某院腦梗死患者中成藥臨床應(yīng)用的藥物相關(guān)問題分析

李霞，黃玲梅，魏譚軍，肖成，趙丹潔，官真水*（.成都市雙流區(qū)第一人民醫(yī)院/四川大學(xué)華西空港醫(yī)院藥學(xué)部，成都 6000；.達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，四川 達(dá)州 635000）

腦梗死是一種常見的高發(fā)性疾病，目前排在我國疾病死亡原因的第一位，屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇[1-2]。腦梗死的藥物治療體系較為復(fù)雜，中成藥在腦梗死診療中的運(yùn)用越來越普遍[3-5]，應(yīng)用中成藥的藥物相關(guān)問題（drug-related problems，DRPs）發(fā)生愈來愈頻繁[6-7]。運(yùn)用歐洲醫(yī)藥保健網(wǎng)（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）分類系統(tǒng)可有效解析DRPs，促進(jìn)合理用藥[8-10]。該研究將PCNE 分類系統(tǒng)運(yùn)用于中成藥使用的合理性分析，對(duì)某院神經(jīng)內(nèi)科腦梗死住院患者所用中成藥的DRPs進(jìn)行分類研究，解析其問題和原因類型，為規(guī)范中成藥合理應(yīng)用及中藥臨床藥學(xué)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化模式的建立提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究資料

應(yīng)用美康公司Pharm Assist合理用藥審查系統(tǒng)（2009.2版本），導(dǎo)出2020年1－12月某院神經(jīng)內(nèi)科的腦梗死患者住院期間的用藥醫(yī)囑。

1.2 研究方法

1.2.1 用藥合理性點(diǎn)評(píng) 依據(jù)《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范（試行）》[11]、《處方管理辦法》[12]、《中國藥典》[13]、《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[14]、《中成藥臨床合理用藥處方點(diǎn)評(píng)北京共識(shí)》[15]、《中國缺血性中風(fēng)中成藥合理使用指導(dǎo)規(guī)范》（2017）[3]、《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南》（2017）[4]、《中國急性缺血性中風(fēng)中成藥合理使用指導(dǎo)規(guī)范》[16]和藥品說明書等進(jìn)行醫(yī)囑審核和點(diǎn)評(píng)。

1.2.2 DRPs分析 由4名具有5年以上臨床藥學(xué)工作經(jīng)驗(yàn)并已經(jīng)過“PCNE 分類系統(tǒng)”培訓(xùn)的臨床藥師負(fù)責(zé)。根據(jù)“1.2.1”項(xiàng)下相關(guān)依據(jù)，臨床藥師對(duì)病例進(jìn)行人工審核，識(shí)別DRPs，并根據(jù)PCNE（V9.0）完成DRPs問題和原因類型的分類匯總及數(shù)據(jù)錄入。由2名臨床藥師獨(dú)立執(zhí)行DRPs的識(shí)別和分類工作：一名藥師人工識(shí)別DRPs并對(duì)其問題和原因進(jìn)行歸類整理；另一名藥師重新識(shí)別和分類這些DRPs，以確保一致性。當(dāng)結(jié)果不一致時(shí)，由2名副高以上職稱的臨床藥師經(jīng)過討論決定，以達(dá)成共識(shí)。

應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，包括單因素、多因素二元Logistic回歸分析[8-9]?；趩我蛩胤治觯瑢⒔Y(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性變量（P＜0.05）納入多因素二元Logistic回歸分析，以控制混合因素，并確定與DRPs發(fā)生相關(guān)的因素。單因素和多因素分析結(jié)果分別為95%可信區(qū)間（95%CI）的粗比值比（COR）和調(diào)整比值比（AOR）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共收集到2020年1—12月神經(jīng)內(nèi)科住院腦梗死患者764例次，使用了中成藥的患者583例次，其中男性316例次，女性 267例次；年齡 28～94歲，平均年齡（70.38±12.40）歲，＞80歲129例次，60～80歲337例次，＜60歲117例次。

