他汀類藥物和體外膜肺氧合裝置植入后血液相容性不良事件的關(guān)系

雷 白 侯劍峰 胡盛壽

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院外科，北京 100037

血液相容性是指體外膜肺氧合裝置（extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO）管路接觸面與循環(huán)系統(tǒng)各個(gè)血液要素間的激活以及消亡的關(guān)系[1]。血液相容性不良事件（hemocompatibility related clinical adverse events，HRAEs）主要表現(xiàn)為出血和血栓事件，易發(fā)生于心源性休克（postcardiotomy cardiogenic shock，PCS）患者ECMO 植入術(shù)后，給術(shù)后管理造成困難[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道HRAEs 的影響因素較為復(fù)雜，包含了血流搏動(dòng)性減少、心房顫動(dòng)等自身危險(xiǎn)因素及臨床管理[3-6]等因素，而繼續(xù)探索HRAEs 的發(fā)生因素可以有效地預(yù)防ECMO 植入術(shù)后不良事件的發(fā)生，因此研究HRAEs的危險(xiǎn)因素及防治辦法可以提升ECMO 植入術(shù)后精確管理的水平。

HRAEs 的誘導(dǎo)因素不清，其中高脂血癥導(dǎo)致的血液黏稠度增加可能是其危險(xiǎn)因素，因此臨床上常選擇他汀類藥物進(jìn)行降脂治療，但是HRAEs 常發(fā)生在術(shù)后短期內(nèi)，而他汀類藥物會(huì)影響血液系統(tǒng)，因此他汀類藥物對(duì)HRAEs 的影響需要深入研究。本研究選取中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）植入ECMO 的患者進(jìn)行術(shù)后隨訪以探索他汀類藥物與HRAEs 的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008 年2 月至2016 年4 月我院280 例PCS 患者接受ECMO 植入患者的臨床資料，其中男198 例，女82 例，年齡≤63 歲。

1.2 研究方法

根據(jù)患者有無服用他汀類藥物分為他汀組和非他汀組，觀察從觀察起點(diǎn)（植入當(dāng)日）至觀察終點(diǎn)（植入術(shù)后60 d）內(nèi)HRAEs 的發(fā)生情況，通過查閱病例，回顧患者基本特征，包括年齡、身高、體重、性別、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）和術(shù)前血漿凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT-INR）；并發(fā)癥，包括缺血性疾病、糖尿病、心房顫動(dòng)、卒中史、室性心動(dòng)過速史、術(shù)后右心衰竭；其他用藥，包括阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、地高辛的情況，并計(jì)算體重指數(shù)（body bass index，BMI），BMI=體重（kg）/身高（m）2。

ECMO 植入術(shù)后早期HRAEs 主要包括：溶血事件、泵內(nèi)血栓、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、出血事件[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS（OnDemand for Academics）和R 語言進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，非正態(tài)數(shù)據(jù)描述為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q）]，兩組之間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。使用Kaplan-Meier 法分析計(jì)算不同組別間免于HRAEs 的發(fā)生率，組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。單變量COX 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析進(jìn)行單因素分析。將單因素中P ＜0.10 的變量納入多變量COX 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析以探索獨(dú)立影響因素。傾向性評(píng)分進(jìn)行匹配，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，匹配變量為研究對(duì)象基本特征（年齡、性別和BMI）及多因素COX 風(fēng)險(xiǎn)比例中陽性混雜因素，他汀組和非他汀組匹配比例為1∶2。傾向性評(píng)分采用logistic 回歸模型計(jì)算。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般資料

非他汀組共212 例，他汀組68 例。共有57 例（20.36%）植入術(shù)后發(fā)生HRAEs，非他汀組發(fā)生40 例（18.87%），他汀組發(fā)生17 例（25%）。他汀組同時(shí)具有缺血性疾病、室性心動(dòng)過速史和術(shù)后右心衰竭的比例高于非他汀組（P ＜0.05 或P ＜0.01），服用阿司匹林的患者同時(shí)服用他汀類藥物的比例高于不服用他汀類藥物患者（P ＜0.01），但同時(shí)服用ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、醛固酮的比例要低（均P ＜0.01）。見表1。

表1 研究對(duì)象一般資料

2.2 他汀類藥物對(duì)ECMO 植入術(shù)后早期HRAEs 發(fā)生的影響

通過Log-rank 檢驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)隨訪60 d 后，與非他汀組比較，他汀組更易發(fā)生HRAEs，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.003，P=0.014）。見圖1。

圖1 他汀組與非他汀組間不發(fā)生HRAEs 概率的比較

2.3 ECMO 植入術(shù)后早期HRAEs 發(fā)生率比較

非他汀組與他汀組的溶血事件、泵內(nèi)血栓和卒中事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），他汀組出血事件發(fā)生率高于非他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 他汀組與非他汀組HRAEs 事件發(fā)生率的比較[例（%）]

