晚期妊娠藥物引產(chǎn)對(duì)新生兒黃疸的影響

劉艷慧 馬向英 呂英璞 李毅飛 趙騰騰 習(xí)東燕

在自然臨產(chǎn)前通過(guò)藥物、機(jī)械等手段使產(chǎn)程發(fā)動(dòng)，達(dá)到分娩的目的，稱為妊娠晚期引產(chǎn)。對(duì)于有明確引產(chǎn)指征的孕婦，引產(chǎn)術(shù)作為促進(jìn)自然分娩的干預(yù)措施之一，廣泛應(yīng)用于臨床，可降低剖宮產(chǎn)率，并避免并發(fā)癥的發(fā)生[1]。目前用于妊娠晚期引產(chǎn)的手段主要包括機(jī)械方式及藥物方式。前者是通過(guò)機(jī)械作用刺激宮頸管，促進(jìn)宮頸局部?jī)?nèi)源性前列腺素合成與釋放從而促進(jìn)宮頸軟化、成熟以達(dá)到引產(chǎn)的目的，可有效避免藥物的副作用，但它限制應(yīng)用于胎膜完整及無(wú)陰道感染的情況下。用于妊娠晚期引產(chǎn)的藥物主要包括縮宮素、米索前列醇及普貝生。近年來(lái)陸續(xù)有報(bào)道稱藥物引產(chǎn)會(huì)增加新生兒黃疸的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，縮宮素引產(chǎn)與新生兒黃疸發(fā)生率的關(guān)系報(bào)道較為多見(jiàn)[1]，亦有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道使用米索前列醇與新生兒黃疸的相關(guān)性。筆者就所在科室使用藥物引產(chǎn)后新生兒的黃疸情況予以總結(jié)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年6月于石家莊市人民醫(yī)院經(jīng)陰道分娩的足月產(chǎn)產(chǎn)婦200例作為研究對(duì)象，其中縮宮素引產(chǎn)病例70例(A組)，米索前列醇引產(chǎn)病例30例(B組)，普貝生引產(chǎn)病例30例(C組)，自然臨產(chǎn)病例70例(D組)。將縮宮素引產(chǎn)病例按照縮宮素的應(yīng)用劑量(2.5～5.0 U、5.0～7.5 U、7.5～10 U)分為a組(n=35)、b組(n=19)和c組(n=16)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象均無(wú)煙酒嗜好；②均為足月產(chǎn)；③均為單胎妊娠；④均為經(jīng)陰道分娩且產(chǎn)程順利。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有妊娠合并癥，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等；②母親為O型血，患有肝腎疾病、原發(fā)性高血壓、糖尿病及其他心血管疾病；③新生兒紅細(xì)胞增多癥、新生兒溶血、新生兒感染性疾??；④足月低體重兒及巨大兒；⑤新生兒窒息。

1.3 方法

1.3.1 縮宮素的應(yīng)用:靜脈滴注縮宮素應(yīng)從小劑量、低濃度開(kāi)始，起始濃度均以2.5 U縮宮素+0.9%氯化鈉500 ml靜脈滴注，即0.5%縮宮素濃度，滴速?gòu)?滴/min起，嚴(yán)密觀察宮縮強(qiáng)度、宮縮持續(xù)時(shí)間、宮縮間歇時(shí)間，根據(jù)宮縮情況逐漸調(diào)整縮宮素用量至有效宮縮，滴速控制在<40滴/min，補(bǔ)液量控制在<1 000 ml/d，防止水中毒。如果達(dá)到最大滴速后仍無(wú)有效宮縮可以增加縮宮素的濃度，即以5.0 U縮宮素+0.9%氯化鈉500 ml變成1%縮宮素濃度，此時(shí)應(yīng)將滴速減半，再根據(jù)宮縮情況調(diào)整，最大用量為40滴/min，原則上不再增加縮宮素的濃度和滴數(shù)[2]。給藥時(shí)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)現(xiàn)宮縮過(guò)頻、過(guò)強(qiáng)立即停藥。