2.2 用藥基本情況

患者所用中成藥品種數(shù)占累計(jì)用藥品種數(shù)的13.89%，共計(jì)1100種，平均每份病例使用中成藥1.89種；所用中成藥總金額324 062.54元，占藥品總金額的21.79%，平均每份病例使用中成藥金額555.85元。根據(jù)《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，所用中成藥按照功效分為11類（見圖1）。出現(xiàn)頻次排名前11位的中成藥品種見圖2。

圖1 不同類別中成藥的累計(jì)使用藥品品種數(shù)Fig 1 Cumulative number of different categories of traditional Chinese patent medicines

圖2 中成藥的出現(xiàn)頻次Fig 2 Frequency of traditional Chinese patent medicines

2.3 藥物相關(guān)問題

2.3.1 DRPs數(shù)量及問題 使用中成藥治療過程中共發(fā)生DRPs 83例次。一個(gè)患者可能有多個(gè)DRPs，一個(gè)DRPs類型可能對(duì)應(yīng)多個(gè)原因。引起DRPs的中成藥包括理血?jiǎng)?、補(bǔ)益劑、理氣劑、瀉下劑、止咳平喘劑、和解劑和清熱劑，理血?jiǎng)┌l(fā)生的DRPs數(shù)量最多，其次為補(bǔ)益劑，詳見表1。單因素二元logistic回歸分析顯示，住院10 d及以上、服用10種及以上藥品、合并10種及以上疾病、服用3種及以上中成藥的患者發(fā)生DRPs的可能性較大；多因素logistic回歸分析表明，僅合并10種及以上疾病、服用3種及以上中成藥與DRPs有顯著相關(guān)性，見表2。采用PCNE分類系統(tǒng)解析問題，發(fā)現(xiàn)DRPs發(fā)生的主要問題是“治療安全性”，次要問題是“治療效果”，見圖3。

表1 不同類別中成藥發(fā)生的DRPs數(shù) Tab 1 Drug-related problems caused by different medication categories

表2 DRPs影響因素的單因素和多因素二元logistic回歸分析 Tab 2 Logistic regression of univariable and multivariable binary predicators of drug-related problems

圖3 DRPs的問題分布Fig 3 Identified problems according to the PCNE DRPs classification

2.3.2 DRPs原因解析 通過PCNE分類系統(tǒng)，將圖3中的DRPs問題逐一進(jìn)行原因解析，并完成原因分類及數(shù)據(jù)整理。結(jié)果表明，一個(gè)DRPs類型可能對(duì)應(yīng)多個(gè)原因，而因“藥物選擇”原因?qū)е?DRPs 的比率最高，占比47.71%（見表3）。DRPs主要原因如下：

表3 DRPs的原因類型 Tab 3 Identified causes according to the PCNE DRP classification

① 選藥不適宜（因未依據(jù)指南或處方集）（C1.1，25.69%）。如對(duì)于腦梗死后遺癥期、非急性期等未首選指南所推薦的口服類理血?jiǎng)?，而在第一時(shí)間選擇了理血類中藥注射劑靜脈滴注以活血化瘀，增加高熱、寒戰(zhàn)、過敏性休克等ADRs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3，17-18]。又如對(duì)于非缺鐵性貧血患者，選用了藥品說明書及指南未推薦的生血寧片治療，導(dǎo)致補(bǔ)血效果不佳[19-20]。

② 藥物重復(fù)使用（相同活性成分/藥理作用）（C1.5，11.01%）。如同時(shí)使用丹紅注射液、注射用血塞通等兩種藥理作用相同的理血類注射劑，又如將藥理作用或活性成分相同的中藥注射劑與口服制劑同時(shí)使用，增加出血等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3，16]。

③ 選藥不適宜（指南推薦，患者有禁忌）（C1.2，6.42%）。如對(duì)于持續(xù)大便隱血陽性、尿潛血陽性等具有出血傾向，或已被診斷為“消化道出血”的腦梗死患者，予以靜脈滴注丹紅注射液、注射用燈盞花素或者使用含銀杏葉的中成藥治療。雖然指南推薦以上藥物用于腦梗死患者，但對(duì)于具有出血傾向的患者，使用以上藥物會(huì)增加其出血風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)予以禁用[17-18，21]。

