后疫情時(shí)代的肺移植臨床研究發(fā)展和未來展望

焦國慧 陳靜瑜

肺移植技術(shù)在全球經(jīng)歷了近半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，在中國也高速發(fā)展了二十余年，肺移植手術(shù)量年增長率位于肝、腎、心臟、肺移植手術(shù)之首。2019年，在無錫舉辦的國際肺移植論壇圍繞“肺移植臨床研究熱點(diǎn)和肺移植發(fā)展現(xiàn)狀”展開研討，促進(jìn)了中國肺移植與國際接軌并密切合作。隨后于2020年伊始，新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情暴發(fā)，中國肺移植經(jīng)歷了短暫的停滯，但很快隨著肺移植聯(lián)盟內(nèi)成員的分工協(xié)作，借助中國器官移植綠色通道恢復(fù)和發(fā)展。

1 新冠肺炎疫情暴發(fā)期間的中國肺移植臨床研究

2020年2月15日，首例重癥新冠肺炎終末期肺纖維化急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者接受了肺移植治療，為全人類探索終末期重癥新冠肺炎患者的治療選擇做出了巨大的貢獻(xiàn)[1]。通過對(duì)患者被切除的病肺進(jìn)行病理學(xué)檢查，首次觀察到完整切除的新冠肺炎感染肺組織，特別是對(duì)于其中血栓形成、出血和纖維化的特征性病理改變有了直接的認(rèn)識(shí)[2-3]，這對(duì)后續(xù)此類患者肺移植圍手術(shù)期的管理、新冠肺炎重癥患者體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等治療措施的選擇有重要的參考價(jià)值。南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肺移植團(tuán)隊(duì)分別以病例報(bào)告的形式展示了肺移植技術(shù)在新冠肺炎重癥ARDS患者中的應(yīng)用[4]。對(duì)于疫情處于上升期間的國家，醫(yī)師對(duì)于患者的病情發(fā)展和ECMO資源分配存在諸多的不確定性，中國的肺移植經(jīng)驗(yàn)為同行開拓了思路。筆者團(tuán)隊(duì)希望能夠繼續(xù)拓展臨床研究，從對(duì)中國肺移植登記隊(duì)列數(shù)據(jù)的分析，為新冠肺炎疫情期間肺移植的維持和發(fā)展提供更多依據(jù)。

筆者采用自2020年1月23日起2個(gè)月的肺移植數(shù)據(jù)與2019年同期進(jìn)行比較，展示了新冠肺炎疫情期間中國肺移植受者的狀況，包括常規(guī)肺移植受者和供者的情況，也分析了新冠肺炎ARDS受者的圍手術(shù)期情況。不僅表明在我國防疫政策有力控制疫情的基礎(chǔ)上，肺移植可以穩(wěn)步開展，更展示了充分利用中國肺移植聯(lián)盟內(nèi)的協(xié)作機(jī)制和器官移植綠色通道的暢通途徑，可以突破傳統(tǒng)的器官分配和轉(zhuǎn)運(yùn)流程可能受疫情影響的局限[5]。在與國際同行交流后發(fā)現(xiàn)，在疫情暴發(fā)階段，很多肺移植中心由于擔(dān)心供、受者感染和防護(hù)措施不足的問題，暫停了肺移植工作。在此期間，來自中國呼吸病學(xué)、重癥醫(yī)學(xué)和器官移植學(xué)學(xué)科的防護(hù)措施經(jīng)驗(yàn)，極大地鼓舞了國際同行的信心[6-7]。