1.3.2 米索前列醇的應(yīng)用:應(yīng)用米索前列醇時(shí)不能將藥物壓成碎片，每次陰道放置劑量為25 μg，觀察6 h后如仍無(wú)宮縮，先進(jìn)行陰道檢查，了解宮頸的成熟度，同時(shí)了解原放置的藥物是否溶化、吸收，如果已經(jīng)溶化吸收可以再次放置米索前列醇25 μg，如果沒(méi)有溶化和吸收則不宜再放。應(yīng)用米索前列醇的每日總量不超過(guò)50 μg，以免藥物吸收過(guò)多造成宮縮過(guò)頻過(guò)強(qiáng)。使用米索前列醇時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)宮縮和胎心率，在產(chǎn)房觀察，如果出現(xiàn)宮縮過(guò)頻過(guò)強(qiáng)，應(yīng)立即進(jìn)行陰道檢查，并取出殘留藥物[2]。

1.3.3 普貝生的放置:消毒外陰后將前列腺素E2栓(普貝生)置于陰道后穹隆深處，并旋轉(zhuǎn)90°，這樣使得普貝生栓劑橫置于陰道后穹隆，便于保持原位，并保留2～3 cm終止帶于陰道外口以便于取出。放置藥物后，孕婦需在床上平臥20～30 min以利于栓劑吸水膨脹，2 h后復(fù)查藥物的位置，如藥物位置沒(méi)有改變?cè)袐D方可下地活動(dòng)。普貝生取出的時(shí)機(jī)：行人工破膜術(shù)或自然破膜；出現(xiàn)規(guī)律宮縮(每3分鐘1次)并行陰道檢查發(fā)現(xiàn)宮頸成熟度得到明顯改善，宮頸Bishop評(píng)分≥6分；子宮收縮過(guò)頻(≥每10分鐘5次)；可疑胎兒宮內(nèi)窘迫時(shí)；母體出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、低血壓、心動(dòng)過(guò)速或者陰道流血增多等不良反應(yīng)，并且無(wú)法用其它原因解釋時(shí)[2]。

1.4 觀察指標(biāo) 在新生兒娩出后的24 h、48 h、72 h，應(yīng)用皮膚測(cè)膽儀測(cè)量新生兒經(jīng)皮膽紅素水平，當(dāng)經(jīng)皮膽紅素水平超過(guò)220.6 μmol/L時(shí)，抽取新生兒靜脈血查血清膽紅素水平，比較新生兒黃疸的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 4組病例一般資料比較 4組病例在孕產(chǎn)婦年齡、孕周、新生兒體重等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 4組病例一般資料比較

2.2 4組新生兒經(jīng)皮膽紅素水平比較 4組新生兒娩出后的24 h、48 h、72 h新生兒經(jīng)皮膽紅素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 4組不同時(shí)段新生兒經(jīng)皮膽紅素水平比較

2.3 不同劑量縮宮素引產(chǎn)組新生兒經(jīng)皮膽紅素水平比較 a組新生兒在產(chǎn)后的24 h、48 h、72 h經(jīng)皮膽紅素水平分別為(64.94±29.92)μmol/L、(125.12±38.42)μmol/L、(176.80±38.25)μmol/L；b組為(64.77±35.53)μmol/L、(129.54±27.37)μmol/L、(171.87±29.75)μmol/L；c組為(84.32±27.03)μmol/L、(150.45±31.45)μmol/L、(177.65±29.07)μmol/L。3組新生兒經(jīng)皮膽紅素水平在產(chǎn)后24 h、48 h、72 h 3個(gè)時(shí)段均無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 縮宮素引產(chǎn)3組不同時(shí)段新生兒經(jīng)皮膽紅素水平比較

2.4 縮宮素引產(chǎn)組、米索前列醇引產(chǎn)組、普貝生引產(chǎn)組分別與自然臨產(chǎn)組新生兒黃疸發(fā)生率比較 縮宮素引產(chǎn)組新生兒黃疸發(fā)生率為10%；米索前列醇引產(chǎn)組為3.3%，普貝生引產(chǎn)組為6.7%；自然臨產(chǎn)組為7.1%。藥物引產(chǎn)組分別與自然臨產(chǎn)組新生兒黃疸發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.365,0.076,0.000,P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 藥物引產(chǎn)組分別與自然臨產(chǎn)組新生兒黃疸發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

