錐體神經(jīng)元的連接模式對突觸后局部電位的依賴

周一葦，陳煥文

(中南大學(xué) 自動化學(xué)院,長沙 410083)

理論和實驗表明突觸后局部電位是突觸可塑性的關(guān)鍵要素[1-5]。因為只有大而持久的局部去極化才能削弱鎂離子對NMDAR受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor)的電壓依賴性阻滯作用[6-7]，導(dǎo)致超線性鈣離子內(nèi)流，誘發(fā)LTP[8-10]。但是對于功能連接模式而言，由于其影響因素眾多，所以改變功能連接的關(guān)鍵要素還有待探究。實驗表明，突觸位置對功能連接有影響[11]。近端突觸權(quán)重由刺激使胞體去極化的能力決定，而遠端突觸權(quán)重由引起局部去極化的能力決定[12]。突觸分布對皮層連接也有影響[13]。時空范圍內(nèi)更近的突觸輸入能引起更大的興奮性突觸后電位(Excitatory-post-synaptic potential,EPSP)，導(dǎo)致幅值更大的長時程增強(Long-term potentiation,LTP)[14]。此外，不同刺激模式也能改變神經(jīng)元連接[5]。脈沖數(shù)量固定時，由于隨配對頻率增大，反向傳播動作電位(Back-propagating action potential,bAP)侵入樹突的能力下降[11]，而EPSP隨局部電壓累積而增大[9]，因此LTP與刺激頻率呈現(xiàn)倒“U”形相關(guān)性[4]。這些影響因素的共同特征是改變突觸可塑性以使連接模式改變，由于突觸可塑性主要受突觸后局部電位影響，因此局部電位是影響功能連接模式的關(guān)鍵。

由于Hebbian學(xué)習(xí)規(guī)則使突觸權(quán)重以正反饋形式變化，導(dǎo)致權(quán)重失控[15]，所以部分模型采用硬邊界[16]。例如，Zenke等人的多個可塑性機制協(xié)調(diào)作用的突觸模型[17]以及Chistiakova等人的脈沖時刻依賴可塑性規(guī)則(Spike-timing-dependent plasticity,STDP)與異突觸可塑性協(xié)調(diào)控制的突觸模型[18]。但硬邊界使突觸權(quán)重增長速率在邊界突變，這不符合生物神經(jīng)系統(tǒng)特征，而利用BCM(Bienenstock-Cooper-Munro)理論和穩(wěn)態(tài)可塑性取消硬邊界設(shè)計更符合生物神經(jīng)系統(tǒng)特征[19-20]。BCM模型通過修改LTP閾值獲得突觸權(quán)重穩(wěn)定性，該閾值取決于突觸后活動的平均值[20]。Clopath等人的軟邊界設(shè)計思路與BCM模型在結(jié)構(gòu)上有相似性[21]，他們也將權(quán)重抑制項設(shè)為線性函數(shù)，并將增強項設(shè)為與突觸后變量相關(guān)的二次函數(shù)。而Carlson等人基于突觸后刺激頻率的突觸模型在可塑性方式上有所不同，是通過整體突觸縮放使突觸穩(wěn)定[22]，但自平衡突觸縮放的時間尺度比關(guān)聯(lián)可塑性(Associative plasticity)慢了至少兩個數(shù)量級，因此不適合同步抑制Hebbian學(xué)習(xí)規(guī)則誘導(dǎo)的權(quán)重失控[18]。軟邊界模型使突觸可塑性更符合神經(jīng)元的電生理學(xué)特征，因此，利用主導(dǎo)功能連接模式的局部電位建立軟邊界突觸可塑性規(guī)則是很有意義的。

