嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤患者術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建＊

龔燦生 雷秋林 戴東升 高飛 郭艷華 鄭曉春

嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）是一類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，分別起源于腎上腺髓質(zhì)和腎上腺外交感神經(jīng)鏈，能夠陣發(fā)或持續(xù)性分泌兒茶酚胺，引起繼發(fā)性高血壓，并導(dǎo)致心肌損害、代謝改變等一系列臨床癥候群[1-2]。其中位于腎上腺髓質(zhì)稱(chēng)為嗜鉻細(xì)胞瘤，位于腎上腺外稱(chēng)為副神經(jīng)節(jié)瘤。手術(shù)切除是目前治療PPGL的一線方案，但該類(lèi)患者在圍術(shù)期容易發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)的劇烈波動(dòng)，導(dǎo)致高血壓危象、惡性心律失常、多器官功能衰竭等，這是導(dǎo)致患者圍術(shù)期死亡的主要原因，也是該類(lèi)患者術(shù)后入住ICU或住院時(shí)間延長(zhǎng)的主要危險(xiǎn)因素[3]。因此，明確PPGL患者術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的重要危險(xiǎn)因素，建立其預(yù)測(cè)模型，根據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果調(diào)整醫(yī)療決策以降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)是改善患者預(yù)后的重要措施。本研究回顧性分析近年來(lái)筆者所在醫(yī)院術(shù)后病理確診為PPGL患者的臨床資料，采用Logistics回歸分析患者術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并根據(jù)回歸方程構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，以期為臨床決策提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月-2021年1月筆者所在醫(yī)院進(jìn)行嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)或包塊切除術(shù)，且術(shù)后經(jīng)病理確診為PPGL的患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：行嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)或包塊切除術(shù)，術(shù)后經(jīng)病理確診為PPGL。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重要資料缺失；（2）涉及可能影響循環(huán)系統(tǒng)的其他重要臟器手術(shù)；（3）雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤或雙側(cè)副神經(jīng)節(jié)瘤，同一次住院而分次手術(shù)；（4）年齡小于18歲。

1.2 方法

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)、病案科病歷資料、麻醉記錄系統(tǒng)、術(shù)后隨訪記錄系統(tǒng)及360臨床科研平臺(tái)，收集人口學(xué)特征[性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）]、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（american society of anesthesiologists，ASA）身體狀態(tài)分級(jí)、術(shù)前合并癥（合并癥種類(lèi)、術(shù)前最高收縮壓、高血壓病程）、術(shù)前檢查[心電圖、心臟超聲、胸片、血紅蛋白、白蛋白、腎上腺素、去甲腎上腺素和24 h尿香草扁桃酸（vanilmandelic acid，VMA）水平]、腫瘤特征[部位、大小、有無(wú)典型癥狀（頭痛、心悸、大汗三聯(lián)征）]、術(shù)前準(zhǔn)備（術(shù)前α受體阻滯劑使用、術(shù)前β受體阻滯劑使用、術(shù)前每日擴(kuò)容量與時(shí)間）、麻醉因素（麻醉醫(yī)師、麻醉時(shí)間、術(shù)中降壓藥的使用、術(shù)中升壓藥的使用、輸液量及是否輸血）和手術(shù)因素（主刀醫(yī)師、手術(shù)時(shí)間及出血量）。

研究分組：患者入手術(shù)室后，常規(guī)進(jìn)行持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，每10分鐘記錄一次生命體征變化，直至患者離開(kāi)手術(shù)室。參考文獻(xiàn)[4]，采用公式，計(jì)算每位患者術(shù)中血壓變異度（blood pressure variability，BPV）。采用約登指數(shù)計(jì)算預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的最佳BPV臨界點(diǎn)，并以此臨界點(diǎn)將患者分為劇烈波動(dòng)組和非劇烈波動(dòng)組[5]。比較兩組人口學(xué)特征、ASA分級(jí)、術(shù)前合并癥、術(shù)前檢查、腫瘤特征、術(shù)前準(zhǔn)備、麻醉因素和手術(shù)因素等方面的差異；比較兩組ICU入住率、ICU入住時(shí)間、術(shù)后總住院時(shí)間、住院死亡、Clavien-Dindo Ⅱ級(jí)以上術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況[6]。采用Logistic回歸分析患者術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）四分位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，多因素Logistic回歸分析患者術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并根據(jù)回歸方程構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

研究共納入143例PPGL患者，其中12例因重要臨床資料不完整，4例為雙側(cè)PPGL患者同一次住院的分次手術(shù)，1例年齡小于18歲而排除，最終共有126例患者納入研究。其中腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤112例，副神經(jīng)節(jié)瘤14例；男68例，女58例；119例為單發(fā)腫瘤，7例為2處以上多發(fā)腫瘤。研究納入排除流程見(jiàn)圖1。