保障圍產(chǎn)期安全一直是產(chǎn)科關(guān)注的重點(diǎn)，亦是難點(diǎn)之一，如果繼續(xù)妊娠會(huì)對(duì)母親或者胎兒造成危險(xiǎn)，就需要進(jìn)行引產(chǎn)，引產(chǎn)的方法包括機(jī)械方法及藥物方法。機(jī)械方法包括低位水囊、Foley導(dǎo)管、海藻棒等。臨床當(dāng)中應(yīng)用最多的主要是宮頸球囊，它可以通過(guò)機(jī)械重力作用的刺激，增加內(nèi)源性前列腺素的分泌，使宮頸管得到軟化、縮短，從而使宮口擴(kuò)張。宮頸擴(kuò)張球囊應(yīng)用于足月妊娠促宮頸成熟的引產(chǎn)效果優(yōu)于單純應(yīng)用靜滴縮宮素，具有成功率高、并發(fā)癥少、患者滿意度高等優(yōu)勢(shì)[3]。宮頸擴(kuò)張球囊的使用需要在滿足胎膜完整及無(wú)陰道感染兩個(gè)條件下完成。

藥物引產(chǎn)主要包括縮宮素引產(chǎn)及前列腺素制劑引產(chǎn)，后者又包括米索前列醇引產(chǎn)和普貝生引產(chǎn)。由于縮宮素半衰期短而在臨床應(yīng)用過(guò)程中比較安全，如果在靜點(diǎn)縮宮素過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)頻過(guò)強(qiáng)的宮縮，可及時(shí)停用，停用后數(shù)分鐘過(guò)頻過(guò)強(qiáng)宮縮的狀態(tài)就可以得到有效的緩解?？s宮素在引產(chǎn)過(guò)程中是通過(guò)縮宮素受體發(fā)揮作用，而宮頸處縮宮素受體非常少，所以縮宮素的促宮頸成熟作用比較弱，它僅能通過(guò)刺激蛻膜合成前列腺素等來(lái)促進(jìn)宮頸成熟，故在宮頸條件不成熟的孕婦中應(yīng)用縮宮素的引產(chǎn)成功率較低。對(duì)于宮頸條件不成熟的孕婦引產(chǎn)時(shí)應(yīng)先進(jìn)行促宮頸成熟的處理。目前臨床當(dāng)中比較常見(jiàn)的促宮頸成熟藥物有米索前列醇和普貝生，兩者用于引產(chǎn)可以取得良好的效果，但米索前列醇容易造成宮縮過(guò)頻過(guò)強(qiáng)，從而容易引發(fā)胎兒窘迫，而普貝生是通過(guò)緩釋裝置使得藥物緩慢釋放而發(fā)揮作用，這可以減少宮縮過(guò)頻、過(guò)強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)，雖然目前臨床當(dāng)中尚未確定在促宮頸成熟這一方面，兩者哪個(gè)作用更好，但相對(duì)于米索前列醇容易造成宮縮過(guò)頻過(guò)強(qiáng)來(lái)講，普貝生相對(duì)安全。在平時(shí)的臨床工作當(dāng)中，引產(chǎn)前應(yīng)先進(jìn)行宮頸評(píng)分，如果宮頸評(píng)分>6分，可直接進(jìn)行縮宮素點(diǎn)滴引產(chǎn)，如果宮頸評(píng)分<6分，應(yīng)先進(jìn)行促宮頸成熟，具體促宮頸成熟的方法應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的條件及病人的接受度綜合考慮。

