艾普拉唑腸溶片聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法對幽門螺桿菌感染患者糖脂代謝的影響

唐斌 冷衍恩 白映濤 舒歐 蔣波 李月平 鄒俊

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，H.pylori)是一種革蘭氏陰性菌，可定植于胃黏膜表面上皮細胞，它對人體的損傷由細菌和宿主共同發(fā)揮作用，H.pylori感染被認為是萎縮性胃炎、十二指腸潰瘍、胃癌、結直腸癌等多種胃腸道疾病相關[1]。H.pylori感染率受年齡、社會環(huán)境因素、生活方式、經(jīng)濟條件、遺傳因素等多種因素影響，在我國人群中的感染率約為52.25%[2]。臨床研究指出，H.pylori感染與代謝性疾病、心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等胃腸外疾病相關[3]。研究表明由于持續(xù)性炎性反應，H.pylori感染者體內(nèi)炎性因子持續(xù)釋放，導致H.pylori感染者產(chǎn)生胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[4]。此外，炎性因子、脂代謝酶的異常、氧化應激水平增高等因素可造成Hp感染者脂質代謝紊亂、損傷血管內(nèi)皮細胞、促進動脈粥樣硬化進展[5]。根除Hp感染有利于患者降低代謝紊亂及心血管疾病發(fā)生的風險[6]。肌聯(lián)素(Myonectin)為一種新型肌肉因子，在肌肉組織中參與糖脂代謝及炎癥的調節(jié)，在IR中也發(fā)揮著重要作用[7]。本項研究旨在明確新一代質子泵抑制劑艾普拉唑腸溶片聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法對Hp感染者糖脂代謝紊亂及肌聯(lián)素水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本項研究為前瞻性研究，樣本量估算公示n=[(μα+μβ)/δ]2[π1(1-π1)+π2(1-π2)]， 將檢驗水準α設為0.05，1-β設為0.8，π1、π2分別為2組患者H.pylori根除率，參考國內(nèi)楊瓊等[8]報道，估算樣本量n=52例，將20%的脫落率計算入內(nèi)，最終選取2019年1月至2020年6月于我院消化內(nèi)科門診住院治療的126例H.pylori感染患者作為研究對象，將其分為研究組和對照組，每組63例。納入標準：(1)年齡>18周歲；(2)近7 d內(nèi)經(jīng)13C呼氣試驗或胃鏡黏膜下活檢，檢查結果參照《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》中診斷為H.pylori感染陽性者[9]；(3)近30 d內(nèi)無抗生素和抑酸制劑用藥史；(4)對本項研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：(1)依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》診斷為2型糖尿病或既往診斷為1型糖尿病者[10]；(2)近3個月內(nèi)有外科手術史及消化道出血者；(3)合并嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病、自身免疫病、精神系統(tǒng)疾病等影響本項研究者；(4)臨床資料缺失，中途退出本項研究者。

1.2 方法 研究組采用14 d四聯(lián)療法，艾普拉唑腸溶片(廣東珠海麗珠集團麗珠制藥廠，5 mg/片)，5 mg/次，2次/d；阿莫西林膠囊(石藥集團中諾藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.25 g/粒)，1g/次，2次/d；克拉霉素片(上?，F(xiàn)代制藥有限公司，0.25 g/片)，0.5 g/次，2次/d；枸鹽酸鉍鉀膠囊(廣東珠海麗珠集團麗珠制藥廠，110 mg/粒)，220 mg/次，2次/d，進行根除H.pylori治療；對照組給予相同的安慰劑治療14 d；在藥物治療過程中醫(yī)師給予2組患者合理運動、飲食習慣、生活方式指導；2組患者均于藥物治療完成8周后評價相關指標。

1.3 觀察指標 (1)建立臨床資料調查表，收集包括患者年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、是否吸煙、是否飲酒、醫(yī)療費用支付類型、文化程度在內(nèi)的一般臨床資料；(2)藥物治療前后采集患者清晨空腹血樣，室溫靜置30 min，2 000 r/min，5℃離心10 min后，吸取上清，放入-80℃冰箱待測，采用全自動生化分析儀(瑞士羅氏公司Cobas C501)檢測患者空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)；(3)Myonectin、人胰島素水平檢測試劑盒購自美國R&D Systems公司，采用酶標儀(美國賽默飛世爾公司，Multiskan FC)，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測Myonectin，空腹胰島素水平(FIns)，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)計算公式為：FPG×FIns/22.5；(4)H.pylori感染根除以8周后ITT分析和PP分析結果為準。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較 最終回收有效數(shù)據(jù)106份，樣本回收率為84.13%，自行退出20例，其中對照組54例，研究組52例。2組患者年齡、性別比、BMI、是否吸煙、是否飲酒、醫(yī)療費用支付類型、文化程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 研究組患者H.pylori根除率 按ITT分析，研究組患者H.pylori根除率為 90.38%(47/52)。按PP分析，研究組患者H.pylori根除率為 94.23%(49/52)。

2.3 2組患者治療前后血糖相關指標比較 治療前2組患者FPG、Fins、HOMA-IR、Myonectin 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后研究組患者FPG、FIns、HOMA-IR、Myonectin水平均低于治療前，其中研究組患者FPG、FIns、HOMA-IR、Myonectin水平低于對照組患者。見表2。

