美沙拉嗪聯(lián)合參苓白術(shù)散治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果觀(guān)察

尹平 郭朋璐 宋君宇

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種病變局限于黏膜及黏膜下層的結(jié)腸慢性非特異性炎癥性疾病，其臨床癥狀以腹痛、腹瀉、粘液膿血便為多見(jiàn)[1]。 病情輕重不等，病程長(zhǎng)短不一，可反復(fù)發(fā)作，遷延不愈。我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率低于歐美國(guó)家，但近年來(lái)呈明顯上升趨勢(shì)[2]。目前西醫(yī)治療本病多采用氨基水楊酸類(lèi)、皮質(zhì)類(lèi)固醇和免疫抑制劑或生物制劑治療，但因其存在不良反應(yīng)大、復(fù)發(fā)率高、用藥時(shí)間長(zhǎng)等問(wèn)題，不能滿(mǎn)足臨床需要。中醫(yī)藥用于該病治療有助于提高癥狀緩解效果，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及改善日常生活質(zhì)量[3]。在臨床實(shí)踐中，中藥和中西醫(yī)結(jié)合療法得到中西醫(yī)學(xué)者及患者廣泛認(rèn)可[4]。中醫(yī)治療本病的辨證分型有7種，分別為：大腸濕熱證、脾虛濕阻證、脾腎陽(yáng)虛證、肝郁脾虛證、瘀組腸絡(luò)證、寒熱錯(cuò)雜證及熱毒熾盛證[5]。其中，脾虛濕阻型UC在臨床較為常見(jiàn)。本研采用美沙拉嗪腸溶片口服聯(lián)合參苓白術(shù)散口服加保留灌腸，是中西結(jié)合、內(nèi)外兼治的復(fù)合療法，觀(guān)察對(duì)脾虛濕阻型潰瘍性結(jié)腸炎治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部120例均為2017年5月至2019年5月我院消化內(nèi)科門(mén)診就診的慢性復(fù)發(fā)型UC患者，隨機(jī)分為2組。觀(guān)察組60例，男31例，女29例；年齡26～65歲，平均(43.6±5.2)歲；病程 3～10年，平均(4.5±1.6)年；病情程度(依照改良的Mayo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6])：輕度27 例，中度33 例。對(duì)照組60例：男30例，女30例；年齡25～64歲，平均(42.3±5.6)歲；病程 3～9年，平均(4.3±1.8)年；病情分級(jí)：輕度26 例，中度34 例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①UC的診斷需結(jié)合臨床癥狀、內(nèi)鏡黏膜表現(xiàn)及黏膜活檢病理進(jìn)行綜合性分析。②UC的診斷需排除感染性和其他非感染性結(jié)腸炎，尤其是≤6周的腹瀉需要與感染性腸炎相鑒別。③UC的臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、粘液膿血便、伴里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在4～6周。可伴有黏膜、皮膚、關(guān)節(jié)、眼及肝膽等的腸外表現(xiàn)，粘液膿血便是最常見(jiàn)的癥狀。④結(jié)腸鏡檢查示病變從直腸開(kāi)始呈連續(xù)性、彌漫性分布。鏡下可見(jiàn)黏膜血管紋理模糊、紊亂或消失、黏膜充血、自發(fā)性出血，可伴膿性分泌物附著；病變明顯處可見(jiàn)彌漫性多發(fā)性糜爛出血或潰瘍；病變?nèi)站每梢?jiàn)結(jié)腸袋消失或變淺及假息肉和黏膜橋的形成。⑤黏膜活檢建議多點(diǎn)活檢，黏膜病理呈炎癥性反應(yīng)，同時(shí)可見(jiàn)有糜爛或隱窩膿腫結(jié)構(gòu)改變及上皮變化。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①主證：大便稀溏，有少量粘液或膿血；腹部隱痛；食少納差。②次證：腹脹腸鳴；肢體倦?。簧衿醒?；面色萎黃。③舌脈：舌質(zhì)淡胖或有齒痕，苔白膩；脈沉弱或濡緩。④癥型確定：具備主證2項(xiàng)和次證1或2項(xiàng)，參考舌脈象和理化檢查。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病變?yōu)閁C的初發(fā)型、慢性復(fù)發(fā)型活動(dòng)期輕中度患者；③病變范圍為左半結(jié)腸：包括直腸、乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸；④患者無(wú)腸外表現(xiàn)的并發(fā)癥；⑤患者均經(jīng)內(nèi)鏡及病理確診；⑥年齡25～65歲；⑦所有患者自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：①中醫(yī)證型不符合脾虛濕阻證者；②近兩周內(nèi)未接受過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療者。③哺乳期、妊娠期女性，或有生育要求者；④診斷不明確，不能排除缺血性結(jié)腸炎及特異性結(jié)腸炎；⑤合并有嚴(yán)重的心肝肺腎等臟器功能不全者；⑥不能排除缺血性結(jié)腸炎及特異性結(jié)腸炎；⑦合并腸外表現(xiàn)或結(jié)腸并發(fā)癥出現(xiàn)(如腸穿孔、癌變、中毒性巨結(jié)腸、多發(fā)腸息肉等)；⑧精神病患者及不能配合治療者；⑨重度或緩解期潰瘍性結(jié)腸炎患者。