大多數(shù)研究認(rèn)為晚期妊娠使用縮宮素引產(chǎn)會(huì)增加新生兒黃疸的發(fā)生率[4-6]。并且縮宮素的使用劑量越大，黃疸的程度越深[7,8]。僅有少數(shù)文獻(xiàn)稱縮宮素引產(chǎn)與新生兒黃疸無(wú)明顯相關(guān)性[9,10]。我們發(fā)現(xiàn)認(rèn)為縮宮素引產(chǎn)會(huì)增加新生兒黃疸發(fā)生率的文獻(xiàn)當(dāng)中，縮宮素應(yīng)用時(shí)所用介質(zhì)為5%葡萄糖。認(rèn)為縮宮素引產(chǎn)與新生兒黃疸無(wú)明顯相關(guān)性的文獻(xiàn)當(dāng)中，有文獻(xiàn)應(yīng)用縮宮素時(shí)所用介質(zhì)為0.9%氯化鈉，有文獻(xiàn)所用何介質(zhì)未做詳細(xì)說(shuō)明。本單位在晚期妊娠使用縮宮素引產(chǎn)時(shí)應(yīng)用0.9%氯化鈉作為稀釋溶液，篩查新生兒黃疸時(shí)應(yīng)用皮膚測(cè)膽儀測(cè)量新生兒經(jīng)皮膽紅素水平。

雖然在診斷高膽紅素血癥時(shí)的金標(biāo)準(zhǔn)為血清總膽紅素水平，但篩查血清膽紅素水平為有創(chuàng)操作，在臨床工作中具有一定的局限性，尤其對(duì)于新生兒而言，靜脈采血比較困難而且如果監(jiān)測(cè)新生兒血清膽紅素水平就需要反復(fù)穿刺，增加新生兒的不適感。而測(cè)定經(jīng)皮膽紅素水平為無(wú)創(chuàng)操作，應(yīng)用于平時(shí)臨床工作中既方便又快捷，可動(dòng)態(tài)觀察血清總膽紅素的變化水平[11]。故在我們的研究中使用經(jīng)皮膽紅素水平作為觀察指標(biāo)是有理論依據(jù)的。當(dāng)我們把為0.9%氯化鈉溶液作為縮宮素使用時(shí)的稀釋液時(shí)，比較了縮宮素組與自然臨產(chǎn)組新生兒在產(chǎn)后24 h、產(chǎn)后48 h、產(chǎn)后72 h的經(jīng)皮膽紅素水平以及新生兒黃疸發(fā)生率，結(jié)果表明縮宮素引產(chǎn)組與未使用任何藥物自然臨產(chǎn)組新生兒經(jīng)皮膽紅素水平在產(chǎn)后72 h之內(nèi)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組之間新生兒黃疸發(fā)生率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因，當(dāng)使用稀釋劑為5%葡萄糖時(shí)新生兒黃疸的發(fā)生率增加，可能是由于葡萄糖的應(yīng)用容易造成水中毒，而縮宮素降低了紅細(xì)胞的變形能力，這是由于縮宮素在紅細(xì)胞膜上的作用引起的滲透腫脹，從而增加了水分的攝入。

為解釋新生兒高膽紅素血癥和縮宮素給藥有關(guān)而提出的其他機(jī)制可能是對(duì)胎兒紅細(xì)胞的創(chuàng)傷，因?yàn)樽訉m激活、氧元素對(duì)子宮血管的血管收縮作用，由于氧元素的抗利尿活性而導(dǎo)致的紅細(xì)胞生成性改變以及大量無(wú)電解質(zhì)稀釋劑導(dǎo)致的低鈉血癥。正是因?yàn)閼?yīng)用縮宮素時(shí)使用5%葡萄糖溶液的給藥方法，增加了胎盤低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加新生兒黃疸的發(fā)生。因此我們認(rèn)為，在使用縮宮素引產(chǎn)時(shí)，應(yīng)用含電解質(zhì)的稀釋劑并不會(huì)增加新生兒膽紅素水平。然而我們的研究?jī)H比較了應(yīng)用含電解質(zhì)稀釋劑進(jìn)行縮宮素引產(chǎn)與未應(yīng)用任何引產(chǎn)藥物而自然臨產(chǎn)的新生兒膽紅素水平，且樣本量較少，如果可以增加樣本量，并且把應(yīng)用5%葡萄糖作為稀釋劑時(shí)縮宮素引產(chǎn)后新生兒膽紅素水平拿來(lái)一起比較，將更具有說(shuō)服力，尚待今后完善。