④ 無指征用藥（C1.3，3.67%）。如采用蘇黃止咳膠囊治療馬來酸依那普利引發(fā)的不良反應(yīng)“咳嗽”，又如使用舒肝解郁膠囊治療精神一般且SDS、SAS量表提示“無抑郁”的患者。蘇黃止咳膠囊適用于風(fēng)邪犯肺、肺氣失宣所致的咳嗽等癥，而依那普利引發(fā)的“咳嗽”與風(fēng)邪無關(guān)，且在停藥后會(huì)自行緩解，故無指征使用蘇黃止咳膠囊[22]。舒肝解郁膠囊適用于輕、中度單相抑郁癥屬肝郁脾虛證者，無指征用于“無抑郁”患者[14-15]。

⑤ 藥物劑量過低（C3.1，2.75%）。如對(duì)于肝腎功能正常的成年患者，元胡止痛滴丸在治療頭痛時(shí)的單次劑量為10丸，遠(yuǎn)低于說明書規(guī)定的單次最小劑量（20丸），導(dǎo)致止痛效果不佳；又如采用銀丹心腦通軟膠囊（1?？诜id）以行氣活血，其單次劑量低于說明書規(guī)定的最小劑量2粒，影響臨床療效。

⑥ 療程過短（C4.1，16.51%）。根據(jù)藥品說明書，頸痛顆粒、注射用血栓通的一個(gè)用藥療程分別為2周和15 d。部分患者使用頸痛顆粒、注射用血栓通2 d即停藥，且未繼續(xù)選用相關(guān)替代藥物治療，導(dǎo)致療效不佳。另有部分患者使用注射用燈盞花素、銀杏葉片、復(fù)方蓯蓉益智膠囊等1 d即停藥，療程過短。

⑦ 從醫(yī)院出院時(shí)患者沒有獲取所需的藥物，導(dǎo)致治療效果不佳（C8.5，7.34%）。根據(jù)藥品說明書，生血寧片用于缺鐵性貧血屬氣血兩虛證者，30 d一療程。部分腦梗死患者合并患有缺鐵性貧血屬氣血兩虛證，口服生血寧片3～5 d后出院，但出院帶藥未包括生血寧片或其他替代治療藥物，使患者沒有獲取足夠的藥物，從而導(dǎo)致補(bǔ)血治療效果不佳。

⑧ 處方藥物無法獲得（C5.1，14.68%）。如因醫(yī)院藥學(xué)部門藥物供應(yīng)不足，導(dǎo)致患者用藥療程不足，影響臨床療效。

⑨ 患者轉(zhuǎn)換治療地點(diǎn)時(shí)未進(jìn)行藥物重整（C8.1，2.75%）。如患者因轉(zhuǎn)科而停止使用三七通舒膠囊等藥物，導(dǎo)致用藥療程不足，療效欠佳。

3 討論

該院神經(jīng)內(nèi)科住院腦梗死患者的中成藥使用比例較高，常規(guī)用藥醫(yī)囑的點(diǎn)評(píng)方法缺乏系統(tǒng)管理，對(duì)于不合理問題的類別和原因無法進(jìn)行深度解析。該研究應(yīng)用PCNE分類系統(tǒng)對(duì)中成藥醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，按照“問題”和“原因”的類型統(tǒng)計(jì)分析DPRs，結(jié)果顯示患有10種及以上疾病、服用3種及以上中成藥的患者更容易發(fā)生DRPs（P＜0.05），故后期臨床藥師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注共有疾病數(shù)較多、服用中成藥種類較多的患者。

3.1 不同類別中成藥引起的DPRs問題分析

據(jù)表1可知，引起DRPs數(shù)量較多的中成藥類別為理血?jiǎng)⒀a(bǔ)益劑和理氣劑。對(duì)以上三類中成藥所發(fā)生的DRPs問題類別進(jìn)行深度解析，整理數(shù)據(jù)，并在線制作韋恩圖（見圖4），進(jìn)一步探索中成藥應(yīng)用過程中出現(xiàn)的DRPs問題分布規(guī)律，為后期臨床藥師開展中成藥藥學(xué)干預(yù)提供參考。