在2020年4月，全球?qū)τ谛鹿诜窝字匕Y患者可以接受的ECMO支持時(shí)間并沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。在中國完成的7例肺移植受者中，術(shù)前ECMO支持時(shí)間最長可達(dá)62 d，所選擇受者術(shù)前ECMO支持時(shí)間不斷“打破”記錄。同時(shí)，在國內(nèi)還有9例新冠肺炎感染后肺纖維化重癥ARDS的患者轉(zhuǎn)診至南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院肺移植團(tuán)隊(duì)，要求評(píng)估是否可以進(jìn)行肺移植，筆者團(tuán)隊(duì)同期也收到了國外來自意大利、美國和菲律賓同行的病例討論邀請(qǐng)，希望明確受者的篩選標(biāo)準(zhǔn)?？偨Y(jié)國內(nèi)轉(zhuǎn)診評(píng)估的病例特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，在當(dāng)時(shí)的治療條件下，肺移植受者的圍手術(shù)期生存率高于無法脫離ECMO支持的患者。由于國外在選擇合適受者時(shí)，受到國家的醫(yī)療政策和醫(yī)療資源分配的影響，受者的年齡和疾病程度都與我國不同[8]。新冠肺炎患者肺移植術(shù)后康復(fù)過程異常艱難，出現(xiàn)了多器官系統(tǒng)的并發(fā)癥，同樣由于時(shí)機(jī)和條件所限，未能同國際上開展新冠肺炎感染后肺移植的中心進(jìn)行聯(lián)合研究，而僅以病例報(bào)告的方式展現(xiàn)[9]。此時(shí)，筆者團(tuán)隊(duì)也在首例肺移植受者的病肺內(nèi)觀察到了肺再生現(xiàn)象，為長期ECMO支持的新冠肺炎患者出現(xiàn)肺修復(fù)的現(xiàn)象提供了一定的理論依據(jù)[10]。這場(chǎng)疫情使得移植科醫(yī)師對(duì)終末期重癥呼吸系統(tǒng)疾病患者接受肺移植治療的臨床研究，包括供者的維護(hù)、高齡和兒童受者的選擇、圍手術(shù)期管理等有了更多的認(rèn)知和思考。

2 后疫情時(shí)代肺移植臨床研究的關(guān)鍵問題

2.1 供肺維護(hù)技術(shù)應(yīng)用和受者的預(yù)后

在新冠肺炎疫情暴發(fā)背景下，各國面臨的供者短缺問題更為突出，加之疫情防控的需要，甚至影響了一些肺移植中心的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。多年以來，國內(nèi)外團(tuán)隊(duì)都利用數(shù)據(jù)登記隊(duì)列，嘗試從供者的維護(hù)、手術(shù)方式的改進(jìn)、器官分配策略的優(yōu)化等方面提高供肺利用率，其中離體肺灌注技術(shù)（exvivolung perfusion，EVLP）在歐美肺移植中心的臨床應(yīng)用證據(jù)越來越多，中國也建立了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的肺灌注系統(tǒng)，國產(chǎn)化的EVLP系統(tǒng)也將逐步走向臨床[11]，并且與亞太地區(qū)以及歐美肺移植中心合作，進(jìn)行多國多中心的臨床研究以證明器械的有效性和安全性。同時(shí)，也應(yīng)從中國器官捐獻(xiàn)和移植的特點(diǎn)出發(fā)，總結(jié)基于邊緣供者的使用、長距離轉(zhuǎn)運(yùn)供者的維護(hù)、供肺和受者胸腔不匹配移植方案的制定等方面的獨(dú)特經(jīng)驗(yàn)[12-13]，在以往單中心病例報(bào)告的基礎(chǔ)上，開展較大規(guī)模的臨床研究，既吸取國外基于肺源分配評(píng)分（lung allocation score，LAS）和等待移植受者地理位置的器官分配經(jīng)驗(yàn)，也為全球改善供者短缺的狀況貢獻(xiàn)中國的經(jīng)驗(yàn)。

2.2 高齡和兒童肺移植受者的長期獲益

除了常規(guī)的成人肺移植手術(shù)以外，國內(nèi)外成熟的肺移植中心不斷挑戰(zhàn)受者的極限年齡，包括年齡≥65歲的受者和兒童受者。兒童和青少年肺移植在國內(nèi)較大的肺移植中心均有報(bào)道[14]，但還缺乏高質(zhì)量的隊(duì)列研究，特別是在肺移植方式的選擇和移植后長期存活受者的隨訪（包括接受教育、心理社會(huì)功能和妊娠等結(jié)局），都可以從東、西方人群的不同角度，進(jìn)行探討和研究。2019年，全美72例18歲以下的兒童納入了肺移植等待名單，在完成肺移植的52例受者中，38例為11～17歲的青少年[15]。2020年，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院肺移植團(tuán)隊(duì)完成了國內(nèi)年齡最小受者——2歲兒童的雙肺移植。

