籃式反應器的升級改造與實現

吳士棟，柳 薔，侯振生，張 微，崔 軍

（北京生物制品研究所有限責任公司，北京 100176）

0 引言

某公司購進某廠家同一型號籃式反應器多臺，用于細胞培養(yǎng)。該反應器是一種在位滅菌（SIP）不銹鋼生物反應器，用于生物制品生產。反應器采用PLC 程序控制系統，性能穩(wěn)定，能準確地自動控制溫度、轉速、pH、溶解氧濃度、液位、通氣量等各項參數指標。適用于各種傳代和原代動物細胞批培養(yǎng)、補料培養(yǎng)和連續(xù)灌注培養(yǎng)。既適用懸浮細胞培養(yǎng)，也適用貼壁細胞培養(yǎng)，可用于生產病毒疫苗、單克隆抗體和基因工程產品等。控制系統由西門子可編程控制PLC 為控制主機，西門子彩色觸摸屏為現場人機操作界面，PC 機為遠程監(jiān)控。整個控制系統性能先進穩(wěn)定，模塊化設計，維護簡易方便，包含自由組合的硬件和按需設計的軟件系統，滿足客戶的在細胞培養(yǎng)中的各種需要。在實際使用過程中，發(fā)現此設備存在著一些設計缺陷，造成染菌不徹底、滅菌程序中斷、零件易損、能源浪費等現象發(fā)生。經過對這些缺陷的升級、改造，目前所有設備運行良好，之前出現的問題全部解決。

1 硬件升級與改造

1.1 溫度探頭布局

設備滅菌時，要求所有與制品接觸部分均需進行高壓蒸汽滅菌。罐內及罐蓋上管線、取樣、送料管線，補料管線，均設置了溫度傳感器。在溫度傳感器布局上，發(fā)現4 個補料口未分別設置溫度探頭，而是四路匯總后設置1 個溫度探頭、1 個疏水器（圖1）。這種設計方式存在缺陷：①當任一或多個管路閥門故障，罐系統滅菌時，只要其中一根管路正常，傳感器溫度仍顯示正常的滅菌溫度，這會造成個別補料口在正常運行完畢滅菌程序后，實際補料口并未達到滅菌效果，從而引發(fā)培養(yǎng)物染菌；②由于快速補料口管徑為25 mm，其他補料口為15 mm，若同時滅菌時，先啟動快速補料口滅菌，會造成排汽管路壓力過大，致使其他3 路無法達到滅菌效果。

圖1 改造前的管路、溫度傳感器布局

改造方案：①每個支路設置1 個溫度探頭，滅菌時監(jiān)測4 個溫度（圖2）；②4 路分別加裝疏水器，消除單一回路開啟造成的排放管路壓力過大問題。改造后消除了補料支路染菌風險。經過多批次培養(yǎng)，反應器生產正常，無染菌、細胞生長良好。

圖2 改造后的管路、溫度傳感器布局

1.2 溫度控制中冷水直排改為板換循環(huán)

廠家之前設計的溫度控制系統的控溫方式為：①罐內需要降溫時，通過補液管路向夾套內補冷水，同時夾套中原有高溫水通過溢流口排放，達到降溫目的；②升溫時通過電加熱升高夾套中的水溫，使得罐溫升高。這種設計方案的優(yōu)點是硬件結構簡單，但是降溫時高溫水直排，不利于節(jié)能環(huán)保，浪費水資源。廠家對降溫過程進行改造，在夾套中串入1 個板式換熱器用于降溫（圖3），夾套水降溫過程中循環(huán)使用。改造前，每次自滅菌結束到罐溫達到37 ℃，需要排放近2000 L 水，按每月滅菌4 次計算，每臺設備每年節(jié)水100 t。

圖3 增加夾套循環(huán)板式換熱器

1.3 爆破片安裝位置

原設計方案中，爆破片安裝在罐壁上，高于使用體積，正常運行時未反映出此設計存在問題。設備運行半年中，出現多個罐的爆破閥出現滲液現象，開始認為是爆破片質量問題，但是更換后過一段時間爆破片又出現此現象。觀察反應器的使用過程，發(fā)現培養(yǎng)罐使用完畢對殘液進行滅菌后，部分罐壁會產生培養(yǎng)基干漬，操作人員會對此部分殘留進行清理，稍不注意就會觸碰到爆破片。觀察損壞的爆破片，表面會有稀疏的褶皺，經過一段時間，這些褶皺會由于應力集中產生漏點。根據這種情況，把爆破片轉移安裝到罐上封頭備用口，運行一年未發(fā)現有爆破片滲漏。

2 軟件升級與改造

2.1 尾氣冷卻管道漏液

設備每次滅菌過程中，尾氣冷卻管線密封圈總會漏水，拆卸發(fā)現密封圈側面總有一溝槽，像高壓沖破造成的?，F場進行滅菌程序，發(fā)現程序運行中，尾氣冷媒管線進液、出液閥門均處于關閉狀態(tài)。滅菌過程中，被密封在管線中的液體升溫、壓力升高，造成密封圈被高壓沖破。更改滅菌程序閥門狀態(tài)，滅菌過程關閉尾氣進液閥門、開啟回液閥門，故障消除。

2.2 滅菌時深層通氣與表層通氣的進氣時間

在反應器滅菌過程中，根據多次滅菌過程監(jiān)控，發(fā)現滅菌時的壓力經常大于1.5 bar（0.15 MPa）甚至2.0 bar（0.2 MPa），但是滅菌溫度達不到要求（121 ℃）。檢查發(fā)現滅菌控制系統時，程序設定表層、深層同時進汽，表層進汽致使罐壓高于設定值，進汽閥門關閉，罐內液體無法升溫；手動關閉表層進汽，罐內液體升溫正常，這又造成表層通氣管道無法滅菌。根據這種情況更改程序，滅菌時深層進汽常開，表層進汽每10 s 開啟2 s、關閉8 s。經驗證，這樣設置后的表層管線滅菌徹底，液體升溫正常。

2.3 滅菌控制方式

系統滅菌采用設置溫度點（100 ℃）以下，罐體夾套進工業(yè)蒸汽，罐體溫度超過控制點，夾套停止進汽，罐體內進純蒸汽方式。按此種方式控制，通常從設置點到達滅菌溫度（121 ℃）需20 min 左右，滅菌后罐內液面上升10%～15%（視純蒸汽供應情況）。根據既往工作經驗，協調廠家更改滅菌程序，調整為100 ℃以下夾套進工業(yè)蒸汽，超過100 ℃罐內進純蒸汽，夾套繼續(xù)進工業(yè)蒸汽。經調整程序，現100 ℃到121 ℃升溫時間一般控制在8 min 左右，滅菌后罐內液面上升小于5%（通常在2%）。

3 結論

通過上述改造，目前公司所使用的25 套籃式反應器運行狀況良好，各參數符合生產需求，設備運行成本進一步降低，達到節(jié)能減排目的。消除設備運行故障，降低設備運行成本，提高設備效率是維修人員工作的最終目標。