由圖4知，理血?jiǎng)┌l(fā)生DRPs共59例次，其中以P2.1（可能）發(fā)生藥物不良事件的次數(shù)最多，共46例次。補(bǔ)益劑發(fā)生DRPs共15例次，其中以P1.1藥物治療無效的發(fā)生數(shù)最多，共5例次。理氣劑發(fā)生DRPs共3例次，全為P1.2治療效果不佳。說明中成藥臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)藥品是理血?jiǎng)?，其次是補(bǔ)益劑和理氣劑；理血?jiǎng)⒀a(bǔ)益劑和理氣劑的藥學(xué)干預(yù)的重點(diǎn)問題分別是P2.1、P1.1和P1.2。

圖4 三類中成藥發(fā)生的DRPsFig 4 DRPs of three categories of traditional Chinese patent medicines

三類中成藥所發(fā)生的DRPs共同問題為P1.2治療效果不佳，因此中藥臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)可以首先關(guān)注P1.2，力爭(zhēng)在第一時(shí)間解決不同類別中成藥引起的DRPs共性問題，提高藥學(xué)監(jiān)護(hù)效率。理血?jiǎng)?、補(bǔ)益劑所發(fā)生的共同DRPs問題包括P1.1藥物治療無效和P2.1（可能）發(fā)生藥物不良事件，且P2.1的例數(shù)最多，因此中藥臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注理血?jiǎng)┖脱a(bǔ)益劑的P1.1和P2.1問題類別，進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)。唯一屬于理血?jiǎng)┑腄RPs問題是P1.3有未治療的癥狀或適應(yīng)證；唯一屬于補(bǔ)益劑的DRPs問題是P3.2不必要的藥物治療，提示臨床藥師應(yīng)嚴(yán)格把控理血?jiǎng)⒀a(bǔ)益劑的用藥指征，對(duì)證用藥，避免藥物濫用。

3.2 病例分析

3.2.1 病例1 患者女，77歲，因“言語不清1 d余”入院。8年前曾患急性腦梗死，遺留左上肢活動(dòng)不利，入院診斷為腦梗死后遺癥期、高尿酸血癥等癥。入院后即給予“丹紅注射液30 mL靜脈滴注qd”活血化瘀。

依據(jù)臨床指南，該患者入院診斷示腦梗死后遺癥期，非急性期應(yīng)首選口服類理血?jiǎng)唤ㄗh首選中藥注射劑靜脈滴注[3]。有研究顯示，中藥制劑所致ADR發(fā)生的一般規(guī)律和特點(diǎn)為：從劑型分類，中藥注射劑所致ADR例數(shù)占首位；從給藥方式分類，引發(fā)ADR的主要給藥方式為靜脈滴注[17-18]，因?yàn)橹兴幾⑸鋭┰谥苽溥^程中易攜入大分子物質(zhì)，或者其活性成分本就是大分子物質(zhì)，這些大分子物質(zhì)既具有免疫原性，又具有免疫反應(yīng)性，易成為致敏原；中藥注射劑多加入助溶劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑等輔料；中藥注射劑的pH值、滲透壓、內(nèi)毒素等因素；靜脈滴注是將藥物直接輸入血液，體內(nèi)藥物濃度在瞬間達(dá)到最大并持續(xù)偏高，均增加了ADR的發(fā)生率[18，23]。因此，建議臨床醫(yī)師遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的用藥原則，降低中藥注射劑靜脈給藥導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率。該病例首選丹紅注射液靜脈滴注，增加ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，通過PCNE分類系統(tǒng)解析，臨床藥師發(fā)現(xiàn)其存在DRP 1個(gè)，問題為P2.1（可能）發(fā)生藥物不良事件，原因?yàn)镃1.1選藥不適宜（因未依據(jù)指南或處方集）。臨床藥師應(yīng)針對(duì)該類醫(yī)囑進(jìn)行干預(yù)，將丹紅注射液更換為口服類理血?jiǎng)?，以降低ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.2 病例2 患者男，66歲，因“左側(cè)肢體無力20＋h”入院。患者入院癥見精神差，頭暈，大便排出困難，小便正常，面色萎黃，睡眠不佳，多夢(mèng)等。給予“麻仁潤腸丸6 g po bid”治療便秘，效果不佳。