與歐洲相比，美國的肺移植中心更為積極地推進(jìn)嬰幼兒肺移植技術(shù)發(fā)展，同時(shí)積極探索圍手術(shù)期體外肺輔助技術(shù)[16]。患者數(shù)據(jù)登記隊(duì)列也為推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。由 INTERMACS隊(duì)列研究衍生而來的Pedimacs隊(duì)列，是由美國國家心肺和血液研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）支持的，在北美兒童人群中使用機(jī)械循環(huán)輔助裝置的登記隊(duì)列。該研究隊(duì)列關(guān)注兒童人群的異質(zhì)性，探索解剖學(xué)和發(fā)育過程、醫(yī)療器械和適應(yīng)證的選擇對(duì)患兒預(yù)后的影響[17]。值得思考的是，Pedimacs隊(duì)列中納入的醫(yī)療器械并未獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的批準(zhǔn)，僅有由研發(fā)機(jī)構(gòu)、臨床使用者進(jìn)行的探索性研究數(shù)據(jù)，Pedimacs隊(duì)列為此類創(chuàng)新器械上市前的臨床試驗(yàn)提供了豐富的資料和前期結(jié)果，可以讓臨床醫(yī)師更早地了解器械的使用方法、安全性和有效性，縮短了審批周期且為監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供了較為充足的臨床證據(jù)。我國目前還沒有相關(guān)的登記隊(duì)列與機(jī)構(gòu)間的合作機(jī)制，應(yīng)用于重癥、罕見病患者和兒童的特殊醫(yī)療器械上市前應(yīng)用還缺乏規(guī)范的流程，這需要臨床研究者和政府部門之間通力合作，有利于我國的自主創(chuàng)新技術(shù)參與到國際競爭中去。

適合嬰幼兒移植的供者比成人供者更為稀缺，歐洲的新生兒科醫(yī)師、兒科重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師、器官移植科醫(yī)師也在致力于建立協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，以識(shí)別和轉(zhuǎn)診更多的患者，評(píng)估和實(shí)施肺移植，改善受者生存質(zhì)量[18]。我國在嬰幼兒肺移植的起步上并不落后，但能否形成有效的協(xié)作網(wǎng)絡(luò)十分關(guān)鍵。由于此類群體的預(yù)期壽命遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于成人和高齡肺移植受者群體，受者的家庭環(huán)境對(duì)于其治療依從性、成長發(fā)育的過程極為關(guān)鍵，來自東方人群的兒童肺移植受者的移植相關(guān)治療技術(shù)、社會(huì)心理支持方面的研究成果，不僅適用于我國國情，對(duì)西方華人群體中的受者也同樣具有啟發(fā)意義。

隨著人口老齡化，各國器官移植的政策也在突破以往對(duì)于年齡的限制。近幾年，國際心肺移植學(xué)會(huì)通過對(duì)美國移植受者科學(xué)注冊(cè)系統(tǒng)（Scientific Registry of Transplant Recipients，SRTR）和國際心肺移植隊(duì)列分析高齡肺移植受者的預(yù)后，希望通過分層和配對(duì)分析的方式，進(jìn)一步細(xì)化高齡受者的篩選標(biāo)準(zhǔn)，提高長期生存率[19-21]。美國65歲以上肺移植受者的比例從2004年的6.9%升高至2019年的34.9%，其中高齡肺纖維化患者的比例占60%。我國年齡≥60歲的肺移植受者比例為48.9%。高齡受者合并癥多，肺移植手術(shù)多需要ECMO支持，手術(shù)方案的制訂也需要同時(shí)考慮受者的合并癥，例如肺移植治療同期進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和圍手術(shù)期進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜修復(fù)治療，部分治療方式我國已有報(bào)道，還有些技術(shù)尚未開展。腫瘤性疾病在高齡群體高發(fā)，合并早期肺部腫瘤的高齡患者是否可以被納入肺移植等待名單，其移植治療的預(yù)后如何，已有初步探索[22]，未來還需要對(duì)于這類患者的長期結(jié)局、受者篩選標(biāo)準(zhǔn)等問題進(jìn)行更為深入的探討。經(jīng)過數(shù)年的積累，無錫肺移植中心已完成上百例年齡≥65歲受者肺移植，通過與國際公布的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，初步發(fā)現(xiàn)東、西方人群的異同，需要來自呼吸病學(xué)、重癥醫(yī)學(xué)、器官移植學(xué)學(xué)科等多團(tuán)隊(duì)的協(xié)作，為解決高齡肺移植受者圍手術(shù)期關(guān)鍵問題開展前瞻性研究。

