25羥維生素D3與早發(fā)冠心病的相關(guān)性研究

楊宇峰，劉奇峰，楊曉楠，游陸，李今朝

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)簡稱冠心病，是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致管腔 狹窄或阻塞引起心肌缺血、缺氧的臨床綜合征，現(xiàn)已嚴(yán)重威脅著人類的健康[1]。近年來，冠心病的發(fā)病率逐年上升，現(xiàn)已成為全球死亡率最高的疾病之一。既往對冠心病相關(guān)機(jī)制的研究多集中在中老年人群，但近年來冠心病發(fā)病逐漸年輕化的趨勢已引起人們關(guān)注。早發(fā)冠心病(premature coronary heart disease，PCHD)屬冠心病的特殊形式，是指發(fā)病年齡男性≤55歲或女性≤65 歲的冠心病患者[2]，因其病情進(jìn)展迅速，死亡風(fēng)險(xiǎn)高，現(xiàn)已引起人們的高度重視。近來，針對早發(fā)冠心病危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制及治療的相關(guān)研究已成為研究熱點(diǎn)。

維生素D是一種脂溶性類固醇激素，以往對其研究多集中在肌肉骨骼相關(guān)疾病，如佝僂病與骨質(zhì)疏松疾病。近年來，國內(nèi)外研究結(jié)果顯示維生素D的缺乏與多種心血管疾病相關(guān)，有望成為心血管防治的新靶點(diǎn)。25-OH-D3是維生素D在人體內(nèi)的活性形式，現(xiàn)已被證明與高血壓、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程等密切相關(guān)[3-4]，但關(guān)于其與早發(fā)冠心病相關(guān)性的報(bào)道甚少。本研究以PCHD患者為研究對象，通過對血清25-OH-D3水平與PCHD的相關(guān)性進(jìn)行探討，以期為該病的診療及預(yù)后提供理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年 6 月至 2020年12月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影的患者為研究對象，所選研究對象需簽署知情同意書，并經(jīng)錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)備案。納入標(biāo)準(zhǔn)：男≤55 歲，女≤65歲，冠脈造影主要血管至少一支管腔狹窄≥50%者為PCHD組，共138 例，其中男89例，女49例。選取同期行冠脈造影，血管管腔狹窄<50%的患者50 例作為對照組，其中男23例(≤55歲)，女27例(≤65歲)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已用維生素D治療；(2)肺栓塞、主動(dòng)脈夾層、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、心肌炎、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減低、急性腦血管意外。

1.2 方法

所有患者入院立即抽血化驗(yàn)血細(xì)胞分析、腎功、D-二聚體等生化指標(biāo)。次日空腹測量肝功、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)、25-OH-D3。溶血或重度脂濁者不入選。室溫下3000 rpm離心15 min，-80 ℃保存。記錄患者基本資料如年齡、性別、高血壓史等，冠脈造影術(shù)后記錄冠脈病變情況，行Gensini評分。所有患者術(shù)前術(shù)后均給予冠心病二級預(yù)防用藥。

1.2.1 冠狀動(dòng)脈狹窄程度評分

所有患者在右冠狀動(dòng)脈和左冠狀動(dòng)脈分別常規(guī)投射2個(gè)體位和4個(gè)體位，根據(jù)患者個(gè)人情況必要時(shí)可增加投射體以更清晰地反映冠狀動(dòng)脈病變情況。取各體位中最大狹窄情況記為冠狀動(dòng)脈狹窄程度。記錄累及冠脈的支數(shù)并通過計(jì)算Gensini積分(GS)評估冠脈病變程度，評分結(jié)果由2名具有豐富介入臨床經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科?？漆t(yī)師核對。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

表1 Gensini評分方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

兩組患者臨床資料比較兩組間年齡、高血壓史、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而PCHD組患者男性、吸煙、糖尿病史、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)及Hcy水平均高于對照組，25-OH-D3水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床資料比較

2.2 PCHD獨(dú)立危險(xiǎn)因素

Logistic多因素回歸分析選擇單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的男性、吸煙、糖尿病史、TC、LDL-C、UA、Hcy、25-OH-D3為自變量，以患PCHD為因變量，進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病及Hcy水平為患PCHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而較高的25-OH-D3水平為保護(hù)性因素(P<0.05)，見表3。

表3 Logostic多因素回歸分析結(jié)果

2.3 PCHD組25-OH-D3水平與冠脈病變程度的相關(guān)性

PCHD患者25-OH-D3水平與Gensini評分的相關(guān)性運(yùn)用雙變量相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，PCHD患者血清25-OH-D3水平與Gensini評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.844，P<0.05)，見圖1。

圖1 PCHD患者25-OH-D3水平與Gensini評分的相關(guān)性

3 討 論

CHD 尤其PCHD 的發(fā)病率及死亡率逐年增高。PCHD 因其發(fā)病早且隱匿、起病急，側(cè)支循環(huán)差、預(yù)后不佳，死亡風(fēng)險(xiǎn)高，導(dǎo)致社會(huì)勞動(dòng)力短缺和醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，給社會(huì)及家庭帶來極大的損失。針對PCHD的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及預(yù)后評估等方面的研究逐漸引起人們重視。

