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    采用過(guò)程分析技術(shù)的中藥質(zhì)量控制系統(tǒng)方案設(shè)計(jì)

    2021-12-28 23:23:05錢海忠蔡莉莉王進(jìn)華
    計(jì)算機(jī)時(shí)代 2021年12期
    關(guān)鍵詞:中藥

    錢海忠 蔡莉莉 王進(jìn)華

    摘? 要: 中藥產(chǎn)業(yè)是我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的重要組成部分,已被列入國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè),但是當(dāng)前中藥制藥的工藝水平仍比較低,缺乏過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控手段,阻礙了中藥制藥質(zhì)量的進(jìn)一步提升。文章通過(guò)采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念,研究中藥生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響, 采用過(guò)程分析技術(shù)設(shè)計(jì)了一套中藥質(zhì)量控制方案,對(duì)整個(gè)流程的數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)與分析,有效地解決了中藥質(zhì)量復(fù)雜性和質(zhì)量控制系統(tǒng)性難題。

    關(guān)鍵詞: 質(zhì)量源于設(shè)計(jì); 過(guò)程分析技術(shù); 數(shù)據(jù)分析平臺(tái); 中藥

    中圖分類號(hào):TP393? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A? ? ?文章編號(hào):1006-8228(2021)12-27-04

    Abstract: Traditional Chinese medicine industry is an important part of China's pharmaceutical industry, and it has been included in the national strategic emerging industry. However, the technology level of traditional Chinese medicine is still relatively low, and the lack of process quality monitoring means hinders the further improvement of traditional Chinese medicine pharmaceutical quality. This paper investigates the influence of process parameters on product quality by using the concept of Quality by Design (QbD), and a quality control scheme of traditional Chinese medicine is designed by using process analytical technology (PAT) to monitor and analyze the data of the whole process, which effectively solves the systematic problems of quality complexity and quality control of traditional Chinese medicine.

    Key words: Quality by Design; process analytical technology; data analysis platform; traditional Chinese medicine

    0 引言

    中藥是我國(guó)的傳統(tǒng)瑰寶,為防病治病起到了積極的作用,中藥在我國(guó)的衛(wèi)生醫(yī)療系統(tǒng)中有重要地位。中藥產(chǎn)業(yè)是我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的重要組成部分,已被列入國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè),但是當(dāng)前中藥制藥的工藝水平仍比較低,缺乏過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控手段,阻礙了中藥制藥質(zhì)量的進(jìn)一步提升。因此,提升中藥制造過(guò)程技術(shù)水平,實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量的有效控制[1],對(duì)推動(dòng)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程具有重要意義。

    藥品質(zhì)量的提升不僅僅依賴于檢測(cè)技術(shù)的完善,更取決于工藝品質(zhì)的優(yōu)劣。目前,國(guó)內(nèi)的中藥企業(yè)生產(chǎn)操作較為粗放,工藝參數(shù)與物料質(zhì)量屬性之間的關(guān)系研究不夠深入,質(zhì)量控制理念落后。需要加強(qiáng)對(duì)中藥生產(chǎn)工藝的研究,引進(jìn)更為科學(xué)系統(tǒng)的方法去考察工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響[2]。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)[3]就是這樣一種科學(xué)、系統(tǒng)的理念,可用于指導(dǎo)研究產(chǎn)品的質(zhì)量與工藝參數(shù)之間的關(guān)系。中藥生產(chǎn)的質(zhì)量控制手段目前多采用事后檢驗(yàn)的方法,生產(chǎn)管理相對(duì)滯后,當(dāng)檢測(cè)到藥品質(zhì)量出現(xiàn)異常時(shí),需要對(duì)該批次的產(chǎn)品進(jìn)行再處理或直接舍棄,造成資源浪費(fèi),增加生產(chǎn)成本。采用過(guò)程分析技術(shù)(PAT)[4-5],實(shí)時(shí)測(cè)量過(guò)程關(guān)鍵質(zhì)量屬性,監(jiān)測(cè)生產(chǎn)過(guò)程軌跡,可以加強(qiáng)過(guò)程質(zhì)量控制,同時(shí)可獲取過(guò)程的信息,加深過(guò)程理解,診斷異常的原因,為新批次生產(chǎn)提供指導(dǎo)。