2.3 肺移植衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和受者生命質(zhì)量評(píng)估

肺移植受者實(shí)現(xiàn)長期生存，離不開受者良好的依從性和長期隨訪。目前慢性疾病的管理可以通過社區(qū)、互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程的醫(yī)患交流，這種方式在疫情期間被廣泛應(yīng)用，在疫情緩和的今日，仍然是隨訪患者的重要手段。器官移植和愛心捐獻(xiàn)密不可分，肺移植科醫(yī)師很早就從科普的角度關(guān)注受者的康復(fù)過程，并在與受者的長期互動(dòng)中，建立彼此信任的關(guān)系。受者的新生活不僅增加了醫(yī)師的治療信心，也鼓勵(lì)著等待移植者繼續(xù)治療的勇氣，這是否會(huì)改善受者的康復(fù)過程，幫助他們盡快重回社會(huì)，擔(dān)負(fù)起原本的社會(huì)責(zé)任，可以從實(shí)施科學(xué)（implementation science）的角度研究受者康復(fù)過程中的反饋、評(píng)估、改進(jìn)和可持續(xù)過程，這也是與我國國情和社會(huì)現(xiàn)狀密切聯(lián)系的研究課題。未來希望在各個(gè)學(xué)科逐漸興起的“醫(yī)學(xué)科普”的風(fēng)潮中，肺移植科醫(yī)師可以總結(jié)多年的科普經(jīng)驗(yàn)，從東、西方文化差異的角度，深入思考與受者的長期互動(dòng)模式，提煉改善預(yù)后、提高生存質(zhì)量的有效措施。

筆者團(tuán)隊(duì)在對(duì)2015年至2018年中國肺移植狀況的報(bào)告中，系統(tǒng)地總結(jié)了東、西方肺移植受者群體的差異[23]。與歐美國家不同，肺塵埃沉著病患者在中國肺移植群體中占有相當(dāng)大的比例。2015年至2019年，我國共進(jìn)行肺塵埃沉著病患者肺移植146例，這些受者平均年齡為45歲，低于特發(fā)性肺纖維化的受者群體。隨著醫(yī)療保障水平的提高，越來越多的終末期肺塵埃沉著病患者有機(jī)會(huì)接受肺移植治療，獲得術(shù)后長期高質(zhì)量生存。作為反映社會(huì)福利和保障政策變遷的群體，肺塵埃沉著病患者群體面臨的問題與醫(yī)療、人文、經(jīng)濟(jì)等方面都密切相關(guān)。終末期肺塵埃沉著病患者幾乎完全喪失勞動(dòng)能力，然而肺移植術(shù)后長期存活的受者可以接受教育、工作以及組建家庭，其對(duì)于社會(huì)的貢獻(xiàn)和治療成本如何取得平衡，接觸粉塵者的防護(hù)保障和發(fā)病后轉(zhuǎn)診肺移植評(píng)估的時(shí)機(jī)該如何決策，也要依靠臨床研究的數(shù)據(jù)為政策的制定提供依據(jù)。此外，還需要在不同地區(qū)的中心和學(xué)科間進(jìn)行聯(lián)合研究，才能提供更有力的證據(jù)，支持對(duì)這一群體的長遠(yuǎn)保障。