米索前列醇作為促宮頸成熟常用的藥物之一已廣泛應(yīng)用于臨床，2014年頒布的妊娠晚期促子宮頸成熟與引產(chǎn)指南中也明確提出了米索前列醇促宮頸成熟的應(yīng)用常規(guī)。張紅[12]對(duì)應(yīng)用米索前列醇引產(chǎn)與無(wú)藥物引產(chǎn)自然分娩后新生兒總膽紅素水平進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果表明米索前列醇引產(chǎn)組新生兒生后血清總膽紅素水平高于無(wú)藥物引產(chǎn)組，認(rèn)為米索前列醇用于晚期妊娠引產(chǎn)可加重新生兒黃疸。陳琪瑋等[13]也認(rèn)為晚期妊娠應(yīng)用米索前列醇引產(chǎn)可加重新生兒黃疸。而我們的研究結(jié)果顯示應(yīng)用米索前列醇引產(chǎn)并不會(huì)增加新生兒經(jīng)皮膽紅素水平及新生兒黃疸發(fā)生率。這與Liebenstein等[14]的報(bào)道一致。究其原因我們發(fā)現(xiàn)在此研究當(dāng)中，米索前列醇組與未使用藥物引產(chǎn)的自然臨產(chǎn)組相比，新生兒窒息率有顯著的差異，米索前列醇引產(chǎn)組新生兒窒息率明顯高于未使用藥物的自然臨產(chǎn)組，而我們的研究中將新生兒窒息放在排除標(biāo)準(zhǔn)中，摒棄了新生兒窒息這一干擾因素。這可以用米索前列醇的應(yīng)用會(huì)引起宮縮過(guò)頻、過(guò)強(qiáng)，從而發(fā)生胎兒窘迫，胎兒窘迫又可以使胎兒紅細(xì)胞發(fā)生病理性改變、破壞增加，最終導(dǎo)致新生兒黃疸的發(fā)生來(lái)解釋，從這可以看出米索前列醇并不是導(dǎo)致新生兒黃疸的直接因素。故我們認(rèn)為在嚴(yán)格掌握引產(chǎn)指征，應(yīng)用米索前列醇的方法正確，并避免胎兒窘迫、新生兒窒息發(fā)生的情況下，并不會(huì)增加新生兒膽紅素水平。

除米索前列醇之外，普貝生作為促宮頸成熟的藥物之一亦廣泛應(yīng)用于臨床。研究顯示普貝生促宮頸成熟的引產(chǎn)效果顯著，可顯著降低剖宮產(chǎn)和羊水胎糞污染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15,16]。與米索前列醇相比較，普貝生含有藥物控釋裝置，可以通過(guò)控釋系統(tǒng)以0.3 mg/h的速度恒速釋放前列腺素E2，從而激活內(nèi)源性前列腺素，提高彈性蛋白酶和高膠原酶的活性，從而松弛宮頸平滑肌、軟化宮頸，以此達(dá)到促宮頸成熟的目的[17]。雖然目前筆者尚未找到資料顯示應(yīng)用米索前列醇與應(yīng)用普貝生引產(chǎn)哪個(gè)效果更顯著，但相比較米索前列醇而言，普貝生有使藥物緩慢釋放的優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)這一點(diǎn)普貝生可以減少宮縮過(guò)頻、過(guò)強(qiáng)的發(fā)生，從而降低胎兒窘迫的發(fā)生，間接避免了新生兒黃疸的發(fā)生。通過(guò)這一點(diǎn)也可以說(shuō)明米索前列醇的應(yīng)用與新生兒黃疸并無(wú)直接關(guān)系，胎兒窘迫的發(fā)生可能增加了新生兒黃疸的發(fā)生率。故我們認(rèn)為晚期妊娠使用普貝生引產(chǎn)并不會(huì)增加新生兒膽紅素水平。

綜上所述，我們認(rèn)為在嚴(yán)格掌握引產(chǎn)指征的前提下，晚期妊娠正確、謹(jǐn)慎的使用藥物引產(chǎn)并不會(huì)增加新生兒膽紅素水平以及新生兒黃疸發(fā)生率，然而在藥物引產(chǎn)過(guò)程中仍需嚴(yán)密觀察宮縮、胎心等指標(biāo)，有情況隨時(shí)處理，以減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。