    隨著越來(lái)越多自動(dòng)化設(shè)備和信息化系統(tǒng)得到應(yīng)用,中藥生產(chǎn)過(guò)程中可以產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù),包括設(shè)備運(yùn)行數(shù)據(jù)、過(guò)程傳感數(shù)據(jù)、生產(chǎn)操作參數(shù)、物料質(zhì)量數(shù)據(jù)等。這些數(shù)據(jù)中蘊(yùn)藏著大量的過(guò)程特征信息,如何采用合適的分析方法從海量數(shù)據(jù)中挖掘出與生產(chǎn)相關(guān)的模式和規(guī)律,已成為中藥制藥企業(yè)面臨的另一個(gè)重要的挑戰(zhàn)。

    針對(duì)中藥生產(chǎn)中存在的質(zhì)量控制問(wèn)題[6],通過(guò)采用QbD理念考察中藥生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響,并建立基于PAT的中藥生產(chǎn)過(guò)程在線監(jiān)控系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的可視化;同時(shí)建立一個(gè)具備數(shù)據(jù)采集、處理和分析功能的數(shù)據(jù)分析平臺(tái)[7],這對(duì)于提升中藥智能制造水平,深度挖掘中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中隱含的知識(shí),全面提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量,推進(jìn)中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化的進(jìn)程,具有非常重要的意義。

    1 技術(shù)方案

    基于PAT質(zhì)量控制技術(shù)實(shí)施路線如圖1所示。首先對(duì)中藥制劑的生產(chǎn)全過(guò)程(包括提取、濃縮、混料、制粒、壓片和包衣等工序)進(jìn)行梳理,通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析等方法,篩選出對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的工序,對(duì)這些工序做進(jìn)一步研究。

    ⑴ 基于QbD理念,采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和設(shè)計(jì)空間等方法考察工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響[8]。

    ⑵ 采用PAT工具,建立過(guò)程在線監(jiān)控系統(tǒng),實(shí)時(shí)反映過(guò)程的生產(chǎn)狀態(tài)。此外,采集生產(chǎn)全過(guò)程的數(shù)據(jù),通過(guò)適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)處理和數(shù)據(jù)分析方法,挖掘隱藏在數(shù)據(jù)背后的過(guò)程模式和規(guī)律,加深過(guò)程理解,為生產(chǎn)決策提供參考[9]。

    ⑶ 建立中藥生產(chǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)及數(shù)據(jù)分析平臺(tái),深度挖掘中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中隱含的知識(shí),全面提升生產(chǎn)水平。

    1.1 工藝參數(shù)的校準(zhǔn)

    首先通過(guò)已有的經(jīng)驗(yàn)知識(shí),結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)分析的方法,篩選出對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的工序。根據(jù)“人、機(jī)、料、法、環(huán)”的分類方法,列出工序中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析的方法,篩選出對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的工藝參數(shù)以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(Design of Experiments,DOE)等手段研究各個(gè)工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)所產(chǎn)生的效應(yīng),建立工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)空間,為生產(chǎn)過(guò)程提供參考。以養(yǎng)血清腦顆粒提取工藝為例,其過(guò)程包括粉碎、煎煮、濃縮和混料等工序,可以考察該工藝中藥材的粉碎程度、煎煮溫度、煎煮時(shí)間、濃縮溫度、濃縮壓力、混料時(shí)間等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。通過(guò)單因子實(shí)驗(yàn)或析因?qū)嶒?yàn)、中心復(fù)合或Box-Behnken等實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,得到不同實(shí)驗(yàn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)。采用多元線性回歸或偏最小二乘回歸(Partial Least Square Regression,PLSR)等方法建立起質(zhì)量指標(biāo)與工藝參數(shù)之間的數(shù)學(xué)模型。設(shè)立合理的質(zhì)量指標(biāo)范圍,通過(guò)蒙特卡洛模擬等方法,建立工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)空間,加深對(duì)提取過(guò)程的理解。選擇在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的工藝參數(shù),可以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定一致,從而保證產(chǎn)品批次質(zhì)量一致性[10]。

    1.2 在線監(jiān)控系統(tǒng)的建立

    建立在線監(jiān)控系統(tǒng),可以做到質(zhì)量指標(biāo)的實(shí)時(shí)測(cè)量,從而實(shí)現(xiàn)過(guò)程可視化、異常檢測(cè)等目的。在線監(jiān)控系統(tǒng)通過(guò)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)的狀態(tài),進(jìn)行過(guò)程控制,從而提高產(chǎn)品質(zhì)量,保證批次的質(zhì)量一致性等。

