周圍神經(jīng)人機(jī)接口與神經(jīng)功能康復(fù)研究進(jìn)展

張蒙 張燕迪 李慈 劉洋 張培訓(xùn)

周圍神經(jīng)缺損是臨床上嚴(yán)重的神經(jīng)損傷類型之一，盡管現(xiàn)在已有多種非手術(shù)及手術(shù)方案用于修復(fù)神經(jīng)缺損、促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)，但由于無法有效解決損傷神經(jīng)的精準(zhǔn)對合、快速長入以及遠(yuǎn)端效應(yīng)器的失神經(jīng)萎縮等問題，因此神經(jīng)的功能恢復(fù)是一個具有挑戰(zhàn)性的醫(yī)學(xué)難題。針對這些問題，周圍神經(jīng)人機(jī)接口受到了越來越多的醫(yī)師及科研工作者重視，這種接口可以將周圍神經(jīng)的電信號傳遞到外骨骼等輔助康復(fù)裝置，通過早期被動活動促進(jìn)肌肉功能恢復(fù)，防止靶器官萎縮，并同時將來自外骨骼的感覺信號反饋傳入周圍神經(jīng)，促進(jìn)因神經(jīng)錯接形成感覺異常的神經(jīng)重塑，從而促進(jìn)相應(yīng)損傷神經(jīng)功能的康復(fù)。隨著材料學(xué)的更新，人機(jī)接口促進(jìn)患者預(yù)后的改善有著重要的發(fā)展前景。

一、周圍神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)與損傷治療

1. 周圍神經(jīng)的結(jié)構(gòu)及損傷類型：周圍神經(jīng)由位于脊髓或脊神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元胞體，由胞體發(fā)出的軸突和與之相連的效應(yīng)器構(gòu)成。它包含多種類型的神經(jīng)纖維。感覺神經(jīng)纖維以游離端或特殊感受器的形式存在于外周的皮膚、肌肉或深層組織中，主要負(fù)責(zé)傳入機(jī)械性或傷害性刺激。運(yùn)動神經(jīng)纖維由支配骨骼肌的 α 及 β 神經(jīng)纖維構(gòu)成，主要負(fù)責(zé)傳出信號控制靶肌肉運(yùn)動。自主神經(jīng)纖維由交感神經(jīng)節(jié)后纖維構(gòu)成，主要負(fù)責(zé)平滑肌及腺體的支配。然而大多數(shù)周圍神經(jīng)都是混合性的，支配相應(yīng)投射區(qū)域的感覺、運(yùn)動和腺體分泌。

周圍神經(jīng)由三層支撐鞘包繞，由外向內(nèi)分別是神經(jīng)外膜、神經(jīng)束膜和神經(jīng)內(nèi)膜。神經(jīng)外膜位于最外層，由疏松的結(jié)締組織組成，其上有供應(yīng)神經(jīng)營養(yǎng)的血管。神經(jīng)束膜包繞數(shù)根神經(jīng)纖維形成神經(jīng)束。神經(jīng)內(nèi)膜由膠原纖維、網(wǎng)狀纖維和細(xì)胞外基質(zhì)組成，為神經(jīng)束膜向束內(nèi)繼續(xù)分隔神經(jīng)形成的延續(xù)，其內(nèi)包裹著神經(jīng)細(xì)胞的軸突，兼具保護(hù)和營養(yǎng)的作用。

周圍神經(jīng)的正常功能與神經(jīng)結(jié)構(gòu)的完整性密切相關(guān)，因此 Seddon 提出神經(jīng)損傷的三種類型。分別是：（ 1 ） 神經(jīng)失用：神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙為暫時性的阻斷，神經(jīng)纖維無明顯的解剖和形態(tài)上的改變，遠(yuǎn)端神經(jīng)纖維不出現(xiàn)退行性改變，神經(jīng)傳導(dǎo)功能于數(shù)日至數(shù)周內(nèi)自行恢復(fù)；（ 2 ） 軸突斷裂：軸突在髓鞘內(nèi)斷裂，神經(jīng)鞘膜完整，遠(yuǎn)端神經(jīng)纖維發(fā)生退行性改變，但經(jīng)過一段時間神經(jīng)再生，神經(jīng)功能可自行恢復(fù)；（ 3 ） 神經(jīng)斷裂：神經(jīng)纖維或神經(jīng)干完全斷裂或?yàn)轳：劢M織分隔，需通過手術(shù)縫接神經(jīng)，縫合神經(jīng)后可部分恢復(fù)功能或功能恢復(fù)不全。