在Bono與Clopath的神經(jīng)元模型[23]基礎(chǔ)上改進突觸可塑性規(guī)則，使連接權(quán)重與神經(jīng)元能量狀態(tài)相聯(lián)系，能量狀態(tài)取決于局部膜電位與膜電流密度，由于膜電流密度是局部電位的函數(shù)，因此連接權(quán)重由局部電位決定。當(dāng)突觸連接接近飽和時，權(quán)重遵循穩(wěn)態(tài)可塑性，其增長速率減緩，實現(xiàn)了軟邊界設(shè)計。在不同刺激模式下用該模型觀察局部電位與突觸權(quán)重，通過研究局部電位為亞閾值和超閾值時的功能連接模式，發(fā)現(xiàn)兩個神經(jīng)元的突觸電位都處于亞閾值時，不產(chǎn)生連接。單向連接只需單個神經(jīng)元突觸后電位超閾值，因此最容易產(chǎn)生。雙向連接只在兩個神經(jīng)元局部去極化都超過閾值電位后產(chǎn)生。這些結(jié)果對動物皮層以單向連接為主的功能連接模式[21]提供了解釋。

1 材料與方法

1.1 仿真環(huán)境與模型

本文使用Bono和Clopath基于Brian2開發(fā)的生物物理學(xué)神經(jīng)元和突觸模型[23]。對小鼠視皮層第5層錐體神經(jīng)元的模擬在Python中的Brian2神經(jīng)元模擬器上進行[24]。

1.2 電壓依賴的突觸可塑性模型

穩(wěn)定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，神經(jīng)元單個脈沖平均能喚起另一神經(jīng)元的單個脈沖[25]。實驗證明，在清醒與輕度麻醉小鼠初級視皮層上刺激單神經(jīng)元，只有小部分(<0.75%)細胞產(chǎn)生脈沖[26-27]。證明穩(wěn)定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過動作電位、突觸傳遞、改變突觸特性等方式維持能量穩(wěn)定。由于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由神經(jīng)元構(gòu)成，且神經(jīng)元正常運轉(zhuǎn)離不開穩(wěn)定的跨膜離子梯度，因此神經(jīng)元也可以通過維持能量穩(wěn)定來達到穩(wěn)態(tài)可塑性。本文規(guī)定神經(jīng)元有靜息能量狀態(tài)與脈沖能量狀態(tài)，脈沖狀態(tài)的神經(jīng)元消耗代謝能進行主動轉(zhuǎn)運使能量趨于靜息狀態(tài)，例如將AMPAR受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor)插入突觸中，改變突觸可塑性[28]。能量恢復(fù)過程與突觸強度變化的關(guān)系是，脈沖狀態(tài)大于靜息狀態(tài)時，遵循穩(wěn)態(tài)可塑性，突觸強度衰減，產(chǎn)生長時程抑制(Long-term depression,LTD)；脈沖狀態(tài)低于靜息狀態(tài)時，遵循Hebbian可塑性，突觸強度增強，產(chǎn)生LTP。脈沖狀態(tài)近似靜息狀態(tài)時，突觸權(quán)重不變。具體公式如下：

Wj=A(Erj-Ej)

(1)

其中Wj是突觸j的權(quán)重，A是標(biāo)度因子，大小為0.062 5，Erj和Ej是突觸后j單位膜的靜息和脈沖狀態(tài)。Erj與Ej無量綱。方程(1)的微分表達式為：

(2)

用突觸后局部電位和電流密度來表征能量狀態(tài)，構(gòu)造突觸可塑性函數(shù)：

(3)

為使突觸權(quán)重具有自平衡可塑性，借鑒BCM規(guī)則定義驅(qū)動電位方程fj(vm)[21]，驅(qū)動電位是膜電位vm的函數(shù)：

fj(vm)=sign(vm)|vm-θl|

(4)

變量vm是突觸后局部電位，θl為驅(qū)動閾值電位，取θl=-68.5 mV。

驅(qū)動電流采用內(nèi)穩(wěn)態(tài)可塑性，突觸后膜電流密度Im不超過某一閾值Imax時，驅(qū)動電流等于Im。Im的絕對值大于Imax后，驅(qū)動電流呈指數(shù)下降。這與最近對突觸后膜電流密度的研究結(jié)果吻合[29-31]。具體公式如下所示：

gj(Im)=

(5)

Im是突觸后膜電流密度，Imax是突觸后膜最大電流密度，取Imax=3 pA/μm2。參數(shù)D為阻尼系數(shù)，取D=0.05。需要強調(diào)，本文構(gòu)建的雖然是電壓依賴可塑性規(guī)則，但并不妨礙使用變量Im，因為Im由泄露電流Ilink與活躍電流Iactive組成，它們都是局部電位的函數(shù)：

