耐藥結(jié)核病治療藥物研究進(jìn)展

易宏輝

摘要：我國的醫(yī)療技術(shù)在不斷提升，疾病治療中大多數(shù)選擇藥物治療，但不規(guī)范和無指征的用藥使自然界的病原體產(chǎn)生了耐藥性，原來的藥物種類和劑量已經(jīng)不能治療患者疾病，使病原體危害機(jī)體的作用增加，為疾病治療帶來了困難。結(jié)核病是一種傳染性的疾病，在結(jié)核活動(dòng)期其傳染性非常強(qiáng)，一旦發(fā)生感染，其病情程度難以控制，會(huì)嚴(yán)重危害社會(huì)，造成不良的后果。而且結(jié)核病的死亡率也較高，針對(duì)結(jié)核病的藥物研究還不十分透徹，傳統(tǒng)的治療結(jié)核病的部分藥物已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性，容易造成結(jié)核病的患者反復(fù)發(fā)生感染，而且不易控制，增加了治療的時(shí)間，為患者帶來了很大的困擾，這就增加了疾病治療的困難。因此，對(duì)于已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性的結(jié)核病治療藥物的研究迫在眉睫，在控制結(jié)核病流行性傳染中發(fā)揮著重要的作用。本篇文章就治療結(jié)核病的藥物進(jìn)行深入研究。

關(guān)鍵詞：耐藥性;結(jié)核病;治療藥物;研究進(jìn)展;臨床意義

經(jīng)過流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在全球大范圍內(nèi)，結(jié)核病的發(fā)病率非常高，而且嚴(yán)重威脅著人們的生活健康，結(jié)核病的流行屬于公共衛(wèi)生的重大問題。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)在2018年，全球范圍內(nèi)發(fā)生結(jié)核病的人數(shù)已經(jīng)超過一千萬，其中在我國發(fā)生結(jié)核病的人群總數(shù)超過80萬，在面對(duì)如此高的發(fā)病率中要積極的進(jìn)行防治工作，控制結(jié)核的流行。但是在現(xiàn)有的針對(duì)結(jié)核病的治療藥物中發(fā)現(xiàn)，針對(duì)結(jié)核菌病原體已經(jīng)產(chǎn)生了廣泛的耐藥性，在控制菌群繁殖中增加了難度?，F(xiàn)在對(duì)于耐藥性的結(jié)核治療藥物的認(rèn)識(shí)程度還不夠，因此，我們需要研究新型的抗結(jié)核藥物來控制結(jié)核的發(fā)展。本項(xiàng)研究通過總結(jié)現(xiàn)階段耐藥性結(jié)核病的治療藥物，來達(dá)到總結(jié)最新藥物治療進(jìn)展的目的，具體內(nèi)容如下闡述。

1對(duì)于結(jié)核病的認(rèn)識(shí)現(xiàn)狀

1.1結(jié)核病的病原學(xué)特點(diǎn)

結(jié)核病發(fā)病的病原體為結(jié)核分枝桿菌，它的病程長，最常見侵犯的部位為肺組織，其次還有其他部位，如腸結(jié)核、腎結(jié)核等。結(jié)核分枝桿菌生存需要氧氣，而且需要宿主細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)室檢查中的抗酸染色為陽性，這為檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌提供醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。細(xì)菌中含有莢膜結(jié)構(gòu)，莢膜中最主要的含量為多糖，莢膜與機(jī)體內(nèi)的吞噬細(xì)胞表面受體結(jié)合、作用，對(duì)人體正常細(xì)胞造成傷害，莢膜中的復(fù)合酶可分解營養(yǎng)物質(zhì)，更加重了細(xì)胞損害。除此之外，結(jié)核分枝桿菌能夠產(chǎn)生很多的蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行分裂的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此蛋白質(zhì)也是造成結(jié)核病發(fā)生的一種致病物質(zhì)。

1.2結(jié)核病的傳染性特點(diǎn)

結(jié)核病具有很強(qiáng)的傳染性，有統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)查顯示，結(jié)核病已經(jīng)成為主要的傳染病之一。它的主要傳播途徑為經(jīng)呼吸道傳播，通過患者的唾液傳染其他人，經(jīng)消化道或者皮膚的傳播已經(jīng)很罕見。結(jié)核病要想得到有效的控制，需要在傳染的三個(gè)途徑中給予阻斷，結(jié)核病的活動(dòng)期其傳染性非常強(qiáng)，因此，要積極的控制傳染源的傳播，避免結(jié)核病的播散。

2耐藥結(jié)核病的治療

2.1耐藥結(jié)核病藥物治療的現(xiàn)狀

結(jié)核病原體產(chǎn)生的耐藥性已經(jīng)非常常見了，根據(jù)結(jié)核病耐藥性的特點(diǎn)不同分為兩種類型：耐多藥和廣泛耐藥的結(jié)核病。在這兩者類型中耐多藥的結(jié)核病占絕大部分，但是相同的是它們的治療都較為困難，現(xiàn)如今的研究藥物已經(jīng)在臨床中應(yīng)用的主要為利奈唑胺、德拉馬尼和貝達(dá)喹啉，這些藥物的研究在現(xiàn)如今的臨床應(yīng)用中已經(jīng)趨于成熟，不同藥物所治療的重點(diǎn)側(cè)重不同。在2020年孫路平老師的研究中闡述了，針對(duì)高度耐藥性結(jié)核病的治療新興藥物：PA-824，這是現(xiàn)階段應(yīng)用于臨床治療結(jié)核病的又一種新型藥物。除了在臨床已經(jīng)應(yīng)用的藥物之外，還有一些在臨床實(shí)驗(yàn)中正在研究未應(yīng)用于臨床的藥物，如TBI-223、GSK-286、BTZ-043、LCB01-0371、NTC等。這些臨床前期的藥物在治療中已經(jīng)有了初步的發(fā)展，現(xiàn)在根據(jù)耐藥結(jié)核病的藥物治療特點(diǎn)，對(duì)這些藥物進(jìn)行詳細(xì)分析。