研究發(fā)現(xiàn)，PCHD與老年CHD比較，有其不同之處：(1)PCHD患者較少存在廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化病變，多為“正?；蚪咏！惫跔顒?dòng)脈；(2)遺傳及基因相關(guān)因素可能為主要發(fā)病機(jī)制；(3)PCHD患者中高血壓、糖尿病等動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)因素較高齡患者少見。因PCHD與老年CHD患者發(fā)病特點(diǎn)不同，故其發(fā)病機(jī)制及治療等均存在差別，掌握二者危險(xiǎn)因素等的異同，可以更好地“因病施治”，有助于降低PCHD乃至CHD的發(fā)病率及死亡率。

目前普遍認(rèn)為，年齡、男性、吸煙、肥胖、高血脂、高血壓、糖尿病、冠心病家族史等為冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[5-6]，但其是否同樣為PCHD的危險(xiǎn)因素尚待商榷。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCHD 組與對照組的年齡、高血壓史、TG、Cr、HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而PCHD 組的性別、吸煙史、糖尿病史、TC、LDL-C、UA、Hcy水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PCHD組多為中青年男性，吸煙比例高，長期吸煙對血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接的毒性作用，能夠使血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，從而過早啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，進(jìn)而導(dǎo)致PCHD形成。同時(shí)煙草中的尼古丁可以刺激交感神經(jīng)興奮，使兒茶酚胺釋放增多，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣，從而使年輕患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件[7]。此外，吸煙還可通過破壞現(xiàn)有斑塊的穩(wěn)定性和(或)促進(jìn)血栓形成從而導(dǎo)致冠脈血栓事件[8]。與持續(xù)吸煙的冠心病患者相比，已戒煙的冠心病患者的病死率降低36%[9]。因此，積極宣布并實(shí)施青少年戒煙，可能有益于減少PCHD的發(fā)病率。

維生素D是一種脂溶性維生素，25-OH-D3是其在人體內(nèi)的主要循環(huán)形式，被公認(rèn)為是確定人體維生素D狀態(tài)最可靠的參數(shù)。近來多項(xiàng)研究證明，維生素D缺乏與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、房顫、冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)等密切相關(guān)，且與一些冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素可相互影響，共同促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[10-11]。但也有臨床研究報(bào)道維生素D與冠心病血管鈣化程度及死亡風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[12]。考慮結(jié)論不同的原因可能為納入人群種族、環(huán)境不同，導(dǎo)致結(jié)果不一致。同時(shí)，關(guān)于補(bǔ)充維生素D是否對心血管系統(tǒng)有益尚無定論。本研究發(fā)現(xiàn)，PCHD 組血清25-OH-D3水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且Logstic回歸分析結(jié)果顯示25-OH-D3水平是PCHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析其機(jī)制可能為：(1)25-OH-D3可以減少泡沫細(xì)胞形成，并通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，從而抑制促炎因子分泌。此外，25-OH-D3可上調(diào)抗炎細(xì)胞因子，減少粘附因子表達(dá)，從而起到抑制炎癥的作用；(2)25-OH-D3可以減弱內(nèi)皮細(xì)胞中血小板的激活及基質(zhì)金屬蛋白酶1的表達(dá)；(3)維生素D可能通過促進(jìn)血管鈣化，增加動(dòng)脈僵硬度，從而導(dǎo)致早期動(dòng)脈粥樣硬化。

文獻(xiàn)報(bào)道，不同年齡段CHD患者其冠狀動(dòng)脈病變程度有所不同，45歲以下患者的冠狀動(dòng)脈病變以單支局限性病變?yōu)橹鳎嘀Ъ皬浡圆∽兩僖奫13]，而45歲以上患者以多支彌漫性病變?yōu)橹?。其差異可能是CHD發(fā)病年齡提前的原因之一。維生素D與冠脈病變程度是否存在相關(guān)性尚未明確。Gensini 評分是目前比較認(rèn)可的評估冠脈病變的標(biāo)準(zhǔn)，該評分涵蓋了冠狀動(dòng)脈病變的數(shù)目、不同病變部位以及病變的狹窄程度對心肌供氧供血的影響范圍，是較為客觀、詳細(xì)的冠脈病變程度評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通過計(jì)算評分不僅可以了解冠脈病變的范圍，而且可以客觀地反映出病變的嚴(yán)重程度。本研究應(yīng)用Gensini評分系統(tǒng)對PCHD患者的冠狀動(dòng)脈病變程度進(jìn)行評估，并分析血清25-OH-D3水平與Gensini評分的相關(guān)性。結(jié)果顯示，PCHD患者血清25-OH-D3水平與Gensini評分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.844，P<0.05)，表明血清25-OH-D3水平可用于評估PCHD患者的冠脈病變程度。

PCHD作為CHD的特殊人群，有其自身的疾病特點(diǎn)，早期識別、篩查、診斷PCHD意義重大。本研究對血清25-OH-D3水平與PCHD的相關(guān)性進(jìn)行探討，結(jié)果顯示低25-OH-D3是患PCHD的危險(xiǎn)因素，且可作為評估冠脈病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)，適度補(bǔ)充維生素D可能對PCHD的防治有益，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。