圖1 研究納入排除流程圖

2.2 血壓劇烈波動(dòng)分組臨界值的確定

采用受試者工作特征曲線（ROC）分析BPV對(duì)患者術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測(cè)價(jià)值，并明確診斷最佳臨界值。結(jié)果顯示，BPV預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的曲線下面積為 0.767（95%CI：0.673，0.862），約登指數(shù)最大時(shí)的BPV為646.5，見(jiàn)圖1。根據(jù)該臨界值，將患者分為劇烈波動(dòng)組和非劇烈波動(dòng)組，其中劇烈波動(dòng)組40例，非劇烈波動(dòng)組86例。

2.3 兩組術(shù)后情況比較

劇烈波動(dòng)組術(shù)后Clavien-Dindo Ⅱ級(jí)以上并發(fā)癥發(fā)生率、ICU入住率均顯著高于非劇烈波動(dòng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；劇烈波動(dòng)組ICU入住時(shí)間及術(shù)后總住院時(shí)間均長(zhǎng)于非劇烈波動(dòng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組均無(wú)住院期間死亡病例，見(jiàn)表1。

表1 兩組術(shù)后情況比較

2.4 兩組臨床特點(diǎn)比較

劇烈波動(dòng)組術(shù)前有典型癥狀比例、術(shù)前最高收縮壓、24 h尿VMA水平、術(shù)中使用降壓藥比例均高于非劇烈波動(dòng)組（P＜0.05）。劇烈波動(dòng)組手術(shù)時(shí)間及麻醉時(shí)間均顯著長(zhǎng)于非劇烈波動(dòng)組（P＜0.05）。劇烈波動(dòng)組輸液量、出血量均高于非劇烈波動(dòng)組（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

圖2 BPV預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的ROC曲線

表2 兩組臨床特點(diǎn)比較

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

2.5 影響術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

以BPV是否大于646.5為因變量，將兩組比較結(jié)果P＜0.1的因素或者具有臨床重要意義的獨(dú)立變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)前有典型癥狀與24 h尿VMA為術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 影響術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

2.6 預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

圖3 模型預(yù)測(cè)術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的ROC曲線

3 討論

PPGL是繼發(fā)性高血壓的常見(jiàn)病因之一，可分泌大量?jī)翰璺影奉?lèi)物質(zhì)，引起陣發(fā)或持續(xù)難治性高血壓，造成重要臟器血管的嚴(yán)重?fù)p害。本研究分析了126例PPGL患者圍術(shù)期資料，分析了術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)對(duì)患者術(shù)后并發(fā)癥、ICU入住率、ICU入住時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間的影響，明確了術(shù)前有典型癥狀及24 h尿VMA是術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并依此構(gòu)建了術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的預(yù)測(cè)模型，為PPGL患者的圍術(shù)期管理提供了重要參考信息。

研究表明，長(zhǎng)期血壓波動(dòng)與心腦血管事件、死亡率密切相關(guān)，而日間收縮壓的變異度也是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[7]。而術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)可導(dǎo)致急性腎功能損害、消化性潰瘍、急性冠脈綜合征等并發(fā)癥，增加術(shù)后ICU入住率，曾經(jīng)一度是PPGL患者圍術(shù)期死亡的主要原因[5，8]。本研究顯示，劇烈波動(dòng)組術(shù)后Clavein-Dindo Ⅱ級(jí)以上并發(fā)癥發(fā)生率和ICU入住率較高，而ICU入住時(shí)間和術(shù)后總住院時(shí)間也更長(zhǎng)，這表明了血壓劇烈波動(dòng)可對(duì)患者術(shù)后康復(fù)造成巨大影響。既往研究對(duì)于術(shù)中血壓波動(dòng)的程度并沒(méi)有一個(gè)明確的區(qū)分界值，本研究建立了BPV預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)最大值得到其最佳臨界點(diǎn)，并以其為界值，區(qū)分血壓劇烈波動(dòng)與非劇烈波動(dòng)，為血壓波動(dòng)程度的界定提供具有臨床意義的參考依據(jù)。