1.2.5 倫理學(xué)：本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，取得患者及家屬的知情同意

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組：給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148)1 g，口服，3次/d。

1.3.2 觀(guān)察組：觀(guān)察組口服美沙拉嗪腸溶片用法同對(duì)照組，配合中藥參苓白術(shù)散散口服加保留灌腸。中藥口服方法：每次6 g,每日3次，用溫水送服。參苓白術(shù)散由山西華康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z14020346。中藥灌腸方藥組成： 黨參30 g，白術(shù)15 g，茯苓30 g,山藥25 g，扁豆15 g,薏苡仁30 g，桔梗6 g，甘草6 g(便膿血甚者，加敗醬草15 g、黃連10 g；便溏伴完谷不化者加神曲、枳實(shí)各15 g；腹痛畏寒者加炮姜9 g，久瀉氣陷者加黃芪、升麻各12 g),由衡水市人民醫(yī)院煎藥室制成100 ml中藥湯劑，保留灌腸，1次/d,每天傍晚腸內(nèi)滴注治療，操作方法：患者于治療前排空大便，藥液加熱至37℃左右，倒入灌腸袋內(nèi)，用潤(rùn)滑劑涂抹灌腸管，緩慢插入肛內(nèi)，長(zhǎng)度根據(jù)病變范圍插入約15～20 cm，患者開(kāi)始取胸膝臥位抬高30°，然后采用左側(cè)、膝胸、右側(cè)等不同臥位交替。使藥液保留時(shí)間約2 h。

1.3.3 療程：2組均連續(xù)治療8周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1 血清炎性因子含量：2組患者治療前后抽取患者靜脈血，使用試劑盒均購(gòu)于武漢漢博生物科技公司。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)2組治療前后的血清炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的含量。

1.4.2 UC活動(dòng)期疾病按嚴(yán)重程度分為輕、中、重度。本研采用改良的Mayo評(píng)分系統(tǒng)[6]和Azzolini內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)[8]，選取符合條件的輕中度患者入組。(1)記錄治療前后排便次數(shù)、便血等癥狀及內(nèi)鏡黏膜表現(xiàn)，參照的Mayo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下，排便次數(shù)：正常記為0分，比正常排便次數(shù)增加1～2次/d,記1分，比正常排便次數(shù)增加3～4次/d,記2分，比正常排便次數(shù)增加≥5次/d記3分；便血：未見(jiàn)出血記0分，不到一半時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)便中混血記1分，大部分時(shí)間便中混血記2分，一直存在出血記3分；內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)：正?；驘o(wú)活動(dòng)性病變記0分，輕度病變(紅斑、血管紋理減少、輕度易脆)記1分，中度病變(明顯紅斑、血管紋理缺乏、易脆、糜爛)記2分，重度病變(自發(fā)性出血，潰瘍形成)記3分；醫(yī)師總體評(píng)價(jià)：輕度病情記1分，中度病情記2分，重度病情記3分。3～5分為輕度活動(dòng)，6～10分為中度活動(dòng)，11～12分為重度活動(dòng)。(2)所有患者治療于8周前后分別進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，根據(jù)Azzolini內(nèi)鏡下UC活動(dòng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)記錄積分，3分即黏膜潰瘍；2分即黏膜糜爛并伴有自發(fā)出血，1分即黏膜充血水腫、觸之出血，0分即黏膜無(wú)病變。所使用結(jié)腸鏡均為日本產(chǎn)Olympus CF-260系列和CF-290系列電子內(nèi)鏡。