3 肺移植技術(shù)創(chuàng)新及其臨床應(yīng)用研究

目前，我國在肺移植相關(guān)的基礎(chǔ)研究和藥物治療領(lǐng)域的研究還十分缺乏，特別是近年來受到關(guān)注的微生態(tài)與器官功能以及免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域。國外研究發(fā)現(xiàn)，肺移植受者術(shù)后發(fā)生慢性移植肺失功與肺定植菌群相關(guān)[24]。然而，圍手術(shù)期的重癥終末期肺病患者，其呼吸道和腸道菌群既受到機(jī)體環(huán)境的影響，同時(shí)也影響疾病的發(fā)展進(jìn)程。ECMO的使用可以改變重癥患者的腸道菌群，從而影響重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）入住患者的預(yù)后[25]，也為肺移植術(shù)后受者重癥感染的治療研究提供思路，我國尚缺乏此領(lǐng)域的研究報(bào)道。肺移植動(dòng)物模型的構(gòu)建也是臨床轉(zhuǎn)化研究的難點(diǎn)，國內(nèi)外的學(xué)者也共同取得了突破[26]，例如通過肺移植動(dòng)物模型研究肺纖維化的發(fā)病機(jī)制[27]；拓展新藥的適應(yīng)證，將治療急性肺損傷的新藥嘗試用于肺移植術(shù)后肺水腫的受者從而改善其預(yù)后[28]。這些創(chuàng)新性的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，是肺移植與免疫學(xué)、呼吸病學(xué)、重癥醫(yī)學(xué)學(xué)科交流中碰撞所產(chǎn)生的火花，也希望更多的同行在這條路上積極前行，發(fā)現(xiàn)原創(chuàng)的研究思路。

肺移植和諸多學(xué)科存在交叉，同時(shí)也是藥物治療和輔助器械創(chuàng)新的重要領(lǐng)域，因此不得不提及因新冠肺炎疫情受到關(guān)注的ECMO設(shè)備，以及未來可能出現(xiàn)的與心臟輔助裝置發(fā)展歷程類似的肺輔助裝置[29]。歐美國家因器官分配政策的影響，高LAS和重癥患者可以優(yōu)先被分配供者器官，這增加了治療的難度和機(jī)械心肺輔助循環(huán)支持的需求。我國肺移植受者多為高齡或病情危重者，轉(zhuǎn)診較晚，圍手術(shù)期使用ECMO支持的比例遠(yuǎn)高于歐美國家。新冠肺炎疫情過后，我們更為重視諸如ECMO等高端醫(yī)療設(shè)備“卡脖子”技術(shù)的研發(fā)自主權(quán)，如在精細(xì)化工、新材料和關(guān)鍵器件等方面。以ECMO和體外二氧化碳清除裝置為代表的技術(shù)領(lǐng)域，也在轉(zhuǎn)向微型化、便攜化和可植入化方向發(fā)展，材料的使用耐久性和抗血栓性能不斷提升。在接受長時(shí)間ECMO支持的新冠肺炎患者體內(nèi)存在細(xì)胞因子大量釋放、凝血功能紊亂等現(xiàn)象，采用連續(xù)血液凈化或者炎癥因子抗體藥物，效果尚不確定；接受肺移植的受者術(shù)后采用免疫抑制劑，可以在抑制淋巴細(xì)胞增殖的同時(shí)降低炎癥因子的水平，但可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫抑制和感染，遺憾的是我們未能對(duì)這一臨床現(xiàn)象進(jìn)行深入的觀察和研究。中國的肺移植若要把握歷史時(shí)機(jī)，走上世界舞臺(tái)的中央，研究人員就不應(yīng)錯(cuò)過進(jìn)行探索性研究的時(shí)機(jī)，需打破傳統(tǒng)思維，通力合作，建立具有東方特色的肺移植臨床研究模式，也應(yīng)對(duì)西方人群同樣具有適用性。

4 小 結(jié)

盡管世界各國的醫(yī)療政策和系統(tǒng)各不相同，但都在不斷推進(jìn)肺移植醫(yī)學(xué)的發(fā)展。同時(shí)，由于各國制度和國情的不同，國家和地區(qū)間在器官移植領(lǐng)域還缺乏充分的交流和了解。國內(nèi)各大中心、學(xué)科間以及與國外同行的交流合作，在肺移植領(lǐng)域仍處于起步階段。隨著器官移植技術(shù)的發(fā)展，新型藥物和創(chuàng)新醫(yī)療器械應(yīng)用于臨床，將改變傳統(tǒng)的終末期呼吸衰竭患者的治療、器官維護(hù)模式和術(shù)后康復(fù)的進(jìn)程，這不僅需要深入的科學(xué)研究，更需要設(shè)計(jì)優(yōu)良、多方協(xié)作的臨床試驗(yàn)，以推進(jìn)學(xué)科發(fā)展。中國肺移植學(xué)者應(yīng)當(dāng)積極參與到國際器官移植的發(fā)展進(jìn)程中，以開放、合作、共贏的精神與全球同行共謀發(fā)展，高度自信地走向世界舞臺(tái)的中央。