對(duì)比血壓劇烈波動(dòng)組和非劇烈波動(dòng)組患者的術(shù)前資料，兩組年齡、性別、BMI等人口學(xué)特征方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)前合并癥如高血壓、糖尿病、冠心病患病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PPGL患者術(shù)中瘤體受到刺激后分泌大量?jī)翰璺影奉?lèi)物質(zhì)，引起高血壓；一旦腫瘤切除，兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)水平迅速下降，可導(dǎo)致低血壓，這是該類(lèi)患者術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的主要原因[9-10]。因此，血壓波動(dòng)程度與其分泌兒茶酚胺的功能活性密切相關(guān)。本研究結(jié)果表明，術(shù)前有典型癥狀的患者發(fā)生術(shù)中血壓波動(dòng)的概率較大，血壓劇烈波動(dòng)患者術(shù)前最高收縮壓也較高，說(shuō)明患者術(shù)前典型癥狀與最高收縮壓與血壓波動(dòng)程度密切相關(guān)。研究表明，術(shù)中血壓波動(dòng)程度與術(shù)中血兒茶酚胺水平呈正相關(guān)[10]。因此，許多研究探索術(shù)前血兒茶酚胺水平對(duì)術(shù)中血壓波動(dòng)的預(yù)測(cè)作用，但結(jié)果不一、爭(zhēng)議較多[9，11]。VMA為腎上腺素和去甲腎上腺素的主要終末代謝產(chǎn)物，隨尿排出體外。本研究中，血壓劇烈波動(dòng)組24 h尿VMA顯著高于非劇烈波動(dòng)組，而兩組術(shù)前血腎上腺素及去甲腎上腺素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，24 h尿VMA為血壓劇烈波動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明術(shù)前24 h尿VMA與術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)的相關(guān)關(guān)系較腎上腺素及去甲腎上腺素更為密切。此外，有研究表明，術(shù)前尿甲氧腎上腺素及甲氧去甲腎上腺素水平對(duì)術(shù)中血壓波動(dòng)也具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用[12]。

筆者所在醫(yī)院另一項(xiàng)研究表明，腫瘤大小與術(shù)中血壓波動(dòng)密切相關(guān)[9]。但本研究顯示，兩組腫瘤大小比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？赡茉颍海?）兩個(gè)研究樣本量不同；（2）該研究探討腫瘤最大直徑與血壓波動(dòng)之間關(guān)系，本文探討腫瘤體積與血壓波動(dòng)之間的關(guān)系；（3）血壓波動(dòng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)不同。本研究多因素Logistic回歸結(jié)果也表明，腫瘤大小并非血壓劇烈波動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與Spiro等[13]的研究結(jié)果相似，其認(rèn)為無(wú)癥狀嗜鉻細(xì)胞瘤雖然腫瘤體積很大，但真正有功能活性的組織可以很少，其釋放兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)也較少，這可能是本研究中腫瘤大小未能成為術(shù)中血壓波動(dòng)程度預(yù)測(cè)因素的原因。

此外，在腫瘤部位、大小、主刀及麻醉醫(yī)師級(jí)別無(wú)差異的情況下，劇烈波動(dòng)組手術(shù)時(shí)間及麻醉時(shí)間均顯著長(zhǎng)于非劇烈波動(dòng)組（P＜0.05），可能原因?yàn)檠獕翰▌?dòng)會(huì)干擾手術(shù)進(jìn)程，導(dǎo)致手術(shù)中止次數(shù)增加，從而導(dǎo)致手術(shù)與麻醉時(shí)間延長(zhǎng)。同時(shí)，劇烈波動(dòng)組術(shù)中使用降壓藥的比例更大，兩組使用升壓藥的比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明造成血壓波動(dòng)的主要因素為血壓急劇升高，而非低血壓。這并不意味著低血壓可以忽略。研究表明，嗜鉻細(xì)胞瘤切除后低血壓發(fā)生率為20%～77%，主要與長(zhǎng)期兒茶酚胺增加，導(dǎo)致α和β受體下調(diào)有關(guān)。而瘤體切除后的低血壓與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生也緊密相關(guān)，并且呈程度與時(shí)長(zhǎng)依賴(lài)性[14]。及時(shí)補(bǔ)充腎上腺素或去甲腎上腺素是減少低血壓程度及時(shí)長(zhǎng)的主要措施。在二者均不奏效的情況下，可適當(dāng)使用血管加壓素進(jìn)行糾正[15]。

綜上所述，對(duì)于PPGL患者而言，術(shù)中血壓劇烈波動(dòng)可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加、ICU入住時(shí)間延長(zhǎng)；而血壓波動(dòng)與術(shù)前有典型癥狀及24 h尿VMA水平密切相關(guān)。臨床醫(yī)師可在術(shù)前使用預(yù)測(cè)模型，評(píng)估術(shù)中劇烈波動(dòng)率，以便做好各項(xiàng)準(zhǔn)備，減少血壓波動(dòng)程度及持續(xù)時(shí)間，以達(dá)到減少術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)患者早日康復(fù)的目標(biāo)。