2. 周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)方法：

（ 1 ） 非手術(shù)治療：隨著對周圍神經(jīng)損傷修復(fù)研究的深入，各種神經(jīng)生長因子 （ nerve growth factor，NGF ）、干細(xì)胞移植、促神經(jīng)生長藥物，脈沖刺激、基因工程等技術(shù)逐漸應(yīng)用于損傷后修復(fù)。Rocco 等[1]的研究表明 NGF 能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長、分化，并在一定程度上調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的功能。應(yīng)用組織工程學(xué)的方法構(gòu)建可吸收載體同時植入干細(xì)胞作為種子細(xì)胞修復(fù)周圍神經(jīng)損傷也為臨床提供了一種可能[2]。另外，一些利用針灸、中藥、脈沖刺激等方式修復(fù)神經(jīng)損傷的研究也取得一定進(jìn)展[3]。Sabongi 等[4]通過基因工程的手段將患病基因剔除同時將正?；蛟隗w外重組并導(dǎo)入受損細(xì)胞，使其在體內(nèi)復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯產(chǎn)生優(yōu)質(zhì)蛋白來治療周圍神經(jīng)損傷。但以上方法受限于基因表達(dá)的不穩(wěn)定或效果的不確定，并不能夠滿足臨床對于神經(jīng)修復(fù)的要求。

（ 2 ） 常規(guī)手術(shù)治療：迄今為止，外科手術(shù)仍是修復(fù)周圍神經(jīng)并恢復(fù)功能的主要手段。如何提高手術(shù)技術(shù)及尋找更為有效的修復(fù)方法仍是臨床醫(yī)師團(tuán)隊(duì)和科研人員不懈努力的目標(biāo)。

為應(yīng)對多變的臨床場景及功能修復(fù)的要求，修復(fù)方式也不盡相同，主要有端 - 端吻合法、端 - 側(cè)吻合法、側(cè) -側(cè)吻合法，但此類修復(fù)方法卻常常面臨著供體神經(jīng)短缺、無法修復(fù)長距離損傷的問題[5]。神經(jīng)轉(zhuǎn)位修復(fù)術(shù)被用來治療一些神經(jīng)根性撕脫等特殊類型的神經(jīng)損傷，但此類方法存在供體神經(jīng)周圍區(qū)域功能障礙的風(fēng)險，且手術(shù)周圍可能損傷不必要的血管，存在一定手術(shù)風(fēng)險[6-8]。常規(guī)周圍神經(jīng)縫合方法有神經(jīng)外膜縫合，神經(jīng)束膜縫合和神經(jīng)外膜 -束膜縫合法，三者各有優(yōu)劣勢，尚沒有統(tǒng)一肯定的結(jié)論，因?yàn)閺?fù)雜、費(fèi)時且容易形成纖維化瘢痕等缺點(diǎn)，并不能夠完全恢復(fù)神經(jīng)損傷前的功能[9-10]。通過本研究團(tuán)隊(duì)之前的研究證明，殼聚糖神經(jīng)導(dǎo)管能夠在一定程度上解決神經(jīng)缺損的問題，從而獲得更優(yōu)的恢復(fù)效果，但同樣面臨神經(jīng)錯連等挑戰(zhàn)[11]。