(6)

Im是突觸后膜電流密度，Ilink是泄露電流，Iactive為活躍電流。glink、gNa、gCa與gK分別是泄露電導(dǎo)、鈉離子電導(dǎo)、鈣離子電導(dǎo)以及鉀離子電導(dǎo)，這些參數(shù)是膜電位的函數(shù)。Erest、ENa、ECa、EK為靜息電勢、鈉離子電勢、鈣離子電勢以及鉀離子電勢，分別等于-60 mV、60 mV、140 mV以及-80 mV。vm為突觸后局部電位。由此可見，突觸后電流密度Im是突觸后膜電位vm的函數(shù)，因此突觸后電流密度Im與局部電位vm組成的能量依賴可塑性規(guī)則本質(zhì)是電壓依賴可塑性規(guī)則。

1.3 配對協(xié)議

為研究脈沖頻率依賴可塑性(見圖1bI與1bII)，在神經(jīng)元基底樹突的近端與遠端分別建立10個突觸，初始權(quán)重為0.5。前-后配對時，突觸前神經(jīng)元胞體注入3 ms的1 000 pA電流誘導(dǎo)突觸前脈沖。靜息7 ms后，給突觸后神經(jīng)元注入3 ms的2 000 pA電流誘導(dǎo)突觸后脈沖。后-前配對僅調(diào)換神經(jīng)元刺激順序。配對頻率為5～50 Hz，步長5 Hz再加上0.1 Hz。重復(fù)5次，權(quán)重變化乘以12。研究脈沖時間依賴的可塑性時(見圖1d)，在不同的脈沖間隔(1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25和30 ms)，重復(fù)5次1 Hz的前-后配對或后-前配對。配對協(xié)議與Sj?str?m等人[32]和Wang等人[33]的實驗相同，誤差范圍Wang Huaixing等人的實驗[32]。

圖1 頻率依賴性檢驗及STDP窗口Fig.1 Frequency dependence test and STDP window

1.4 不同因素對局部電位與連接模式的影響

設(shè)計5種突觸分布方案，研究不同因素如何通過局部電位影響連接模式。方案1研究刺激模式對連接模式的影響。分別在兩個神經(jīng)元基底樹突隨機選15個隔室建立突觸，突觸與另一神經(jīng)元胞體相連(見圖2a)，初始權(quán)重為0.5。靜息500 ms后，通過外部電流注入胞體使兩個神經(jīng)元產(chǎn)生不同平均速率的泊松分布脈沖序列，讓它們相互刺激5 s。刺激方案重復(fù)10次，每次都隨機選取突觸位置，記錄所有突觸電壓與權(quán)重變化取平均值(見圖2b～e)。主要是觀察神經(jīng)元2的突觸后膜局部電位(I)與神經(jīng)元1到2突觸權(quán)重的變化(II)，和神經(jīng)元1突觸后膜局部電位(III)與神經(jīng)元2到1突觸權(quán)重的變化(IV)。藍線與紅線分別表示神經(jīng)元1與2的數(shù)據(jù)。黑色虛線在子圖I,III代表靜息電位(-69 mV)，在子圖II,IV表示初始權(quán)重。子圖I,III的黑色實線表示突觸權(quán)重增強的閾值電位(-55 mV)。圖V，VI分別為圖III與圖IV中虛線框的放大。觀察神經(jīng)元連接模式時，兩個神經(jīng)元的平均刺激頻率為0～20 Hz，步長為2 Hz，共55種配對頻率。得到無連接、神經(jīng)元1到2的單向連接、神經(jīng)元2到1的單向連接以及雙向連接的分布。x軸為神經(jīng)元1的平均刺激頻率，y軸為神經(jīng)元2的平均刺激頻率(見圖2f)。

圖2 刺激模式對連接模式的影響Fig.2 Effect of stimulus mode on connection pattern注：(a)神經(jīng)元基底樹突的隨機連接；(b,c,d,e)不同平均刺激頻率時神經(jīng)元電位與突觸權(quán)重的變化；(f)功能連接模式。