2.4 2組患者治療前后血脂指標水平比較 治療前2組患者TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后研究組患者TC、TG、LDL-C水平均低于治療前，其中研究組患者TC、TG、LDL-C水平均低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

表1 一般臨床資料比較

表2 2組患者治療前后血糖相關指標比較

表3 2組患者治療前后血脂指標水平比較

2.5 研究組患者Myonectin 變化與各代謝指標變化的相關性 采用Pearson 相關分析，Myonectin變化水平ΔMyonectin與糖脂代謝指標變化水平ΔFPG、ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC、ΔTG、ΔLDL-C呈正相關，進一步將ΔMyonectin作為因變量，將ΔFPG、ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC、ΔTG、ΔLDL-C作為自變量，進行多元線性回歸，結果顯示研究組患者治療后ΔMyonectin與ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC呈正相關。見表4、5。

表4 研究組患者Myonectin 變化與各代謝指標變化的相關性

表5 研究組患者Myonectin 變化與代謝指標變化的多元線性回歸分析

3 討論

由H.pylori感染誘發(fā)的胃腸道疾病及胃腸道外疾病已經(jīng)成為威脅我國人群健康的公共衛(wèi)生問題。本項研究所使用的艾普拉唑腸溶片為新一代質子泵抑制劑，與埃索美拉唑在根除H.pylori感染療效方面無明顯差異[11]，在常用的鉍劑四聯(lián)方案中，甲硝唑耐藥率相對較高，左氧氟沙星通常不用于H.pylori感染的初次根治，本項研究所選用的含阿莫西林和克拉霉素鉍劑四聯(lián)方案在臨床實踐中阿莫西林耐藥率較低，而克拉霉素具有快速的體外殺菌活性，對H.pylori感染具有較高的根除率，本項研究結果發(fā)現(xiàn)研究組患者H.pylori根除率為 90%左右，與國內(nèi)郭濤等[12]報道相符，提示含艾普拉唑的鉍劑四聯(lián)療法具有較高的H.pylori感染根除率。

研究表明，H.pylori感染導致的持續(xù)性的炎性因子及血管活性物質的釋放，與IR密切相關，其機制與H.pylori感染者釋放炎性因子抑制胰島素受體磷酸化、降低細胞膜葡萄糖轉運蛋白表達等因素相關[13]。而胰島素參與體內(nèi)的糖代謝，IR可造成H.pylori感染者糖代謝紊亂，研究表明在2型糖尿病患者中根除H.pylori感染可改善患者的糖代謝紊亂[14]。本項研究發(fā)現(xiàn)藥物治療后，研究組患者FPG、FIns、HOMA-IR均低于治療前，與對照組相比也較低，提示含艾普拉唑的鉍劑四聯(lián)療法能夠改善H.pylori感染者的糖代謝狀況。持續(xù)性的H.pylori感染在引發(fā)IR的同時，宿主自身白介素-1，白介素-6，腫瘤壞死因子-α等炎性因子的高表達能夠刺激脂肪組織，影響肝臟的脂肪酸合成，進一步引發(fā)脂蛋白酯酶、羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶等脂代謝相關酶發(fā)生異常，導致H.pylori感染者脂肪代謝發(fā)生紊亂[15]。本項研究發(fā)現(xiàn)治療后研究組患者TC、TG、LDL-C水平均低于治療前，也低于對照組患者，提示含艾普拉唑的鉍劑四聯(lián)療法能夠改善H.pylori感染者的脂代謝狀況。

血糖高胰島素鉗夾技術是檢驗IR的金標準之一，由于其檢測步驟繁瑣，耗時較長，臨床上以HOMA-IR來評估IR，然而目前并無HOMA-IR的正常參考范圍，在不同人群中HOMA-IR的上限值介于2～3[16]。本項研究選用了肌聯(lián)素這一肌肉因子觀察含艾普拉唑的鉍劑四聯(lián)療法對H.pylori感染患者糖脂代謝的影響，肌聯(lián)素的表達可由瘦素調節(jié)，由機體自身的營養(yǎng)狀況激發(fā)，與正常人群相比糖代謝異常及糖尿病患者肌聯(lián)素水平明顯升高，肌聯(lián)素參與糖脂代謝并于IR相關[17]。本項研究發(fā)現(xiàn)藥物治療后，研究組患者肌聯(lián)素水平較治療前降低，且低于對照組患者，進一步發(fā)現(xiàn)肌聯(lián)素變化水平Δ肌聯(lián)素與糖脂代謝指標變化水平ΔFPG、ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC、ΔTG、ΔLDL-C呈正相關，多元線性回歸分析研究組患者治療后Δ肌聯(lián)素與ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC呈正相關，說明含艾普拉唑的鉍劑四聯(lián)療法能夠改善H.pylori感染者肌聯(lián)素水平，其對H.pylori感染者糖脂代謝的機制可能與改善肌聯(lián)素水平相關。

綜上所述 ，含艾普拉唑的鉍劑四聯(lián)療法能夠有效根除H.pylori感染，改善H.pylori感染者糖脂代謝狀況，降低其肌聯(lián)素水平，肌聯(lián)素可能與含艾普拉唑的鉍劑四聯(lián)療法改善糖脂代謝的作用機制相關。