二、周圍神經(jīng)人機(jī)接口的類型

1. 非侵入型人機(jī)接口：常規(guī)治療手段難以很好的恢復(fù)肢體殘疾患者運(yùn)動感覺功能，必須尋求新的治療途徑。人體運(yùn)動功能是通過神經(jīng)系統(tǒng)控制運(yùn)動系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的，由大腦產(chǎn)生運(yùn)動控制指令傳遞給脊髓，再經(jīng)由外周神經(jīng)驅(qū)動肌肉帶動骨骼實(shí)現(xiàn)運(yùn)動。如果能夠直接從周圍神經(jīng)系統(tǒng)中提取出運(yùn)動指令，那么就能用于驅(qū)動外部設(shè)備 （ 如柔性外骨骼 ）運(yùn)動從而修復(fù)肢體殘疾患者的運(yùn)動功能。如圖 1 所示，新一代人機(jī)接口面臨的主要挑戰(zhàn)是制造能夠識別使用者意圖并幫助其康復(fù)的裝置，基于生物信號的控制方法就是一種非常有效的裝置，而非侵入型周圍神經(jīng)的人機(jī)接口就是要應(yīng)用肌肉表面的肌電信號作為信號源[12]，通過一系列復(fù)雜的信號處理器，提取出有效控制信號[13]，從而指揮外接的柔性外骨骼或特殊機(jī)械臂來輔助患者的功能康復(fù)。使用這種類型的人機(jī)接口，完全避免了手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險，甚至已經(jīng)有研究展示了執(zhí)行文字創(chuàng)作等精細(xì)操作的能力[14]。這種肌電信號來源的人機(jī)接口通過傳輸信號給外骨骼等輔助康復(fù)裝置，能夠進(jìn)行早期功能鍛煉，促進(jìn)術(shù)后水腫吸收，防止肌萎縮，從而保持運(yùn)動終板的結(jié)構(gòu)，維持靶器官的功能狀態(tài)。另外，再生的神經(jīng)纖維與活性得到良好保存的末梢效應(yīng)器建立連接后，因?yàn)樯窠?jīng)再生中的代償生長和錯接導(dǎo)致與損傷神經(jīng)相連的末梢效應(yīng)器改變，人機(jī)接口的反饋機(jī)制可以逆向誘導(dǎo)各級神經(jīng)進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)與功能重塑，使得修復(fù)后的神經(jīng)功能表現(xiàn)為末梢效應(yīng)器原有的功能。然而，體表電信號的低信息傳輸效率及信息不全等問題越來越成為非侵入型復(fù)雜人機(jī)接口所面臨的重大挑戰(zhàn)。

圖1 a：基于腦電信號的非侵入型人機(jī)接口；b：基于肌電信號的非侵入型人機(jī)接口Fig.1 a: Non-invasive human-machine interface based on EEG signals; b: Non-invasive human-machine interface based on EMG signal

2. 侵入型人機(jī)接口：神經(jīng)接口以神經(jīng)微電極為媒介，構(gòu)建神經(jīng)系統(tǒng)與外部設(shè)備之間信息交流的直接通道，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)與外界的直接交互。為實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜的信號集成，有研究嘗試開發(fā)侵入型人機(jī)接口及材料以代替現(xiàn)有的非侵入型人機(jī)接口。針對外周神經(jīng)周圍的人機(jī)接口主要采用兩種方案：① 植入周圍神經(jīng)所控制骨骼肌內(nèi)電信號作為信號源[15]；② 直接連接受損神經(jīng)或其周圍電極作為信號源。直連神經(jīng)電極包括神經(jīng)外電極、神經(jīng)內(nèi)電極和神經(jīng)再生電極[16-18]，這種神經(jīng)電極的方式表現(xiàn)為更高的信噪比與更強(qiáng)的信號選擇性，但為解決生物相容性及電極材料對已損傷神經(jīng)造成的非預(yù)期傷害問題，更多的科研人員致力于發(fā)現(xiàn)更為柔軟且導(dǎo)電的周圍神經(jīng)電極。