方案2和3研究突觸位置對連接模式的影響。方案2中，神經(jīng)元基底樹突近端隨機產(chǎn)生21個分散分布的突觸，突觸與另一神經(jīng)元胞體相連(見圖3a～b)。方案3則在神經(jīng)元基底樹突遠端隨機產(chǎn)生19個分散分布突觸(見圖4a～b)。因為要分析局部電位與連接模式的變化規(guī)律，選取的突觸數(shù)量要能在0～20 Hz刺激范圍內(nèi)產(chǎn)生四種不同的連接模式，所以不同方案的突觸數(shù)量不同。方案2和3的刺激方法與方案1相同。

方案4和5是方案2和3的延伸，旨在分析突觸集群分布時，局部電位與權(quán)重的關(guān)系是否與分散分布相同。方案4采用15個突觸聚集在基底樹突近端同一隔室，而方案5采用5個突觸集中在基底樹突遠端同一隔室。刺激方案與方案1相同。

2 結(jié)果

2.1 模型的實驗檢驗

為證明電壓依賴的突觸可塑性能反映STDP規(guī)則，對改進前后的模型進行頻率依賴性檢驗，刺激間隔時間固定為+10 ms(見圖1aI、1bI)或-10 ms(見圖1aII、1bII)，突觸位于近端(藍線)或遠端(紅線)，陰影表示一個標(biāo)準(zhǔn)差，黑色實線表示平均值，虛線代表初始權(quán)重?？梢姼倪M模型的數(shù)據(jù)(見圖1b)比Bono與Clopath的可塑性模型[23](見圖1a)更貼合真實值。前-后配對時，突觸權(quán)重與配對頻率正相關(guān)，導(dǎo)致LTP(見圖1bI)。后-前配對時，若配對頻率低于25 Hz，誘導(dǎo)LTD(見圖1bII)。這可由局部電位解釋，前-后配對的突觸前脈沖誘導(dǎo)持久的EPSP[8]，在此期間突觸后神經(jīng)元的bAP使局部電位超閾值，誘導(dǎo)LTP[34]。后-前配對時，由于bAP持續(xù)時間短(1～2 ms)[4]，突觸前脈沖誘導(dǎo)EPSP之前突觸后局部電位已經(jīng)衰減，所以局部電位為亞閾值，誘導(dǎo)LTD[1,2]。

再對改進前后的模型進行STDP時間窗口檢驗(見圖1c-d)。改進模型的STDP窗口在δt>0ms時(前-后配對)，基底樹突遠端比近端的LTP時間窗口小。而在δt<0 ms時，遠端的LTD時間窗口更寬。這是由于bAP誘導(dǎo)的局部去極化沿樹突迅速衰減[9,12]，且無法維持較長時間[4]，導(dǎo)致樹突遠端的bAP與EPSP配對難以產(chǎn)生超閾值電位[7]。

2.2 刺激頻率對連接模式的影響

兩個錐體神經(jīng)元(見圖2a)平均刺激頻率都為10 Hz時，神經(jīng)元2(紅線，見圖2bI)與神經(jīng)元1(藍線，見圖2bIII)的突觸后局部電位都低于閾值-55mV，對應(yīng)神經(jīng)元1到2(見圖2bII)與2到1(見圖2bIV)的突觸權(quán)重分別下降至58.69%與50.35%，兩個神經(jīng)元不產(chǎn)生功能連接。需要說明，突觸后局部電位不僅由EPSP組成，還受持續(xù)時間短的bAP影響[35](見圖2灰線所示)。將圖2bIII與2bIV虛線區(qū)域放大得到圖2bV與2bVI，可見bAP超過閾值-55 mV并達到-3 mV，但持續(xù)時間短(5 ms)且隨后的亞閾值與超級化電位持續(xù)15 ms(幅值為-71.16 mV)，突觸權(quán)重增量為-0.24%。同樣將圖2cIII與2cIV虛線區(qū)域放大得到圖2cV與2cVI，可見EPSP幅值低(-47.26 mV)，但持續(xù)時間長(30 ms)，突觸權(quán)重增量為10.58%，因此超閾值小于5 ms時突觸權(quán)重變化可忽略，將持續(xù)時間在5 ms以下的脈沖用灰線表示。下文提及突觸電位時，專指紅線與藍線表示的持續(xù)時間大于5 ms的電位。