“寒者熱之、熱者寒之”是中醫(yī)治療的基本原則。有研究表明非熱證組使用寒涼性中成藥的不良反應(yīng)發(fā)生率高于熱證組[24-25]。因此，臨床藥師在進(jìn)行用藥合理性審查時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注藥物的寒熱之性。

根據(jù)指南，麻仁潤腸丸藥性寒涼，適宜于熱積便秘，癥見大便干結(jié)、腹脹、腹痛、面赤、小便短赤等；而該患者未見熱積便秘癥狀，其經(jīng)中醫(yī)辨證為血虛便秘證，宜養(yǎng)血潤腸[26]。由于寒涼瀉下藥物易耗傷陽氣，因此該患者口服寒涼性的麻仁潤腸丸不僅易導(dǎo)致臨床療效不佳，長期服用還會(huì)加重病情。該病例的DRP問題為P1.2治療效果不佳，原因?yàn)镃1.1選藥不適宜（因未依據(jù)指南或處方集）。臨床藥師應(yīng)對(duì)該醫(yī)囑進(jìn)行干預(yù)，停用麻仁潤腸丸，選用當(dāng)歸、熟地黃等藥物養(yǎng)血潤腸，緩解便秘癥狀，提高臨床療效[26]。

3.2.3 病例3 患者男，81歲，因“頭暈、視物模糊10 h”入院，診斷為“急性多發(fā)性腦梗死（右側(cè)額葉、枕葉及海馬）、多發(fā)腦動(dòng)脈狹窄”等癥，入院予以“丹紅注射液30 mL ivgtt qd＋注射用血塞通（凍干）0.4 g ivgtt qd”。

聯(lián)合用藥的目的在于實(shí)現(xiàn)增效減毒。但隨著中藥制劑品種數(shù)和臨床用量的快速增長，因中成藥聯(lián)合用藥不當(dāng)而引發(fā)的不良反應(yīng)事件和報(bào)道層出不窮[27]。根據(jù)相關(guān)指南，腦梗死患者應(yīng)避免同時(shí)使用同類中成藥，兩種活血化瘀注射劑不宜合用[3，21]。丹紅注射液、注射用血塞通均具有活血祛瘀的功效，均具有改善血液流變性、抗腦缺血、抗心肌缺血等藥理作用[3，21]。病例3中丹紅注射液和注射用血塞通聯(lián)合應(yīng)用，屬于重復(fù)用藥，易導(dǎo)致出血等不良事件的發(fā)生[3，16]。該病例存在的DRP問題類別為P2.1（可能）發(fā)生藥物不良事件，解析原因?yàn)镃1.5藥物重復(fù)使用（相同活性成分/藥理作用）。臨床藥師應(yīng)對(duì)該病例進(jìn)行干預(yù)，注重識(shí)別對(duì)臨床不利的藥物相互作用，避免重復(fù)用藥，降低ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，中成藥DRPs不僅影響臨床療效，還易發(fā)生ADR，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致醫(yī)療資源浪費(fèi)。該院為三級(jí)甲等綜合性醫(yī)院，神經(jīng)內(nèi)科西醫(yī)醫(yī)師占比較高，部分西醫(yī)醫(yī)師缺乏中醫(yī)藥理論知識(shí)，在運(yùn)用中成藥存在選藥不適宜、重復(fù)用藥等。該院神經(jīng)內(nèi)科腦梗死患者中成藥DRPs類別和原因表現(xiàn)亦存在多樣性和復(fù)雜性。這進(jìn)一步驗(yàn)證了中藥臨床藥學(xué)工作開展的必要性和重要性。