（ 1 ） 骨骼肌植入型電極：外周神經(jīng)接口通過提取和解碼外周神經(jīng)運(yùn)動信息可以實(shí)現(xiàn)假肢控制，同樣，通過電刺激截肢者殘肢的外周神經(jīng)感覺神經(jīng)纖維可以實(shí)現(xiàn)感覺重建。如圖 2 所示，骨骼肌植入型電極可以以控制骨骼肌的相應(yīng)周圍神經(jīng)電信號作為信號源，優(yōu)勢在于不必將電極直接植入受損神經(jīng)周圍，避免對其不必要的損傷，同時降低手術(shù)難度，但其不可避免的以健康的肌肉組織作為代價并且隨著植入時間延長瘢痕問題會成為影響電極準(zhǔn)確性的重要因素。骨骼肌植入的方式構(gòu)建了長期穩(wěn)定的外周神經(jīng)接口，并實(shí)現(xiàn)了外周神經(jīng)信號與皮質(zhì)神經(jīng)信號的同步采集，證明了長期外周神經(jīng)接口的可行性，也體現(xiàn)出了外周神經(jīng)接口在假肢控制領(lǐng)域的潛力。植入電極通過外周神經(jīng)運(yùn)動信號解析、外周神經(jīng)微電刺激運(yùn)動重建以及外周神經(jīng)微電刺激感覺重建三個部分表現(xiàn)外周神經(jīng)接口在上肢運(yùn)動感覺功能修復(fù)方面的能力。在外周神經(jīng)運(yùn)動信號解析方面，主要通過神經(jīng)信號解碼算法完成了對不同運(yùn)動意圖的識別，再經(jīng)由傳感器傳至外接的輔助裝置，促進(jìn)靶肌肉運(yùn)動，減緩萎縮，維持神經(jīng)肌肉接頭的活性，從而刺激運(yùn)動功能重建，在外周神經(jīng)微電刺激感覺重建方面，來自外周的反饋信號在早期即可不斷刺激外周神經(jīng)的縫合處，促進(jìn)神經(jīng)再生及錯連校正，從而對神經(jīng)功能康復(fù)起推動作用。

圖2 骨骼肌植入型電極采集信號源型人機(jī)接口Fig.2 Skeletal muscle implanted electrode acquisition type humanmachine interface

（ 2 ） 周圍神經(jīng)植入型電極：大多數(shù)周圍神經(jīng)接口采用電耦合方法來檢測神經(jīng)的生物電信號，正如圖 3 所示，大多數(shù)周圍神經(jīng)電極包裹神經(jīng)外膜或與之相連，以減小組織阻力與提高電信號的選擇性，想要實(shí)現(xiàn)對單個神經(jīng)纖維刺激的有效捕捉，就代表著材料對受損神經(jīng)的創(chuàng)傷增大，操作難度更高。

圖3 非侵入型及侵入型人機(jī)接口的創(chuàng)傷性及敏感性的關(guān)系圖Fig.3 The relationship between the trauma and sensitivity of noninvasive and invasive human-machine interfaces

神經(jīng)外電極：這類主要設(shè)計(jì)為袖套形，內(nèi)表面電極接觸點(diǎn)可與導(dǎo)線相連，表面包以絕緣性保護(hù)套。與肌電圖導(dǎo)體或骨骼肌導(dǎo)體相比，放置在神經(jīng)周圍的袖套樣電極可以有更精確的定位或更低的刺激強(qiáng)度[19]。與更具穿透性的神經(jīng)內(nèi)導(dǎo)體或再生型導(dǎo)體相比，這類電極更不容易損傷神經(jīng)且容易植入。如圖 4a 所示聚合物袖套電極尺寸和厚度的減小使得在周圍神經(jīng)不同分支放置多個電極成為可能，從而實(shí)現(xiàn)對多個肌肉的分別調(diào)控。然而因?yàn)榇蠖鄶?shù)神經(jīng)纖維都是混合性，而袖套電極只是包裹在神經(jīng)周圍，因此無法區(qū)分神經(jīng)沖動是來自傳入神經(jīng)纖維還是傳出神經(jīng)纖維，但多點(diǎn)袖套電極[20-22]、創(chuàng)新性袖套結(jié)構(gòu)以及先進(jìn)的計(jì)算機(jī)輔助算法[23-25]有助于解決這種困難。