將神經(jīng)元1與2的平均刺激頻率設(shè)為16 Hz與0 Hz。此時神經(jīng)元2局部電位低于閾值而神經(jīng)元相反(見圖2cI與2cIII)，對應(yīng)神經(jīng)元1到2與2到1的突觸權(quán)重為77.62%與152.14%(見圖2cII與2cIV)，產(chǎn)生神經(jīng)元2到1的單向連接。再將神經(jīng)元2的刺激頻率提升至14 Hz，可見神經(jīng)元2有三次短暫的超閾值而神經(jīng)元1反之(見圖2dI與2dIII)，最終突觸權(quán)重分別為119.61%與30.15%，(見圖2dII與2dIV)，產(chǎn)生神經(jīng)元1到2的單向連接。平均刺激頻率都為18 Hz時，神經(jīng)元1與2都有3至4次的超閾值狀態(tài)(見圖2eI與2eIII)，突觸權(quán)重分別增長至167.22%與119.25%(見圖2eII與2eIV)，產(chǎn)生雙向功能連接。

上述分析指出刺激模式對連接模式的影響能用局部電位解釋，刺激誘發(fā)突觸后局部電位處于超閾值或亞閾值狀態(tài)，從而改變突觸權(quán)重，生成四種不同連接模式。使兩個神經(jīng)元的平均刺激頻率為0～20 Hz，步長為2 Hz，得到功能連接模式圖(見圖2f)。

2.3 突觸位置對連接模式的影響

突觸在樹突近端分布時，兩個神經(jīng)元相互在樹突近端隨機形成21個突觸連接(見圖3a)。平均刺激頻率都為4 Hz時，神經(jīng)元突觸后電位都為亞閾值(見圖3cIII與3cI)，對應(yīng)的突觸權(quán)重分別下降至69.55%與62.02%(見圖3cII與3cIV)，不產(chǎn)生連接。當(dāng)平均刺激頻率分別為16 Hz與4 Hz時，神經(jīng)元2與1的超閾值持續(xù)時間分別為17.5 ms與115 ms(見圖3dI與3dIII)，最終權(quán)重為57.99%與142.51%(見圖3dII與3dIV)，產(chǎn)生穩(wěn)定的單向連接。提升神經(jīng)元2的平均刺激頻率至14 Hz后，局部電位都在閾值附近震蕩(見圖3eI和3eIII)，突觸權(quán)重也是如此(141.07%與83.98%，見圖3eII和3eIV)，產(chǎn)生不穩(wěn)定單向連接。平均刺激頻率為16 Hz時，2 s后局部電位都處于高閾值(見圖3fIII與3fI)，突觸權(quán)重達到最大值400.00%(見圖3fII與3fIV)，產(chǎn)生雙向連接。

突觸在樹突遠端分布時，神經(jīng)元相互在樹突末梢隨機形成19個突觸(見圖3b)。平均刺激頻率都為4 Hz時，與近端相同，突觸電位都為亞閾值(見圖3gI和3gIII)，突觸權(quán)重下降至64.22%和64.95%(見圖3gII和3gIV)，不形成連接。神經(jīng)元1的刺激頻率提至14 Hz后，僅神經(jīng)元1在1 s至2 s內(nèi)超閾值(見圖3hIII)，也只有神經(jīng)元2到1突觸連接增強(191.33%，見圖3hIV)，單向連接明顯。神經(jīng)元2的刺激頻率調(diào)升至12 Hz則情況相反。局部電位都在閾值附近振動(見圖3iI與3iIII)，突觸權(quán)重變化不大(112.00%與64.21%，見圖3iII與3iIV)，產(chǎn)生微弱單向連接。神經(jīng)元刺激頻率都為14 Hz，可見2 s后局部電位維持高閾值(見圖3jI與3jIII)，突觸權(quán)重穩(wěn)定在400.00%(見圖3jII與3jIV)，產(chǎn)生雙向連接。

由上述分析可知突觸位置對連接的影響可用局部電位解釋。近端與遠端突觸權(quán)重的改變都與突觸電位是否超閾值有關(guān)，進而影響功能連接。最后將神經(jīng)元1與2的刺激頻率從0 Hz調(diào)至20 Hz，得到突觸隨機分布近端或遠端的功能連接模式(見圖3k與3l)。

