尿激酶和阿替普酶治療超高齡急性缺血性腦卒中患者的效果

周 婷 廖 娟 劉 莉 趙立波,3 楊永紅 劉慶軍 劉曙東 楊德雨,3,5

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 402160；2.腦血管病研究重慶市重點實驗室，重慶 402160；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院中心實驗室，重慶 402160；4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院健康管理科，重慶 402160；5.西藏自治區(qū)昌都市人民醫(yī)院內(nèi)科，西藏昌都 854000

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的發(fā)病率、致殘率和病死率均較高，嚴(yán)重影響人類的健康和生活，且隨著年齡增長，本病發(fā)病率急劇增加，預(yù)后更差[1-3]。目前采用阿替普酶靜脈溶栓是改善AIS 結(jié)局比較有效的藥物治療手段，其對超高齡（80 歲以上）AIS 患者的治療效果已得到國際公認(rèn)[4-5]。尿激酶價格較阿替普酶低廉，在發(fā)展中國家或地區(qū)廣泛用于AIS 患者的靜脈溶栓治療[6-9]。在中國，尿激酶推薦用于發(fā)病6 h 內(nèi)的80 歲以下AIS 患者[9]，但對超高齡AIS 患者的治療效果有待進(jìn)一步明確。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年6 月至2020 年10 月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院（國家高級卒中中心）連續(xù)收治的106 例AIS 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥80 歲；②符合國際疾病分類第十一次修訂本[10]中缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③發(fā)病4.5 h 內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓或發(fā)病6.0 h 內(nèi)接受尿激酶靜脈溶栓。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分[11]＞2 分；②接受血管內(nèi)治療；③存在靜脈溶栓絕對禁忌證[9,12]；④以癲癇性發(fā)作為首發(fā)表現(xiàn)的卒中；⑤使用0.6 mg/kg 劑量阿替普酶；⑥資料不完整。根據(jù)溶栓藥物不同將研究對象分為尿激酶組（44 例）和阿替普酶組（62 例）。使用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）對其進(jìn)行篩選。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

阿替普酶組給予阿替普酶0.9 mg/kg 治療（最大劑量90 mg），使用總劑量的10%進(jìn)行靜脈推注，剩余劑量在隨后1 h 持續(xù)靜脈泵入。尿激酶組給予尿激酶100 萬單位，持續(xù)靜脈泵入30 min。兩組均常規(guī)行康復(fù)治療，其他治療均遵循AIS 相關(guān)指南[9,12]。

1.3 基線資料及觀察指標(biāo)

收集研究對象的基線資料：年齡、性別、發(fā)病時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分[13]、發(fā)病至溶栓時間、急性卒中治療Org10172 試驗（trial of ORG 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型[14]、既往史（腦梗死、高血壓、冠心病、糖尿病、心房顫動、高脂血癥）、吸煙史、飲酒史、是否存在大血管閉塞（large vessel occlusion，LVO）[15]。觀察指標(biāo)包括良好預(yù)后率（90 d mRS 評分為0～2 分）、90 d mRS 評分、NIHSS 評分變化（給藥第1、3、5 天與發(fā)病時的差值）、死亡率、腦出血率、癥狀性腦出血率[16]和顱外出血率（溶栓后1 d 內(nèi)）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗，偏態(tài)分布計量資料的描述以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以尿激酶組為基準(zhǔn)組，將基線資料指標(biāo)作為匹配的協(xié)變量，卡前值設(shè)定為0.2，按照1∶1 的比例行PSM 以降低混雜因素帶來的偏倚。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組匹配前后基線資料比較

匹配前，尿激酶組發(fā)病至溶栓時間長于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。使用PSM 篩選出58 例患者，每組29 例，匹配后兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組匹配前后基線資料比較

2.2 匹配后兩組LVO 和非LVO 患者基線資料比較

匹配后兩組LVO 和非LVO 患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 匹配后兩組LVO 和非LVO 患者基線資料比較

2.3 兩組匹配前后觀察指標(biāo)比較

兩組匹配前后觀察指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 兩組匹配前后觀察指標(biāo)比較

2.4 匹配后兩組LVO 和非LVO 患者的觀察指標(biāo)比較

在LVO 患者中，尿激酶組良好預(yù)后率低于阿替普酶組，90 d mRS 評分高于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），其他觀察指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。在非LVO 患者中，兩組觀察指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 匹配后兩組LVO 和非LVO 患者的觀察指標(biāo)比較

3 討論

阿替普酶靜脈溶栓治療超高齡AIS 患者有效，良好預(yù)后率為28.9%～81.0%[17-21]。Chen 等[18]研究中患者良好預(yù)后率（81.0%）明顯高于本研究，可能與其研究納入患者NIHSS 評分較低有關(guān)。國際上超高齡AIS患者應(yīng)用尿激酶靜脈溶栓的療效尚不明確，而尿激酶和阿替普酶療效比較的前瞻性研究正在開展（NCT02854592）。余練等[22]研究中尿激酶靜脈溶栓治療超高齡AIS 患者的良好預(yù)后率（41.18%）高于本研究，可能原因是其僅納入發(fā)病時間在4.5 h 內(nèi)的患者。本研究中，匹配前后尿激酶組和阿替普酶組良好預(yù)后率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示超高齡AIS 患者使用尿激酶靜脈溶栓具有一定的有效性。

有研究表明阿替普酶靜脈溶栓治療超高齡AIS患者具有良好的安全性[18-20]。本研究中阿替普酶組的死亡率、腦出血率、癥狀性腦出血率與既往研究相近[20-21]。尿激酶組與阿替普酶組的死亡率、腦出血率、癥狀性腦出血率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示對超高齡AIS 患者，尿激酶靜脈溶栓也具有良好的安全性[22-25]。

是否發(fā)生LVO 與AIS 患者靜脈溶栓的預(yù)后不良相關(guān)[26]。本研究中，阿替普酶組LVO 卒中患者的良好預(yù)后率高于尿激酶組，90 d mRS 評分低于尿激酶組，然而兩組的非LVO 卒中患者的良好預(yù)后率、90 d mRS 評分、死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與阿替普酶溶栓作用更強有關(guān)[27-28]。

綜上所述，尿激酶靜脈溶栓治療超高齡AIS 患者相對安全有效。在超高齡非LVO 卒中患者中，尿激酶靜脈溶栓的治療效果與阿替普酶相當(dāng)，可作為替代藥物用于因經(jīng)濟原因或發(fā)病4.5～6.0 h 內(nèi)不能使用阿替普酶的超高齡AIS 患者。