神經(jīng)內(nèi)電極：主要有縱向束內(nèi)和橫向多陣列設(shè)計(jì)，由絕緣導(dǎo)線 （ 鉑-Ir 或金屬混合物 ） 構(gòu)成的縱向束內(nèi)電極（ longitudinal intrafascicular electrodes，LIFEs ） 可以插入神經(jīng)纖維中與神經(jīng)纖維平行[26-30]，僅收集少量的軸突信息，因此更具選擇性，正如圖 4b 所示。相較于神經(jīng)內(nèi)多陣列電極 （ multielectrode arrays，MEAs ），后者橫向插入神經(jīng)，能夠?qū)е赂蟮膭?chuàng)傷。Lago 等[31]制造出基于薄膜襯底的LIFEs 電極，這種設(shè)備可以在一個結(jié)構(gòu)中收入多個電極，選擇性接收多個電極的生物電信號。MEA 由多根橫向插入神經(jīng)系統(tǒng)的針組成，并應(yīng)用硅、玻璃或聚酰亞胺等材料作為絕緣[32-34]。Branner 等[35]還在動物模型的實(shí)驗(yàn)工作中以及在人類志愿者身上試驗(yàn)了這種電極，結(jié)果顯示允許分辨單個神經(jīng)纖維的電流，具有大量電接觸的優(yōu)點(diǎn)，但其也有一些局限性，比如電極的剛性結(jié)構(gòu)和神經(jīng)導(dǎo)線的摩擦過程中提高神經(jīng)損傷的風(fēng)險。

再生型電極：這種電極連接損傷神經(jīng)的斷端，再生的軸突通過孔洞生長，使得接受單個軸突電刺激成為可能，它們允許與受損軸突產(chǎn)生連接。盡管再生電極的使用已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭腥〉昧肆钊苏駣^的成果[36-38]，但是，再生電極只能應(yīng)用于切斷的周圍神經(jīng)，并且再生軸突需要很長時間才能通過通道生長，因此無法通過實(shí)驗(yàn)迅速地驗(yàn)證效果。如圖 4c 所示的再生型電極既能傳導(dǎo)神經(jīng)信號，又能引入外源性刺激并作為導(dǎo)管引導(dǎo)神經(jīng)再生。然而，使用再生電極刺激少量再生纖維是可行的[39]，但想要形成完全的神經(jīng)再生尚無有效方法。但這種方法通過將再生軸突突觸電極相匹配，可以提供更類似生物的控制模式[31]。雖然有些挑戰(zhàn)一定程度上限制了再生型人機(jī)接口的應(yīng)用，但相信在未來的不遠(yuǎn)處，一定會有更多的研究，更新的材料來促進(jìn)損傷的修復(fù)[40]。

圖4 a：神經(jīng)外電極型人機(jī)接口；b：神經(jīng)內(nèi)電極型人機(jī)接口；c：再生電極型人機(jī)接口Fig.4 a: Extraneural electrode type human-machine interface; b:Neural electrode type human-machine interface; c: Nerve regeneration electrode type human-machine interface

三、新型人機(jī)接口促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)

與損傷后通過修復(fù)神經(jīng)結(jié)構(gòu)來促進(jìn)肌肉功能康復(fù)的方法不同，新型人機(jī)接口不直接修復(fù)損傷神經(jīng)來達(dá)到功能康復(fù)的目的，而是通過神經(jīng)與電子系統(tǒng)的有機(jī)耦合，連接柔性外骨骼或機(jī)械臂，借助外部環(huán)境來達(dá)到正?；蚋玫目祻?fù)效果。有多項(xiàng)研究已經(jīng)證明了機(jī)械外骨骼輔助患者功能康復(fù)的效果。在 Lo 等[41]的文章中，與常規(guī)治療組相比，機(jī)械性外骨骼輔助治療組能夠達(dá)到更好的功能和任務(wù)完成能力，并展示了人機(jī)輔助性治療如何提高傳統(tǒng)治療的效果。上肢外骨骼通常用于上肢及手功能的康復(fù)[42]。Alex外骨骼由于采用了全新的設(shè)計(jì)，可以實(shí)現(xiàn)非常小角度的4 個方向的自由轉(zhuǎn)動，這歸功于柔順性機(jī)械外骨骼的進(jìn)展，同時代表著未來外骨骼可能給患者提供更好的外觀及更高舒適性[43]。

