紅元膠囊聯(lián)合利伐沙班預防老年髖部骨折術(shù)后靜脈血栓栓塞療效分析

邢寶瑞 馮娜娜 張娟 李運美 侯秀秀 吳昊 劉文東 韓廣普

近年來，由于人口老齡化，老年髖部的發(fā)病率顯著增加，由于大多數(shù)患者是伴有骨質(zhì)疏松的老年患者，因此臨床上常采用關(guān)節(jié)置換術(shù)治療。此外每年老年髖部骨折的手術(shù)治療都在增長，術(shù)后下肢深靜脈血栓的形成(deep-vein thrombosis,DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的發(fā)生率也在增加。髖部骨折患者在住院期間和出院后發(fā)生深靜脈血栓的(venous thrombus embolism,VTE)的風險極高，是一種嚴重的并發(fā)癥，也是髖部骨折患者在圍手術(shù)期意外死亡的一個重要因素[1,2]。相關(guān)研究表明，在沒有接受預防性抗凝治療的髖部骨折患者中，VTE的發(fā)生率高達58%[3]。盡管有報道稱亞洲人群中VTE的發(fā)病率低于歐洲和美國人群，但最近一些研究顯示，亞洲患者在接受大型外科手術(shù)術(shù)后VTE的發(fā)生率高達31.7%[4]。傳統(tǒng)的抗凝治療由華法林組成，然而華法林需要很長時間才能到達治療性抗凝作用[5]。因此華法林很少用于預防初次老年髖部骨折術(shù)后的深靜脈血栓形成。根據(jù)Caprini風險評分[6]，骨科大手術(shù)患者得分均>5分，該人群是高風險人群，應使用藥物來預防VTE的發(fā)生。個體化抗凝治療也是必要的，由于對各種預防VTE藥物的不同功效和風險缺乏共識，人們對抗凝藥物的選擇仍然存在爭議[7]。在骨科手術(shù)后，仍廣泛使用低分子肝素預防VTE，然而皮下注射肝素會對患者造成一定程度的損傷，并且不方便患者在日常中應用。利伐沙班可選擇性抑制因子Ⅹα，與其活性的劑量依賴性抑制有關(guān)，該活性的最大抑制在初始給藥和穩(wěn)態(tài)給藥之間沒有明顯差異，該藥具有生物利用度高、見效快、口服方便的特點。相關(guān)研究報告了老年髖部骨折接受利伐沙班治療時有非常低的PET及PE并發(fā)癥發(fā)生率[8]。基于本院特色治療及臨床基礎(chǔ)特點，我院藥劑科以《醫(yī)學大辭典》中活血止痛散為基礎(chǔ)，在該基礎(chǔ)上進行藥方的加減，制成紅原膠囊，該藥通過藥效學試驗觀察具有活血通經(jīng)，和血行瘀之功效[9]。本研究旨在探討紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班與單獨應用利伐沙班在老年髖部骨折術(shù)后的抗凝治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月至2019年9月在滄州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院骨科住院的老年髖部骨折患者172例，采用前瞻性隨機對照試驗方法，紅元膠囊聯(lián)合利伐沙班組(試驗組)與利伐沙班組(對照組)按照1∶1分配。采用GPower3.1軟件進行樣本量大概估算，效應量為0.5，α=0.05，1-β=0.9，樣本量為每組86例。此次研究通過了滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會的批準。研究之前充分告知患者試驗的性質(zhì)、目的、潛在益處及風險，提供知情同意?；颊呔栽竻⒓?。2組患者在年齡、性別比、BMI、麻醉方式、住院到手術(shù)時間上差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者基本病歷資料 n=86

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①跌倒損傷引起的髖部骨折；②受傷后24 h住院的患者；③經(jīng)X線或CT診斷明確的患者；④接受全款或半髖人工關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。

1.2.2 排除標準：①術(shù)前檢查提示有下肢深靜脈血栓形成或既往有血栓栓塞病史正接受抗凝治療；②有出血性疾病或大出血史；③有嚴重肝病、凝血功能障礙的患者；④有抗凝禁忌癥或禁用利伐沙班。

1.3 方法 對照組患者口服利伐沙班(Bayer Pharma AG)口服，10 mg/次，1 次/d，連續(xù)用藥35 d；試驗組患者在口服利伐沙班基礎(chǔ)上聯(lián)合紅元膠囊(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，成份：紅花、土鱉蟲、三七、煅自然銅、醋延胡索、當歸、冰片、大黃)3粒/次，3次/d，口服，連續(xù)治療35 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 術(shù)后DVT、PE的發(fā)生率：術(shù)后5 d復查雙下肢彩超(荷蘭 PHILIPS CX50)、胸部CT(德國 SOMATOM Force)，術(shù)后1、3、6個月回院門診復查彩超、CT，記錄發(fā)生DVT、PE發(fā)生人數(shù)。

1.4.2 出血并發(fā)癥：臨床相關(guān)性出血是指滿足下列至少一個標準：致命性出血、器官性出血、血紅蛋白降低≥20 g/L或需輸注≥2個單位的全血或去白細胞懸浮紅細胞的出血。臨床相關(guān)出血可導致住院時間延長，再次手術(shù)，傷口血腫或并發(fā)感染。

1.4.3 實驗室觀察指標：記錄術(shù)前3 d、術(shù)后7 d部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)和血小板(platelet，PLT)。