1.4.3 臨床療效、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率：觀(guān)察2組臨床療效及治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。療效判定根據(jù)2018年《炎癥性腸病診段與治療的共識(shí)意見(jiàn)》的療效判定方法[7]：(1)緩解(顯效)：臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見(jiàn)腸黏膜大致正?；驘o(wú)活動(dòng)性炎癥。(2)有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見(jiàn)黏膜輕度炎癥。(3)無(wú)效：臨床癥狀、結(jié)腸鏡復(fù)查均無(wú)改善。總有效率=緩解率+有效率。于治療結(jié)束6個(gè)月后復(fù)查結(jié)腸鏡，評(píng)估患者病情，記錄復(fù)發(fā)病例。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀(guān)察組緩解率、總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，復(fù)發(fā)率較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組病例臨床療效比較

2.2 2組治療前后Mayo和Azzolini評(píng)分比較 2組治療前的Mayo評(píng)分和Azzolini評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后均較治療前下降(P<0.05)，但觀(guān)察組治療后評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組Mayo和Azzolini評(píng)分比較 n=60,分,

2.3 2組患者血清炎性因子比較 治療前2組血清IL-6、IL-8、TNF-α的含量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)， 治療后均較治療前均降低(P<0.05)，且觀(guān)察組降低較對(duì)照組更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組血清炎性因子含量比較

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組不良反應(yīng)率為 6.7%，觀(guān)察組不良反應(yīng)率5.0%，2組均無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較 n=60，例

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的慢性炎性腸病，雖然我國(guó)發(fā)病率要低于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，但近年來(lái)呈明顯上升趨勢(shì)[2]。因其發(fā)病率明顯升高，而臨床治愈率較低，成為較常見(jiàn)的疑難病。目前治療多以緩解臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量為主。西醫(yī)常用氨基水楊酸制劑、皮質(zhì)激素類(lèi)、硫嘌呤類(lèi)、免疫抑制劑等藥物治療。對(duì)于UC的治療，臨床用“升階梯”治療方案，基礎(chǔ)用藥為氨基水楊酸制劑，在口服不明顯或無(wú)效，則逐步升級(jí)治療方案，在口服藥物治療的基礎(chǔ)上，選擇藥物保留灌腸治療，是低位UC的主要治療方法[9]。有研究表明，直腸型、直-乙結(jié)腸型UC活動(dòng)期患者在口服藥物治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)長(zhǎng)期、規(guī)律、得當(dāng)?shù)乃幬锉Ａ艄嗄c，可縮短治療周期，降低復(fù)發(fā)率，提高UC治療質(zhì)量[10]。本課題對(duì)照組(西醫(yī)組)美沙拉嗪腸溶片口服方法治療。美沙拉嗪屬于氨基水楊酸(5-ASA)類(lèi)藥，因其副作用小且能抑制氧自由基及白三烯產(chǎn)生，干擾前列腺素合成，發(fā)揮抗炎和抑制免疫反應(yīng)的作用[11]，成為治療輕、中度UC的首選用藥。美沙拉嗪腸溶片可定向在回腸末端和結(jié)腸發(fā)揮抗炎效應(yīng)。單純應(yīng)用西藥治療UC存在不良反應(yīng)較多、停藥后易復(fù)發(fā)的問(wèn)題，中西醫(yī)結(jié)合的方法已成為治療本病的趨勢(shì)。近年來(lái)，中醫(yī)外治方法在治療潰瘍性結(jié)腸炎上凸顯優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)競(jìng)相報(bào)道中藥保留灌腸局部用藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的成功經(jīng)驗(yàn)，肯定了中醫(yī)外治法和中藥復(fù)方制劑的療效。潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南(草案)提出，UC的治療方法應(yīng)選擇整體治療與腸道局部治療、西醫(yī)藥治療與中醫(yī)藥治療相結(jié)合[12]。對(duì)病變局限在直腸或直腸乙狀結(jié)腸者，強(qiáng)調(diào)局部用藥(病變局限在直腸用栓劑，局限在直腸乙狀結(jié)腸用灌腸劑)，口服與局部用藥聯(lián)合應(yīng)用療效更佳[7]。 中醫(yī)藥參與UC的治療，可有效改善患者體質(zhì)、促進(jìn)臨床緩解，減少甚至停止使用美沙拉嗪，提高患者生活質(zhì)量[5]。 本研在美沙拉嗪基礎(chǔ)上聯(lián)合參苓白術(shù)散口服加保留灌腸，發(fā)現(xiàn)比單純使用美沙拉嗪療效明顯提高。

