術(shù)并通過(guò)微導(dǎo)管注射替羅非班對(duì)AIS的血管內(nèi)治療的安全性和有效性評(píng)價(jià)[18]、替羅非班對(duì)急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后支架內(nèi)血栓形成、Hs-CRP、IL-6和sICAM-1的影響[19]。

#1動(dòng)脈瘤：動(dòng)脈瘤的手術(shù)治療包括開(kāi)顱手術(shù)和血管內(nèi)介入治療，由于開(kāi)顱手術(shù)危險(xiǎn)系數(shù)極高，國(guó)際上蛛網(wǎng)膜下腔動(dòng)脈瘤試驗(yàn)的結(jié)果表明，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的血管內(nèi)治療是安全、有效的，有時(shí)是更好的治療選擇[20]。此方法主要是利用股動(dòng)脈穿刺，將纖細(xì)的微導(dǎo)管放置于動(dòng)脈瘤囊內(nèi)或瘤頸部位，再經(jīng)過(guò)微導(dǎo)管將柔軟的鈦合金彈簧圈送入動(dòng)脈瘤囊內(nèi)并將其充滿(mǎn)，使得動(dòng)脈瘤囊內(nèi)血流消失，從而消除再次破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。雖然具有許多優(yōu)點(diǎn)，但在血管內(nèi)部署這些裝置仍然會(huì)增加血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率，從2%到15%不等，并且永久發(fā)病率和死亡率為3.8%。因此，在替羅非班研究領(lǐng)域主要的熱點(diǎn)還是關(guān)于替羅非班或其聯(lián)合用藥來(lái)治療血管內(nèi)血栓栓塞的有效性和安全性研究[21-22]。

#2介入：經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研，介入這一聚類(lèi)結(jié)果現(xiàn)階段的研究多與ST段抬高型心肌梗死和PCI有關(guān)，其研究熱點(diǎn)主要是不同劑量[23]、不同給藥途徑[24]或不同聯(lián)合用藥方式[25]的替羅非班臨床療效觀察。

#3血管內(nèi)治療：在此聚類(lèi)結(jié)果下主要的研究熱點(diǎn)為替羅非班在血管內(nèi)治療中的安全性和有效性，如顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤、AIS、急性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄相關(guān)閉塞伴殘余狹窄、椎動(dòng)脈夾層所致頸脊髓梗死急性期等疾病的血管內(nèi)治療。

#4抗血小板：在此聚類(lèi)結(jié)果下主要的研究熱點(diǎn)主要有以下幾點(diǎn)，替羅非班與其他抗血小板藥物對(duì)某一疾病功能結(jié)局的影響，如Wang等[26]研究了口服抗血小板藥物和替羅非班對(duì)非致殘性AIS患者功能預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)靜脈使用替羅非班似乎比口服抗血小板藥物安全有效；或替羅非班與中藥提取物及肝素鈉在不同濃度下抗凝和抗血小板作用的比較[27]；亦或替羅非班聯(lián)合用藥與雙重抗血小板治療臨床療效的觀察，如Tian等[28]比較了替羅非班、阿司匹林和氯吡格雷三聯(lián)抗血小板治療與阿司匹林加氯吡格雷的雙重抗血小板治療對(duì)于老年ACS的臨床療效，觀察血小板計(jì)數(shù)，凝血功能，血小板功能，主要不良心臟事件（MACE）發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示，三聯(lián)抗血小板治療老年ACS患者有效且具有更強(qiáng)的抗血小板功能，較低的MACE發(fā)生率和較輕的不良反應(yīng)。

#5機(jī)械血栓切除術(shù)：機(jī)械取栓（MT）已成為AIS發(fā)病6 h內(nèi)的一線治療方法，并被健康指南推薦。然而，成功再通后，約2%～20%的患者再閉塞，導(dǎo)致預(yù)后不良[29]。由于替羅非班在AIS患者應(yīng)用MT中的臨床應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議，因此此聚類(lèi)結(jié)果的熱點(diǎn)話(huà)題主要圍繞著替羅非班聯(lián)合MT治療AIS的安全性和有效性展開(kāi)討論[30-31]。