圖3 突觸位置對連接模式的影響Fig.3 Effect of synaptic position on connection pattern注：(a)神經(jīng)元基底樹突近端的隨機連接；(b)神經(jīng)元基底樹突遠端的隨機連接；(c，d，e，f)近端分布時，不同平均刺激頻率下突觸電位與突觸權(quán)重的變化；(g，h，i，j)遠端分布時，不同平均刺激頻率下突觸電位與突觸權(quán)重的變化；(k)樹突近端隨機連接的功能連接模式；(l)樹突遠端隨機連接時的功能連接模式。

2.4 突觸分布對連接模式的影響

突觸近端聚類時，神經(jīng)元胞體在另一神經(jīng)元隨機選擇一個樹突近端分室形成15個突觸連接(見圖4a)。刺激頻率都為4 Hz時，與分散分布時相同，突觸電位都低于閾值(見圖4cI與4cIII)，突觸權(quán)重都持續(xù)下降(見圖4cII與4cIV)，不產(chǎn)生連接。神經(jīng)元1的刺激頻率提升至14 Hz，僅神經(jīng)元1保持超閾值(見圖4dIII)，神經(jīng)元2到1的突觸權(quán)重上升(335.40%，見圖4dIV)，產(chǎn)生不穩(wěn)定單向連接。若將神經(jīng)元1和2的刺激頻率提升至16 Hz與8 Hz，情況相反，僅神經(jīng)元2維持高閾值(見圖4eI)，權(quán)重上升至215.76%(見圖4eII)，生成單向連接。值得注意的是神經(jīng)元1局部電位在1～2.8 s處于低閾值，在4 s有175 ms的超閾值(見圖4eIII)，而神經(jīng)元2到1的權(quán)重在2.8 s后維持0%不變(見圖4eIV)，這是因為突觸權(quán)重為0%表示突觸消失，此后局部電位不會影響突觸權(quán)重。神經(jīng)元刺激頻率都為16 Hz時，1.5 s后神經(jīng)元處于超閾值(見圖4fI與4fIII)，突觸權(quán)重升至400.00%(見圖4fII與4fIV)，產(chǎn)生穩(wěn)健的雙向連接。

突觸遠端聚類時，神經(jīng)元胞體在另一神經(jīng)元隨機選擇的一個樹突遠端分室形成5個突觸連接(見圖4b)。神經(jīng)元1與2的刺激頻率分別為4 Hz與0 Hz，可見與遠端分散分布一致，局部電位都處于亞閾值時(見圖4gIII與4gI)，突觸權(quán)重衰減(95.11%與0.02%，見圖4gII與4gIV)，不產(chǎn)生功能連接。將神經(jīng)元1的刺激頻率提升至16 Hz，僅神經(jīng)元1超閾值(見圖4hIII)，產(chǎn)生神經(jīng)元2到1的單向連接(78.86%與400.00%，見圖4hII與4gIV)。若刺激頻率都為4 Hz，則僅有神經(jīng)元2超閾值(見圖4iI)，產(chǎn)生神經(jīng)元1到2的單向連接(400.00%與0.00%，見圖4ill與4ilV)。最后刺激頻率都為16 Hz，突觸電位都超閾值(見圖4jI和4jIII)，對應(yīng)權(quán)重都飽和(見圖4jII和4jIV)，產(chǎn)生雙向功能連接。

圖4 突觸分布對連接模式的影響Fig.4 Effect of synaptic distribution on connection pattern注：(a)神經(jīng)元基底樹突近端突觸聚類；(b)神經(jīng)元基底樹突末梢突觸聚類；(c,d,e,f)近端聚類時，不同平均刺激頻率下突觸電位與權(quán)重的變化；(g,h,i,j)遠端聚類時，不同平均刺激頻率下突觸電位與權(quán)重的變化；(k)近端連接的最終功能連接模式；(l)遠端連接的最終功能連接模式。

由此可知，突觸分布對連接的影響可用局部電位解釋。突觸聚類與分散分布都以突觸電位決定突觸權(quán)重變化方向，進而產(chǎn)生四種連接模式。針對突觸聚集在樹突近端與遠端兩種情況，使神經(jīng)元1與2的刺激頻率從0 Hz變化至20 Hz，得到連接模式(見圖4k與4l)。