    1.2.1 煎煮過(guò)程監(jiān)控

    養(yǎng)血清腦顆粒的前處理過(guò)程中,當(dāng)歸、川芎、白芍等藥材煎煮后進(jìn)行濃縮,再與熟地黃粉末等混合得到養(yǎng)血清腦浸膏。在煎煮過(guò)程中,需要實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)提取液的溫度等過(guò)程參數(shù),控制各個(gè)批次的提取液溫度等參數(shù)的軌跡盡量一致,不出現(xiàn)較大的波動(dòng),保證工藝過(guò)程的一致性。此外,可以在提取罐中安裝紫外光纖探頭或近紅外光纖探頭,采集提取液的實(shí)時(shí)光譜圖。建立光譜圖與提取液中沒(méi)食子酸含量的數(shù)學(xué)模型,通過(guò)該模型可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)提取進(jìn)度,實(shí)現(xiàn)提取過(guò)程的可視化。

    1.2.2 混合過(guò)程監(jiān)控

    藥品的含量均勻度是一個(gè)非常重要的質(zhì)量指標(biāo),反映了藥品的質(zhì)量一致性,而混合工序直接了影響含量均勻度。因此對(duì)混合過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控是十分必要的。在養(yǎng)血清腦顆粒的生產(chǎn)過(guò)程中,藥材粉末與干膏粉之間需要進(jìn)行混合,制粒整粒結(jié)束后也需要進(jìn)行混合,建立混合過(guò)程的在線監(jiān)控模型可提高養(yǎng)血清腦顆粒的生產(chǎn)水平。

    近紅外光譜法是一種常用的PAT工具,目前已在粉末混合監(jiān)控上取得了較多的應(yīng)用。采用近紅外光纖探頭在線采集混合過(guò)程中物料的光譜信息,通過(guò)移動(dòng)區(qū)塊標(biāo)準(zhǔn)差(Moving Block Standard Deviation,MBSD)等方法可以判斷物料是否已經(jīng)混合均勻。用該方法可以判斷混合過(guò)程是否已經(jīng)到達(dá)終點(diǎn),為生產(chǎn)決策提供依據(jù),同時(shí)也可提高產(chǎn)品質(zhì)量,節(jié)約資源。

    1.2.3 制粒過(guò)程監(jiān)控

    藥品的制粒過(guò)程是非常重要的制劑過(guò)程,直接影響產(chǎn)品的得率。若制粒時(shí)的水分得不到有效控制,會(huì)使得制成的顆粒不符合要求或無(wú)法成粒,大大降低生產(chǎn)效率。通過(guò)微波探頭或近紅外探頭,實(shí)時(shí)采集制粒過(guò)程中顆粒的信息,建立起微波數(shù)據(jù)或近紅外光譜數(shù)據(jù)與顆粒水分的數(shù)學(xué)模型,實(shí)現(xiàn)水分的在線監(jiān)測(cè),為制粒過(guò)程提供指導(dǎo)。

    1.3 分析數(shù)據(jù)平臺(tái)的建立

    在中藥生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù),例如:過(guò)程控制系統(tǒng)(PCS和SCADA),工業(yè)IT系統(tǒng)(MES和LIMS)等,通過(guò)數(shù)據(jù)平臺(tái)采集、清洗和分析這些數(shù)據(jù),提取出與過(guò)程相關(guān)的模式與規(guī)律,并形成專家知識(shí),可促進(jìn)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的理解,為決策制定提供指導(dǎo)和依據(jù)。數(shù)據(jù)平臺(tái)主要分為三個(gè)部分:數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)清洗和數(shù)據(jù)建模,其應(yīng)用流程如圖2所示。

    數(shù)據(jù)平臺(tái)與設(shè)備或數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)進(jìn)行通信,采集生產(chǎn)過(guò)程中的設(shè)備數(shù)據(jù)、質(zhì)量數(shù)據(jù)和工藝參數(shù)等,將其中的異常值和缺失值進(jìn)行適當(dāng)處理后,用于數(shù)據(jù)建模。數(shù)據(jù)建模過(guò)程主要依據(jù)數(shù)理統(tǒng)計(jì)、機(jī)器學(xué)習(xí)、模式識(shí)別和模糊集等理論,通過(guò)降維、分類、回歸和聚類等方法,挖掘數(shù)據(jù)背后潛在的有價(jià)值的知識(shí)。比如聚類的方法,將生產(chǎn)過(guò)程相似、質(zhì)量一致的批次聚成一個(gè)簇,而落在這個(gè)簇以外的批次可認(rèn)為是與正常批次之間存在偏離;又如主成分分析(PCA)或偏最小二乘(PLS)等方法,對(duì)異常批次中的各個(gè)過(guò)程參數(shù)進(jìn)行分析,可以得到各個(gè)過(guò)程參數(shù)對(duì)該批次變異的貢獻(xiàn)值,可認(rèn)為貢獻(xiàn)值的過(guò)程參數(shù)的波動(dòng)是造成異常的原因。

