粒細(xì)胞集落刺激因子治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床研究

倪素娜 劉靜 李麗雅 沈麗娟 王偉

流產(chǎn)是臨床常見與妊娠相關(guān)的疾病，其誘發(fā)因素較多，免疫、內(nèi)分泌、凝血功能異常，生殖系統(tǒng)畸形、染色體異常等因素均可誘發(fā)流產(chǎn)發(fā)生[1，2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一生中有流產(chǎn)史的女性約為25%，經(jīng)歷≥2次的女性為1%～5%[3]。而同性伴連續(xù)兩次及以上的自然流產(chǎn)即稱之為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)。胚胎成功著床是妊娠成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在排除臨床可查明原因的后，仍有部分患者無(wú)法成功受孕，有學(xué)者對(duì)這部分患者進(jìn)行研究，認(rèn)為此類患者受孕失敗與機(jī)體免疫功能異常有密切關(guān)系[4，5]。研究表明，妊娠期特殊的免疫系統(tǒng)功能紊亂與 RSA 具有顯著的相關(guān)性[6]。母胎界面免疫系統(tǒng)平衡是胚胎成功著床及發(fā)育的重要條件，Th1、Th2 細(xì)胞在機(jī)體免疫排斥、耐受中起重要作用；Th1/Th2 平衡模型中Th1型免疫應(yīng)答過(guò)度增殖即會(huì)引發(fā)著床失敗，反之則可維持妊娠[7]。有研究報(bào)道，粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)可用于RSA的治療[8，9]。本研究觀察G-CSF治療RSA的機(jī)制及臨床效果，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)2018年2月至2020年5月于我院就診的并接受保胎治療的 120例RSA 患者資料進(jìn)行回顧分析，患者年齡22～38歲，孕2～4次。2組患者一般臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①與同性伴侶連續(xù)發(fā)生≥2次自然流產(chǎn)史；②生殖道結(jié)構(gòu)及夫妻染色體正常；③配偶精液無(wú)異常；④凝血功能、黃體功能、卵巢功能正常；⑤超聲檢查結(jié)果顯示為孕早期宮內(nèi)妊娠；⑥入院時(shí)孕周<6周；⑦近期未接受特殊免疫治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)檢查確診為子宮解剖結(jié)構(gòu)異常；②生殖道疾??；③內(nèi)分泌異常；④自身免疫抗體及凝血功能異常；⑤外傷流產(chǎn)或感染所致流產(chǎn)；⑥使用輔助生殖技術(shù)；⑦藥物過(guò)敏及中途中斷治療；⑧病史資料提供不全及失訪患者。

1.3 方法 患者依據(jù)是否接受G-CSF治療分為G-CSF 組80例及對(duì)照組40例。2組患者均給常規(guī)保胎治療，方案：黃體酮注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20 mg/ml)肌內(nèi)注射，20 mg/次，每周3次；葉酸(北京斯利安藥業(yè)有限公司，規(guī)格:0.4 mg/片)口服，1次/d，1片/次；維生素E膠丸(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，規(guī)格：10 mg/粒)口服，1粒/次，3次/d。G-CSF 組患者常規(guī)保胎治療的基礎(chǔ)上給予重組人 G-CSF(齊魯制藥有限公司， 規(guī)格：9×106U/支)1.5 U·μg-1·kg-1隔日皮下注射。

1.4 觀察指標(biāo) 采集2組治療前及妊娠10周時(shí)晨起空腹靜脈血，分離血清使用免疫雙抗體夾心檢法檢測(cè)檢測(cè)血清Th1/Th2 細(xì)胞因子濃度[白介素-2(Interleukin-2，IL-2)、白介素-4(Interleukin-4，IL-4)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白介素-10(Interleukin-10，IL-10)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、γ-干擾素(interferon-γ，INF-γ)]；使用GE Voluson TM E8 彩色多普勒超聲診斷儀，測(cè)量子宮動(dòng)脈的血流收縮期、舒張末期峰值流速，計(jì)算收縮期峰值/舒張末期流速(S/D) 比值，并比較2組患者妊娠結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 2組患者外周血Th1/Th2 細(xì)胞因子濃度比較 2組患者治療前外周血Th1/Th2 各型細(xì)胞因子濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，G-CSF 組孕10周時(shí)外周血 IL-4、IL-6及 IL-10濃度較治療前明顯上升(P<0.05)，并高于對(duì)照組(P<0.05)；對(duì)照組治療前后外周血Th1/Th2 各型細(xì)胞因子濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2、3。

表2 2組患者Th1/Th2 細(xì)胞因子水平比較

表3 2組患者Th1/Th2 細(xì)胞因子水平比較

2.2 2組治療前后子宮動(dòng)脈S/D比值比較 2組治療前左側(cè)、右側(cè)及雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流收縮期、舒張末期峰值流速計(jì)算的S/D比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，G-CSF 組孕10周時(shí)S/D比值較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組治療前后左側(cè)、右側(cè)及雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流收縮期舒張末期峰值流連計(jì)算所得S/D比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；G-CSF 組孕10周時(shí)左側(cè)、右側(cè)及雙側(cè)子宮動(dòng)脈計(jì)算所得S/D比值均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后子宮動(dòng)脈S/D比值比較

2.3 2組患者妊娠結(jié)局比較 G-CSF組患者發(fā)生再次流產(chǎn)16例，發(fā)生率為20.0%；對(duì)照組患者發(fā)生再次流產(chǎn)15例，發(fā)生率為37.5%；G-CSF組發(fā)生再次流產(chǎn)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.2624；P=0.0390)。見表5。

表5 2組患者妊娠結(jié)局比較 例(%)

3 討論

RSA是指同性伴的情景下，育齡女性妊娠20周內(nèi)連續(xù)發(fā)生自然流產(chǎn)2次及以上，其發(fā)病率約占育齡女性的1%[7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，育齡期女性中RSA發(fā)生率為1%～5%，但 RSA 患者再次妊娠的流產(chǎn)率可高達(dá)70%～80%，已成為婦產(chǎn)科臨床亟待解決的疑難問(wèn)題[10，11]。RSA病因復(fù)雜，與多種因素關(guān)，其中以凝血因素與免疫因素最受臨床重視[12]。有研究表明，孕期 Th1/Th2 平衡模型可解釋母胎免疫反應(yīng)，Th2 細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá)對(duì)維持妊娠進(jìn)展具有重要作用；相反，Th1 型細(xì)胞過(guò)度增殖則會(huì)導(dǎo)致著床失敗，發(fā)生自然流產(chǎn)[13-17]。

綜上所述，G-CSF可增加 RSA 患者外周血Th2 型細(xì)胞因子，降低子宮動(dòng)脈阻力，提高RSA 患者妊娠率，值得臨床推廣應(yīng)用。