#6經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療：ST段抬高型心肌梗死主要病因?yàn)楣跔顒?dòng)脈堵塞導(dǎo)致心肌缺血缺氧，發(fā)病迅速且死亡率高[32]。PCI是其治療最有效的方式，但術(shù)后易出現(xiàn)心肌微循環(huán)障礙等現(xiàn)象，影響患者預(yù)后。替羅非班在PCI術(shù)中可有效抑制血小板的聚集，可降低冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷[33]。因此，在替羅非班研究領(lǐng)域圍繞PCI的熱點(diǎn)，主要還是替羅非班的聯(lián)合用藥[34]、不同劑量及不同給藥途徑[35]等對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后安全性及有效性的影響。

#7比伐盧定：比伐盧定是近年來(lái)國(guó)內(nèi)上市的直接凝血酶抑制劑，能特異性抑制Ⅱa因子活性，延長(zhǎng)活化凝血時(shí)間。現(xiàn)關(guān)于比伐盧定的研究多與ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后有關(guān)，圍繞與包括替羅非班在內(nèi)的其他抗血小板聚集藥物的臨床療效和安全性展開(kāi)[36-37]。

#8和#9：在聚類(lèi)結(jié)果中出現(xiàn)了“Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa”和“GP Ⅱb/Ⅲa”，是 血 小 板 糖 蛋 白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑的不同表達(dá)。此類(lèi)藥物作用在血小板聚集的最后環(huán)節(jié)，是目前最強(qiáng)的抗血小板藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，主要分為三類(lèi)，單克隆抗體（阿昔單抗）、肽類(lèi)抑制劑（依替巴肽）、非肽類(lèi)抑制劑（替羅非班）。

#10心肌再灌注：急性心肌梗死的首要任務(wù)是開(kāi)通罪犯血管，讓心肌恢復(fù)灌注，這就是心肌再灌注，一般首要選擇的方法是急診冠狀動(dòng)脈造影和支架植入術(shù)，這是開(kāi)通冠狀動(dòng)脈血管并且保證血流最主要的方法。其次就是溶栓治療，溶栓也是開(kāi)通冠狀動(dòng)脈的一個(gè)方法，但成功率僅70%左右，而PCI的成功率可達(dá)100%。因此心肌再灌注這一聚類(lèi)結(jié)果完全可以歸在#6經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的熱點(diǎn)范疇。

綜上分析，血管內(nèi)治療的支架應(yīng)用是目前替羅非班研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)話(huà)題，主要是因?yàn)橛瓉?lái)了微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的世紀(jì)，介入放射技術(shù)成熟，以微小創(chuàng)傷、更高療效、更低風(fēng)險(xiǎn)順應(yīng)了醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向。由于國(guó)內(nèi)外血管內(nèi)支架應(yīng)用中存在的重大問(wèn)題是血管內(nèi)支架植入處再狹窄、抗凝不足、不銹鋼的有害金屬離子鎳、鉻釋放可能導(dǎo)致組織增生等問(wèn)題，因此，此熱點(diǎn)可能會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間。