2.4 ECMO 植入術(shù)后早期HRAEs 相關(guān)的危險(xiǎn)因素

單因素與多因素分析發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物可能是HRAEs 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[HR（95%CI）：2.15（1.10～4.20），P=0.025]，年齡（每增加10 歲）同樣可能增加發(fā)生HRAEs 風(fēng)險(xiǎn)[HR（95%CI）：1.346（1.167～1.553），P ＜0.001]，MAP 則可能降低發(fā)生HRAEs 風(fēng)險(xiǎn)[HR（95%CI）：0.955（0.942～0.968），P ＜0.001]。見表3。

表3 HAREs 發(fā)生危險(xiǎn)因素分析

2.5 傾向性評(píng)分配對(duì)

利用傾向性評(píng)分選擇了68 個(gè)服用他汀患者和122 個(gè)未服用他汀患者，匹配容差為0.1，匹配前L1量為0.871，匹配后為0.832。匹配后，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于未服用他汀患者，服用他汀患者更易發(fā)生HRAEs，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.130，P=0.008）。見圖2。

圖2 傾向性評(píng)分配對(duì)后他汀組與非他汀組患者不發(fā)生HRAEs概率的比較

3 討論

血液相容性最早由Mehra 提出用來評(píng)價(jià)左心室輔助裝置（Heart Mate Ⅲ）植入后6 個(gè)月的臨床結(jié)果，觀察患者有無嚴(yán)重出血事件以及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)就是HCS 評(píng)分[9]。Mehra[1]提出的HCS 評(píng)分包含了溶血事件，我院心血管中心ECMO 植入術(shù)后雖然發(fā)生溶血事件，但是我院ECMO 從安裝到管理的流程有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，能夠及時(shí)監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)并補(bǔ)充丟失的血液成分，因此及時(shí)終止了溶血事件。

我院植入ECMO 的患者中，缺血性心肌病、冠心病、腦栓塞及貧血等缺血性疾病占比很高[10]。本研究也發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物患者的缺血性疾病比例較高，這是因?yàn)榉盟☆愃幬锏幕颊呋A(chǔ)病史復(fù)雜，大多合并嚴(yán)重心腦血管疾病及外周血管疾病。另外，本研究顯示，他汀組患者患有心動(dòng)過速史和術(shù)后右心衰竭的比例較高，這是因?yàn)閮山M患者心功能不同。有研究顯示，儀器的機(jī)械故障以及術(shù)后右心功能衰竭同樣會(huì)導(dǎo)致裝置內(nèi)形成血栓[11-14]，已有學(xué)者證實(shí)ECMO 植入術(shù)后心功能持續(xù)得不到改善會(huì)使生存率降低[15]。

本研究患者在ECMO 植入術(shù)前合并高脂血癥病史者，術(shù)后給予口服他汀類藥物，主要包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及辛伐他汀。本研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物的患者發(fā)生HRAEs 的比例較高，未服用他汀類藥物的患者發(fā)生HRAEs 的比例較低。他汀類藥物雖可減輕高脂血癥，但會(huì)影響患者的血液流變學(xué)[16-17]，使患者的血液相容性不穩(wěn)定，這可能是服用他汀類藥物患者的HRAEs 發(fā)生率高的原因。另外，服用他汀類藥物的患者基礎(chǔ)病史嚴(yán)重，心功能更差，出血事件更多。

本研究還發(fā)現(xiàn)他汀組出現(xiàn)出血事件比例較高。有研究顯示，血液流變學(xué)的異常會(huì)影響紅細(xì)胞的生存環(huán)境[16-18]。可能原因?yàn)榉盟☆愃幬锏幕颊哐捷^高，ECMO 運(yùn)行期間紅細(xì)胞破壞更嚴(yán)重，造成更多出血事件。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，ECMO 運(yùn)行期間，繼發(fā)于動(dòng)靜脈畸形所導(dǎo)致的胃腸道出血，形成機(jī)制是腫瘤壞死因子和血管生成素-2 組成的炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[19-21]。本研究患者有3 例胃腸道出血（每個(gè)患者出血部位＞2 處），由于我院手術(shù)團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)豐富及設(shè)備完備，出血患者均能夠及時(shí)得到干預(yù)。

本研究還發(fā)現(xiàn)年齡可能是HRAEs 的危險(xiǎn)因素。已有研究發(fā)現(xiàn)年齡＞60 歲是ECMO 植入術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-24]。Lushaj 等[25-26]報(bào)道了植入ECMO術(shù)后>65 歲的患者有更高的腦血管風(fēng)險(xiǎn)。本研究認(rèn)為高齡患者（＞65 歲）血液系統(tǒng)耐受機(jī)械輔助裝置管路的能力變差，因此患者發(fā)生出血和血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究還發(fā)現(xiàn)MAP 可能是HRAEs 的保護(hù)因素，可能是因?yàn)榛颊咧踩隕CMO 術(shù)后充足的動(dòng)脈血壓保證了循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定，因此發(fā)生HRAEs 的可能性降低。

綜上所述，本研究揭示了他汀類藥物可能是發(fā)生HRAEs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)ECMO 植入術(shù)后并發(fā)癥的管理有重要的提示作用，應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視。本研究?jī)?nèi)容為我院?jiǎn)沃行氖状伟l(fā)現(xiàn)，樣本量較小，后續(xù)會(huì)繼續(xù)研究他汀類藥物與不良事件之間的關(guān)系。