2 結(jié)果

2.1 2組術(shù)后DVT、PE發(fā)生率比較 2組術(shù)后隨訪期內(nèi)DVT、PE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2 2組出血情況比較 試驗組中，出現(xiàn)胃潰瘍出血1例，術(shù)后血紅蛋白降低≥20 g/L 2例，術(shù)后輸注兩個單位去白細胞懸浮紅細胞2例。對照組中，出現(xiàn)胃潰

表2 2組術(shù)后DVT、PE發(fā)生率比較 n=86,例(%)

瘍出血1例 ，出現(xiàn)十二指腸潰瘍出血1例，術(shù)后血紅蛋白降低≥20 g/L 2例，術(shù)后輸注兩個單位去白細胞懸浮紅細胞2例。2組在臨床相關(guān)出血和術(shù)后引流量差異無統(tǒng)計學意義(P=0.755,0.884)。試驗組有3例血腫需切開引流，1例無需切開引流，對照組有1例需切開引流，2例無需切開引流。2組術(shù)后血腫病例數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P=0.700)。見表3。

表3 2組出血情況的比較 n=86

2.3 2組PLT、APTT、PT比較 術(shù)前3 d 2組PLT、PT差異無統(tǒng)計學意義(P=0.699，P=0.097)，試驗組APTT較對照組時間明顯縮短，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.020)。術(shù)后7 d試驗組PLT較對照組增多[PLT正常范圍：(100～300)×109/L]，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.038)。術(shù)后7 d試驗組APTT、PT均較對照組縮短，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005，P=0.013)。見表4。

表4 2組PLT、APTT、PT比較

3 討論

下肢深靜脈血栓和肺栓塞在臨床中是難以預防的。而關(guān)節(jié)置換術(shù)后導致的靜脈栓塞發(fā)生率高達10%[10]。我們在這項對老年髖部骨折后接受人工關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者的分析中，評估了紅元膠囊聯(lián)合利伐沙班與利伐沙班的療效。我們發(fā)現(xiàn)紅元膠囊聯(lián)合利伐沙班治療的患者較單純應用利伐沙班治療的患者，術(shù)后DVT、PE的發(fā)生率并無明顯差異。Kahale等[11]研究發(fā)現(xiàn)，較高的血小板數(shù)量可能導致高凝狀態(tài)。臨床中的凝血實驗多通過PT、APTT進行[12]。利伐沙班通常會導致PT、APTT延長，呈現(xiàn)出濃度依賴性的凝血酶形成率下降[13]。通過術(shù)前與術(shù)后檢測患者APTT、PT及PLT凝血指標，可以發(fā)現(xiàn)術(shù)前3 d紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班組APTT較利伐沙班組時間明顯縮短，術(shù)后7 d紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班組PLT較利伐沙班組增多。同時術(shù)后7 d紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班組APTT、PT均較利伐沙班組縮短。因此紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班可以使患者凝血維持在更加相對平穩(wěn)的水平，可減少患者術(shù)后出血事件或傷口血腫的發(fā)生，引流管引流量也可相對減少。

關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療老年髖部骨折伴有骨質(zhì)疏松的一種有效且技術(shù)成熟的治療方法[14]。然而，深靜脈血栓形成時關(guān)節(jié)置換術(shù)后最長見和最嚴重的并發(fā)癥之一。雖然目前在醫(yī)院對進行關(guān)節(jié)置換的患者進行抗凝治療，但各醫(yī)院的用藥原則存在差異，預防深靜脈血栓形成的效果各不相同。利伐沙班具有使用方便、治療方案簡單、無需調(diào)整計量、無需橋接治療和凝血監(jiān)測、起效快、不受藥物或食物影響等優(yōu)點[15,16]。在中國，每年新增500多萬深靜脈血栓診斷病例，由深靜脈血栓引起的死亡總數(shù)接近70萬[17]。Smythe等[18]在歐洲進行了一項多中心研究，發(fā)現(xiàn)肥胖患者深靜脈血栓形成的風險高。Lu等[19]對創(chuàng)傷后未行抗凝治療的349例患者進行了報道，深靜脈血栓發(fā)生率為58%，近端深靜脈血栓發(fā)生率為18%，該項研究包括287名髖部骨折患者。Feng等[20]對6種Ⅹα因子抑制劑進行了一項META分析，以檢測在預防血栓方面的療效和風險，研究顯示利伐沙班在預防深靜脈血栓方面的療效排在首位，在出血風險方面排在末位，利伐沙班在預防深靜脈血栓方面的效果是足夠的。Natesirinilkul等[21]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在治療深靜脈血栓引起的下腔靜脈損傷時，利伐沙班可以緩解水腫和深靜脈血栓的情況。

自古中醫(yī)學就對行血化瘀有認識，通過歷代的推敲及應用形成基礎(chǔ)活血止痛藥方。近幾年，在國家大力推崇中醫(yī)藥的理念下，我院在該基礎(chǔ)方上進行加減形成紅元膠囊處方，通過對其藥效學試驗觀察，紅元膠囊依據(jù)其配方具有活血化瘀、通經(jīng)活絡，生新血，化瘀血，即能止痛，又能輔佐諸辛活血藥，對內(nèi)傷震蕩瘀血疼痛癥候最為適宜。

我們以中西醫(yī)相結(jié)合以理念貫徹相輔相成之思想，對紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班進行了對照研究。本文未對患者依從性水平進行有效的評估，也未對患者自身基礎(chǔ)疾病的影響進行分析。此外，一些研究建議股骨頭骨折患者的術(shù)后抗凝療程應從28 d增加到35 d，所以還應監(jiān)測患者術(shù)后更長療程的凝血功能及血小板，以便對術(shù)后35 d的抗凝治療進行比較。