2.4.2 基于時(shí)區(qū)分布的主題演化趨勢(shì) 關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)分布圖能夠看出領(lǐng)域內(nèi)熱點(diǎn)關(guān)鍵詞首次出現(xiàn)的年份、熱點(diǎn)突現(xiàn)情況、關(guān)鍵詞聚類(lèi)及熱點(diǎn)演化趨勢(shì)見(jiàn)圖7。圖中X軸代表關(guān)鍵詞首次出現(xiàn)的年份，Y軸代表聚類(lèi)名，圖中實(shí)線代表話(huà)題延續(xù)，虛線代表話(huà)題中斷。從圖中可以看出近二十年一直持續(xù)的話(huà)題，主要有支架植入術(shù)或血管內(nèi)支架、機(jī)械血栓切除術(shù)及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑。目前血管內(nèi)支架是最為常見(jiàn)的介入技術(shù)，在多種學(xué)科應(yīng)用，心臟科通過(guò)它解決冠脈血管狹窄的問(wèn)題，神經(jīng)科通過(guò)它解決顱內(nèi)外大血管的狹窄，外周血管介入治療可以解決外周血管的狹窄。Kang等[38]研究比較了顱內(nèi)血管成形術(shù)加或不加支架動(dòng)脈內(nèi)注射糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑對(duì)嚴(yán)重ICAS所致ELVO患者的治療效果，并探討此類(lèi)患者血管內(nèi)治療后預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。最終證實(shí)，顱內(nèi)血管成形術(shù)/支架植入術(shù)和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑動(dòng)脈內(nèi)灌注治療急性腦卒中合并ELVO的ICAS是安全有效的。這類(lèi)研究，如顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療、急性腦梗死動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療、腦動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的支架治療及顱內(nèi)惡性腫瘤的動(dòng)脈內(nèi)化療等是否為該類(lèi)患者的最佳治療策略還需大規(guī)模多中心研究來(lái)確定，因此，支架植入術(shù)或血管內(nèi)支架、機(jī)械血栓切除術(shù)及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑等話(huà)題還會(huì)繼續(xù)熱門(mén)。

圖7 關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)分布可視化圖

3 討論與展望

本文發(fā)現(xiàn)自2000年以來(lái)學(xué)者對(duì)替羅非班的有效性、安全性以及開(kāi)發(fā)應(yīng)用關(guān)注程度不斷提高，研究投入逐漸加大。替羅非班的發(fā)文量在2020年以后還處于穩(wěn)定上升的狀態(tài)，主要是因?yàn)槲?chuàng)技術(shù)及支架植入術(shù)的快速發(fā)展和技術(shù)的成熟，為心臟及心血管系統(tǒng)疾病的治療帶來(lái)了新的曙光，但支架內(nèi)血栓仍是現(xiàn)階段無(wú)法解決的難題。因此，替羅非班輔助支架療法將是現(xiàn)階段的熱點(diǎn)研究；從發(fā)文主題類(lèi)別分析來(lái)看，替羅非班研究領(lǐng)域還是主要涉及心臟心血管系統(tǒng)這一大主題。高被引文獻(xiàn)均是在治療ACS這個(gè)重大挑戰(zhàn)的背景下產(chǎn)生的；經(jīng)過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，研究力量主要集中在美國(guó)、中國(guó)、德國(guó)等國(guó)家。

目前關(guān)于替羅非班的研究熱點(diǎn)主要圍繞替羅非班的使用時(shí)機(jī)不同是否會(huì)造成功能結(jié)局的不同（溶栓24 h內(nèi)使用或溶栓24 h后使用）、單獨(dú)使用及聯(lián)合使用的安全性及有效性差異比較（聯(lián)合重組組織型纖溶酶原激活劑、聯(lián)合尿激酶及聯(lián)合阿司匹林等）、替羅非班在血管內(nèi)治療的使用（動(dòng)脈溶栓中使用、MT和碎栓中應(yīng)用、在支架成形中的應(yīng)用等）等展開(kāi)。

GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班2004年在我國(guó)上市，具有特異性強(qiáng)、拮抗能力強(qiáng)、呈劑量依賴(lài)、可逆性較強(qiáng)等特點(diǎn)，可作用于血小板聚集的最終途徑，有效地預(yù)防血小板介導(dǎo)的血栓形成，預(yù)防血管再閉塞。ACS患者使用替羅非班治療的安全性、有效性已得到證實(shí)，并在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，替羅非班在顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤、AIS、急性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄相關(guān)閉塞伴殘余狹窄、椎動(dòng)脈夾層所致頸脊髓梗死急性期等疾病的應(yīng)用倍受關(guān)注，但替羅非班在這些疾病的應(yīng)用中仍缺乏大型臨床試驗(yàn)及研究來(lái)證實(shí)其安全性及有效性，以及使用時(shí)機(jī)、給藥劑量、滴注速度等問(wèn)題也無(wú)專(zhuān)家共識(shí)與指南推薦。因此，在替羅非班研究領(lǐng)域，還需大量的臨床研究。