    根據(jù)數(shù)據(jù)建模的結(jié)果,對(duì)新的生產(chǎn)批次進(jìn)行監(jiān)控,可根據(jù)其過(guò)程狀態(tài)判斷是否發(fā)生異常;若發(fā)生異常,則對(duì)貢獻(xiàn)值大的過(guò)程參數(shù)進(jìn)行調(diào)整,從而使得生產(chǎn)重回正常的狀態(tài)。對(duì)過(guò)程狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控也可評(píng)估設(shè)備的健康狀況,判斷設(shè)備是否需要進(jìn)行維護(hù),并及時(shí)作出維護(hù)準(zhǔn)備工作,從而減少停機(jī)時(shí)間和資源浪費(fèi),提高生產(chǎn)效率,保障生產(chǎn)安全。隨著生產(chǎn)的進(jìn)行,會(huì)得到許多過(guò)程知識(shí),整理集成這些知識(shí)可形成專家知識(shí)庫(kù),為生產(chǎn)過(guò)程提供指導(dǎo)。

    2 研究方案的適用性

    在基于PAT質(zhì)量控制系統(tǒng)項(xiàng)目實(shí)施期限內(nèi),可以根據(jù)中藥企業(yè)的情況來(lái)推廣應(yīng)用,總體實(shí)施措施可以從如下幾個(gè)方面展開(kāi)。

    ⑴ 梳理生產(chǎn)全過(guò)程,確定重要的工序

    梳理中藥制劑的生產(chǎn)全過(guò)程,列出各個(gè)工序中的過(guò)程參數(shù),根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和風(fēng)險(xiǎn)分析方法,找出對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較大、控制水平較低、過(guò)程機(jī)理不夠明確的工序,作為后續(xù)深入研究、重點(diǎn)建設(shè)的目標(biāo)。

    ⑵ 辨析關(guān)鍵工藝參數(shù),考察其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響

    通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),對(duì)工序中的工藝參數(shù)進(jìn)行篩選,確定關(guān)鍵工藝參數(shù);利用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法進(jìn)行小試或中試實(shí)驗(yàn),考察關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響;確定質(zhì)量范圍,建立工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)空間。

    ⑶ 考察工藝和物料情況,確定在線監(jiān)控手段

    生產(chǎn)過(guò)程中存在不同的工藝情況和不同的物料特性,需因地制宜地選擇監(jiān)控手段。對(duì)于煎煮過(guò)程,可以采用紫外光纖探頭對(duì)關(guān)鍵的藥效物質(zhì)及雜質(zhì)的溶出行為進(jìn)行定量監(jiān)測(cè),并基于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)制定相應(yīng)的控制策略;對(duì)于制粒過(guò)程,采用近紅外探頭進(jìn)行過(guò)程監(jiān)控,實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)濕度、粒度和過(guò)程軌跡,則是一個(gè)較合理的方案。

    ⑷ 購(gòu)買數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)和高性能服務(wù)器,搭建數(shù)據(jù)平臺(tái)

    數(shù)據(jù)平臺(tái)集數(shù)據(jù)采集、清洗和分析三大功能于一體,與數(shù)據(jù)通信、存儲(chǔ)、運(yùn)算密不可分。一套性能強(qiáng)勁的服務(wù)器對(duì)于數(shù)據(jù)清洗和建模是必不可少的,而性能優(yōu)越的數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)可以提高數(shù)據(jù)處理能力,同時(shí)也為其他程序調(diào)用平臺(tái)中的模型提供可能。數(shù)據(jù)采集要求平臺(tái)與設(shè)備或其他數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)傳輸,因此平臺(tái)應(yīng)具有標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)接口(如OPC),物理設(shè)備也應(yīng)具有同樣的接口;數(shù)據(jù)清洗和分析要求平臺(tái)中存在算法庫(kù)可以直接調(diào)用。

    3 結(jié)束語(yǔ)

    藥品的質(zhì)量關(guān)系到產(chǎn)品的核心競(jìng)爭(zhēng)力,如何提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量的一致性、可控性,是中藥智能制造的關(guān)鍵目標(biāo)。本文采用過(guò)程分析技術(shù)設(shè)計(jì)了一套中藥質(zhì)量控制方案,能對(duì)整個(gè)流程的數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)與分析,旨在解決中藥質(zhì)量復(fù)雜性和質(zhì)量控制系統(tǒng)性難題。該方案對(duì)提升中藥智能制造水平,深度挖掘中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中隱含的知識(shí),全面提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量,推進(jìn)中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化的進(jìn)程,有非常重要的意義。

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