參苓白術(shù)散源于《太平惠民和劑局方》，由人參、白術(shù)、陳皮、山藥、薏苡仁、茯苓、甘草、桔梗等中藥制成，具有健脾益氣、滲濕止瀉的功效，脾氣健運(yùn)，濕邪得除，而諸證自除。本研觀(guān)察組應(yīng)用此方口服加灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療UC緩解率及總有效率 ，明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，且復(fù)發(fā)率較低(P<0.05)。Mayo和Azzolini評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明觀(guān)察組方法更有利于促進(jìn)患者臨床癥狀的改善及潰瘍面的愈合。中藥現(xiàn)代藥理研究也表明本方具有調(diào)節(jié)腸道水液代謝、抑制炎性反應(yīng)、修復(fù)腸黏膜屏障、增強(qiáng)結(jié)腸動(dòng)力及調(diào)節(jié)腸道菌群等作用[13]。其作用機(jī)制可能為：參苓白術(shù)散通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路抑制腸道黏膜內(nèi)炎性因子，明顯減輕腸道炎細(xì)胞的浸潤(rùn)，減少黏膜腺體的損傷[14]；加之中藥灌腸治療不僅能使藥液直接作用于病灶，具有消腫抗炎、改善腸道微環(huán)境、促進(jìn)潰瘍愈合的功效。還由于特殊的給藥治療方式使得藥物不存在對(duì)消化道的刺激現(xiàn)象，具有較低的不良反應(yīng)，安全性較高。研究結(jié)果顯示2組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

UC的發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為該病的主要發(fā)病機(jī)制與免疫機(jī)制異常相關(guān)[15]。 隨著對(duì)UC的深入研究，表明促炎因子(IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α以及干擾素等)和抗炎因子(IL-4、IL-10)失衡在UC發(fā)病中起到關(guān)鍵作用[16]。李姿慧[17]等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL-8等水平升高，能促使腸過(guò)度炎癥，使得腸道組織受損，參苓白術(shù)散可改善大鼠結(jié)腸組織NF-ΚBp65蛋白表達(dá)，降低血清IL-6、TNF-α、IL-8水平，從而有助于腸黏膜修復(fù)。IL-6在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制及隨后的潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸腫瘤形成中，主要通過(guò)STAT3信號(hào)通路發(fā)揮重要作用。有研究顯示，活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者血清IL-6水平明顯高于非活動(dòng)潰瘍性結(jié)腸炎，且隨著病情程度加重其水平明顯升高[18]。IL-8主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能夠吸引和激活中性粒細(xì)胞，促使其定向游走到炎性反應(yīng)部位，并釋放一系列活性產(chǎn)物，導(dǎo)致局部的炎性反應(yīng)的發(fā)生[19]。TNF-α能激活上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)趨化因子，促使中性粒細(xì)胞聚集在結(jié)腸黏膜炎癥區(qū)域，促進(jìn)或加重腸黏膜的損傷[20]。本研結(jié)果顯示，治療后2組患者的炎性因子IL-6、IL-8、TNF-α均較治療前有所降低，但與對(duì)照組相比，觀(guān)察組下降程度更顯著(P<0.05)；說(shuō)明參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎能有效減輕炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥過(guò)激狀態(tài)，這也可能是促進(jìn)腸黏膜修復(fù)、加速潰瘍面愈合的機(jī)制。

綜上所述，美沙拉嗪聯(lián)合參苓白術(shù)散治療潰瘍性結(jié)腸炎療效確切，安全性較好，復(fù)發(fā)率低，值得推廣。