綜上所述，突觸位置、突觸分布與刺激模式對突觸權(quán)重的影響都可由局部電位解釋，所以突觸后局部電位是錐體神經(jīng)元功能連接模式的關(guān)鍵因素。神經(jīng)元功能連接模式與局部電位的關(guān)系是神經(jīng)元局部電位都處于亞閾值時無連接，單神經(jīng)元局部電位處于超閾值產(chǎn)生單向連接，兩個神經(jīng)元局部電位都處于超閾值產(chǎn)生雙向連接。

3 討 論

本研究意義在于，構(gòu)建出更符合實際的視皮層第5層錐體神經(jīng)元的可塑性模型。同時，指明突觸后局部電位對皮層連接的關(guān)鍵意義，大幅度減少研究皮層連接模式需要考慮的影響因素，降低研究難度。

局部電位對突觸權(quán)重變化的作用已被多次探討[5,9,11-12]。局部電位能解釋動作電位與EPSP配對在樹突近端或遠端產(chǎn)生LTP/LTD[36-37]，也能解釋EPSP的幅值隨刺激頻率增大而增加[8,38-40]。實驗表明皮層突觸可塑性的關(guān)鍵在于電壓依賴的NMDAR和鈣離子通道[41]。Zerlaut與Destexhe提出的神經(jīng)元模型將樹突輸入轉(zhuǎn)化為胞體電位，再判斷動作電位的產(chǎn)生，可惜不具備突觸可塑性[36]。Clopath等人提出的基于電壓的STDP模型對實驗數(shù)據(jù)擬合度不高[23]，且采用硬邊界設(shè)計不符合生物實際。局部電位與突觸權(quán)重的關(guān)系難以理清是因為電壓受多個離子通道影響，且離子動力學(xué)不僅受許多復(fù)雜未知因素影響，還受檢測方法限制。越來越多理論證明能量是神經(jīng)活動的統(tǒng)一基礎(chǔ)[42-43]，也是突觸權(quán)重變化的基礎(chǔ)。根據(jù)穩(wěn)態(tài)可塑性，突觸權(quán)重改變的方向應(yīng)該是保證神經(jīng)元總能量維持在穩(wěn)態(tài)[44]。本文從能量角度構(gòu)造電壓依賴的突觸可塑性模型，基本原則是脈沖能量狀態(tài)向靜息能量狀態(tài)趨近。脈沖狀態(tài)大于靜息狀態(tài)則突觸權(quán)重減弱，脈沖狀態(tài)小于靜息狀態(tài)則突觸權(quán)重增強。由于能量是局部膜電位與膜電流密度的函數(shù)，而膜電流密度是膜電位的函數(shù)，因此該模型本質(zhì)上是電壓依賴的可塑性模型。

能量模型與實驗還可從以下方面進行改進。首先，雖然在一定刺激頻率范圍內(nèi)突觸具有自平衡能力，但在某些特殊情況，例如突觸后膜電流密度持續(xù)小于最大膜電流密度時，突觸權(quán)重會持續(xù)增加，因此不得不設(shè)置寬松的硬邊界。其次，該可塑性模型雖然依賴局部電位，但建模理念源自能量，膜電位與突觸權(quán)重的直接關(guān)系尚不清晰。最后，研究只給出神經(jīng)元的功能連接模式，但皮層神經(jīng)元接受數(shù)千個突觸的輸入[38,45-46]，其噪聲對突觸連接的影響不可忽略[47-49]。此時局部電位與連接模式的關(guān)系是否仍遵循少量突觸時的關(guān)系尚不清楚，這是下一步的研究方向。

4 結(jié) 論

本文從代謝能角度提出一個電壓依賴的突觸可塑性模型。計算表明突觸后膜電位是影響皮層連接模式的關(guān)鍵，突觸權(quán)重與局部電位有直接聯(lián)系，神經(jīng)元局部電位都處于亞閾值時無功能連接，單神經(jīng)元局部電位超閾值時產(chǎn)生向該神經(jīng)元的單向連接，兩個神經(jīng)元局部電位都超閾值時產(chǎn)生雙向連接。