2.2各類藥物治療機(jī)制特點(diǎn)

2.2.1PA-824的藥物治療機(jī)制特點(diǎn)

PA-824是由非營利組織機(jī)構(gòu)研發(fā)的新型藥物，此種藥物已經(jīng)得到了USF-DA臨床應(yīng)用的允許。PA-824是一種化合物，是通過化學(xué)合成的，它屬于硝基咪唑惡唑家族，抵抗的病原體為結(jié)核分枝桿菌，適用于耐藥性的結(jié)核病治療，但不適用于藥物敏感性的人群、在潛伏期結(jié)核感染的人群、肺外的結(jié)核感染等。PA-824的應(yīng)用需要聯(lián)合貝達(dá)喹啉和利奈唑胺兩種藥物，構(gòu)成三聯(lián)用藥，形成一個(gè)耐藥治療的方案，此方案對(duì)兩種耐藥性的結(jié)核病治療均可應(yīng)用，聯(lián)合治療的療程為六個(gè)月，以口服藥物為主。多中心的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中顯示，在納入實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)樣本量總計(jì)107例患者中，在治療六個(gè)月后對(duì)病人進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)有95例患者的臨床治療結(jié)果較好，而且對(duì)藥

物的安全性進(jìn)行了評(píng)估：藥物的安全性可。但是，PA-824聯(lián)合另外兩種藥物治療后發(fā)現(xiàn)其具有一些副作用，比如產(chǎn)生肝毒性、骨髓受到抑制、發(fā)生視神經(jīng)炎或者神經(jīng)炎，在藥物治療中要經(jīng)常給予患者監(jiān)測(cè)。

2.2.2利奈唑胺藥物治療特點(diǎn)

利奈唑胺藥物發(fā)揮的機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)的合成作用，主要抑制的是細(xì)菌的增殖期和細(xì)菌的靜止期兩個(gè)復(fù)制時(shí)期，使結(jié)核分枝桿菌無法合成蛋白質(zhì)，使結(jié)核桿菌的活性降低。利奈唑胺屬于惡唑烷酮類的藥物，抗結(jié)核分枝桿菌的作用強(qiáng)，針對(duì)敏感性細(xì)菌和耐藥性細(xì)菌的菌株都具有良好的抑制作用。利奈唑胺的血漿蛋白結(jié)合率超過30%以上，藥物在血液中的濃度達(dá)到高峰的時(shí)間在一個(gè)小時(shí)左右，具有明顯的時(shí)間依賴性特點(diǎn)，而且藥物在體內(nèi)的半衰期比較長，因此可延長給藥時(shí)間。利奈唑胺發(fā)揮藥效最佳的部位在肺部、肌肉組織和腦脊液中等。因此，在抵抗結(jié)核桿菌時(shí)能夠發(fā)揮很強(qiáng)的作用。FalagasME的Mate分析中指出：利奈唑胺應(yīng)用后，在治療耐藥性結(jié)核病的治療有效率在83%左右，證明其治療耐藥性結(jié)核病具有良好的效果。現(xiàn)在有學(xué)者提出，利奈唑胺藥物的應(yīng)用周期為六個(gè)月左右，但是還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還需要我們深入的研究利奈唑胺治療的劑量和治療的周期，提供更加準(zhǔn)確的治療方案。

2.2.3TBI-223藥物的作用

TBI-223屬于新型的抗菌藥物，這種藥物還尚未應(yīng)用在臨床病人中，屬于臨床前期的研究藥物。TBI-223治療耐藥性結(jié)核病的主要機(jī)制是控制線粒體合成蛋白質(zhì)的過程，降低分枝桿菌的活性，有研究證明，在動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TBI-223與貝達(dá)喹啉藥物具有相互協(xié)同的作用，而且其利用度非常高;在不同動(dòng)物（鼠、兔、狗等）實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TBI-223的半衰期均不相同，經(jīng)過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，TBI-223對(duì)人體最佳的劑量約為800毫克/天，對(duì)此藥物的安全性也進(jìn)行了分析，證明其安全性可，是臨床前期藥物中較為有效的藥物。

2.2.4BTZ-043的藥物作用

BTZ-043的藥理作用主要是通過抑制細(xì)胞壁的作用來降低結(jié)核分枝桿菌的活性，對(duì)細(xì)胞壁上的糖類成分加以作用，使其產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，針對(duì)結(jié)核分枝桿菌的選擇性強(qiáng)。但是其研究應(yīng)用在動(dòng)物模型中較多，尚未在人體中實(shí)驗(yàn)，通過與其他抗結(jié)核藥物的聯(lián)合應(yīng)用來控制其傳染性，在對(duì)藥物安全性研究中發(fā)現(xiàn)幾乎無光毒性、突變性的不良后果，屬于臨床前期的研究藥物。

3結(jié)語

醫(yī)學(xué)技術(shù)的提升使結(jié)核病的治療得到了顯著的發(fā)展，藥物治療在現(xiàn)階段仍然是結(jié)核病的主要方式，結(jié)核分枝桿菌耐藥性的產(chǎn)生使臨床控制結(jié)核病更加困難。因此，在面對(duì)耐藥結(jié)核病的治療中，需要我們更加深入的研究，臨床前期實(shí)驗(yàn)要精準(zhǔn)，藥物的安全性問題要合理，然后應(yīng)用于臨床病人中，挽救結(jié)核病患者。

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