與傳統(tǒng)的人工方式促進(jìn)神經(jīng)損傷患者功能康復(fù)的原理相似，康復(fù)訓(xùn)練通過被動活動來防止關(guān)節(jié)攣縮，促進(jìn)相應(yīng)肌肉周圍血液循環(huán)及改善神經(jīng)功能。在肌肉恢復(fù)到一定程度時，著重進(jìn)行速度、耐力、靈活性的訓(xùn)練。臨床治療上肢周圍神經(jīng)損傷著重進(jìn)行速度、耐力、靈活性的訓(xùn)練，且常結(jié)合針刺、艾灸等療法，效果明顯[44]。但人工康復(fù)受限于不同醫(yī)師的手法、力度、對知識掌握程度的不同，很難確定手法的一致性，另外患者無法進(jìn)行持續(xù)性康復(fù)，而電子驅(qū)動的外骨骼或機(jī)械結(jié)構(gòu)可以長時間進(jìn)行肌肉神經(jīng)功能的康復(fù)訓(xùn)練，且每次康復(fù)動作都能達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，因此具有更好的康復(fù)效果[45]。

新型人機(jī)接口正在逐漸向雙向神經(jīng)接口的方向發(fā)展，這就意味著人機(jī)接口不但可以通過接受傳出神經(jīng)的電信號，從而精確地控制外骨骼的功能，還可以反饋給傳入神經(jīng)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)感受到肢體的存在[46]。有研究已經(jīng)在截肢患者使用人機(jī)接口接受并翻譯周圍神經(jīng)電信號協(xié)助運(yùn)動方面獲得成功[47-52]，與此同時，Ortiz-Catalan 等[53]也成功將外骨骼接受的觸摸及本體反饋給中樞。Warwick 等[17]在一名健全受試者中植入 MEAs，實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)機(jī)械臂與周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雙向傳遞，然而，再植入人機(jī)接口 96 天后，由于連接線的機(jī)械疲勞，超過 100 個通道中只有 3 個仍在工作。這些研究為人機(jī)接口的雙向反饋功能提供可能，但如何實(shí)現(xiàn)接口功能的穩(wěn)定持續(xù)卻有待更多研究發(fā)現(xiàn)[48,50]。

人機(jī)接口控制的外骨骼或機(jī)械臂要想達(dá)到促進(jìn)外周神經(jīng)功能康復(fù)的目的需要進(jìn)一步提高其接口反應(yīng)速度，針對這一需求，Ottobock 公司提出可以應(yīng)用提前設(shè)置好的機(jī)械反應(yīng)來代替常規(guī)反饋，比如當(dāng)機(jī)械臂碰觸到想要抓握的物體時預(yù)判性抓握，然后再由接口收到的中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號進(jìn)行校正。如果能夠?qū)崿F(xiàn)這種超低延遲，用人機(jī)接口促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)將更為可能。

四、總結(jié)與展望

對于因周圍神經(jīng)損傷而部分或全部喪失肢體功能的患者，一方面可以通過常規(guī)手術(shù)等方式促使神經(jīng)再生以重新獲得肢體的功能，另一方面也可以通過上文所述的人機(jī)接口達(dá)到正常甚至更強(qiáng)的肢體功能。不同于純計(jì)算機(jī)控制的機(jī)械性輔助康復(fù)裝置[54]，周圍神經(jīng)人機(jī)接口不需要外部的計(jì)算機(jī)完成復(fù)雜的判斷控制，它可以充分利用大腦的計(jì)算指揮功能，執(zhí)行大腦傳遞下來的運(yùn)動指令并將反饋信號通過外周神經(jīng)接口再次傳至大腦，從而完成更為復(fù)雜且精密的活動。相信隨著新技術(shù)和材料的發(fā)展，未來人機(jī)接口將不僅僅適用于有神經(jīng)損傷的患者促進(jìn)神經(jīng)功能的康復(fù)，而正常人也可以通過它來獲得更強(qiáng)的神經(jīng)肌肉功能。