中醫(yī)藥干預(yù)腸道菌群防治高血壓合并認(rèn)知障礙的探討

洪于興，寧美，顏習(xí)武，常誠

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

人體胃腸道內(nèi)存在一群種類繁多、數(shù)量巨大、呈動(dòng)態(tài)平衡的共生菌群。腸道菌群與人體之間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，活躍的腸道菌群通過產(chǎn)生大量的生理活性物質(zhì)影響人體的生理、病理[1-2]。近年來，多項(xiàng)研究顯示腸道菌群及其產(chǎn)物的失調(diào)與肥胖、糖尿病、高脂血癥和高血壓等疾病的產(chǎn)生重要相關(guān)[3-5]，其中高血壓是認(rèn)知障礙獨(dú)立和重要的危險(xiǎn)因素，研究顯示認(rèn)知損傷程度與高血壓嚴(yán)重程度成正比[6]。高血壓引起血管重構(gòu)，繼發(fā)腦血流量下降、低灌注，導(dǎo)致腦白質(zhì)損害，造成認(rèn)知損害，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能輕度損害，記憶力下降，抽象思維及判斷力損害。研究表明調(diào)節(jié)腸道菌群可改善高血壓[7]，成為改善高血壓合并認(rèn)知障礙的潛在關(guān)鍵靶點(diǎn)。補(bǔ)益肝腎[8-10]、平肝潛陽[10-12]、活血化瘀類[13-16]中藥可調(diào)節(jié)腸道菌群，并對(duì)高血壓及認(rèn)知障礙均有一定治療作用[17-19]。本文總結(jié)腸道菌群與高血壓、認(rèn)知障礙的關(guān)系以及補(bǔ)益肝腎、平肝潛陽、活血化瘀類中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的研究，并對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)腸道菌群防治高血壓合并認(rèn)知障礙進(jìn)行思考。

1 高血壓與認(rèn)知障礙

高血壓患者常合并認(rèn)知障礙，慢性動(dòng)脈高壓是血管性認(rèn)知障礙公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，腦組織是高血壓的早期受損靶器官[20]，與血壓正常人群比較，高血壓患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知損傷，且認(rèn)知損傷程度與高血壓嚴(yán)重程度成正比。在2016年美國心臟協(xié)會(huì)科學(xué)聲明中，多學(xué)科專家小組檢查了高血壓對(duì)認(rèn)知的影響，研究認(rèn)為高血壓破壞腦血管結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能至關(guān)重要的腦白質(zhì)區(qū)域缺血損傷[21]。此外，血壓控制不良的高血壓患者，其認(rèn)知障礙發(fā)生和加重的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍[22]。有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，中年期收縮壓的增加可引起老年認(rèn)知功能降低[23]。流行病學(xué)觀察研究已有血壓升高與認(rèn)知障礙密切相關(guān)的研究，如張鈺聰?shù)萚24]對(duì)1993-1997年期間2 079例60歲及以上老年人的隨訪研究顯示，老年人收縮壓及舒張壓增高可導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，且隨著血壓水平的增高，認(rèn)知功能下降的幅度越大。在高血壓患者中，抗高血壓治療的時(shí)間與降低癡呆和認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，控制血壓可以逆轉(zhuǎn)高血壓對(duì)腦血管的不良影響，進(jìn)而改善認(rèn)知[25]。

2 腸道菌群與高血壓合并認(rèn)知障礙

2.1 腸道菌群種類與高血壓合并認(rèn)知障礙

多項(xiàng)研究證據(jù)表明，高血壓及認(rèn)知障礙的發(fā)病與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，多種腸道菌群與高血壓及認(rèn)知障礙的病理產(chǎn)生有關(guān)，調(diào)節(jié)腸道菌群可能是一種新型療法。與普氏糞桿菌(Faecalibacterium)、羅斯拜瑞氏菌(Roseburiaintestinalis)和霍氏真桿菌(Eubacteriumhallii)相關(guān)的細(xì)菌是已知的人類糞便中最豐富的丁酸產(chǎn)生菌，其平均種群數(shù)量約占糞便細(xì)菌總數(shù)的6.7%[26]，克雷伯氏菌(Klebsiella)的過度生長(zhǎng)通常是腸道菌群失調(diào)的先兆[27]。Yan等[28]比較原發(fā)性高血壓患者和健康人糞便樣本的腸道菌群后發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的菌群豐度明顯降低，普氏糞桿菌、羅斯拜瑞氏菌等丁酸產(chǎn)生菌明顯低于健康人群，而克雷伯氏菌則較健康對(duì)照組明顯增加。Adnan等[7]觀察到多個(gè)種群的相對(duì)豐度與收縮壓的變化相關(guān)，與正常大鼠相比，高血壓大鼠中厚壁菌(Firmicutes)：擬桿菌(Bacteroidetes)的比值顯著增加。給正常大鼠灌服高血壓大鼠的盲腸菌群，正常大鼠的收縮壓顯著增加(約26 mmHg)；而給高血壓大鼠灌服正常大鼠的盲腸菌群，高血壓大鼠的血壓得到明顯改善。以上研究為證明腸道菌群失調(diào)可直接影響收縮壓提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，調(diào)節(jié)腸道菌群可能是高血壓的一種創(chuàng)新療法。

觀察性研究表明[29]，老年人認(rèn)知障礙與腸道菌群的失調(diào)有關(guān)，包括菌群生物多樣性的降低和病原體的過度表達(dá)。Mao等[30]在CC小鼠模型中鑒定出與短期記憶相關(guān)，主要富集于參與學(xué)習(xí)和記憶功能的715個(gè)SNP，經(jīng)過分析表明，乳桿菌科和脫鐵桿菌科與記憶力呈正相關(guān)，給無菌小鼠定植乳桿菌菌株能顯著改善小鼠記憶。Saji等[31]采用T-RFLP分析發(fā)現(xiàn)癡呆患者與健康人群腸道菌群組的組成存在差異：癡呆患者的擬桿菌(腸Ⅰ型)數(shù)量較低，而其他細(xì)菌(腸Ⅲ型)數(shù)量較高，多變量分析顯示腸Ⅰ型和腸Ⅲ型細(xì)菌與癡呆關(guān)系密切。Stadlbauer等[32]對(duì)有無認(rèn)知障礙人群進(jìn)行對(duì)照研究后得出認(rèn)知障礙與菌群失調(diào)有關(guān)，毛螺菌科(Lachnospiraceae)NK4A136作為潛在的丁酸產(chǎn)生菌在認(rèn)知障礙患者中減少，增加丁酸產(chǎn)生菌的豐度可能是認(rèn)知障礙患者較有前景的治療手段。

2.2 腸道屏障與高血壓合并認(rèn)知障礙

高血壓患者存在明顯的腸道屏障損傷[33]，腸道屏障損傷不僅影響益生菌生長(zhǎng)，造成腸道菌群失調(diào)，還引起腸道通透性的增加。炎癥反應(yīng)對(duì)腦神經(jīng)的損傷是誘導(dǎo)認(rèn)知障礙發(fā)生、發(fā)展的主要原因之一[34]，腸道細(xì)菌的移位，使外源性病原體進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。血清二胺氧化酶(DAO)已被證明是腸道屏障功能障礙的血清生物標(biāo)志物[32]，癡呆患者DAO水平明顯升高，提示腸道通透性改變。益生菌黏附在腸黏膜表面，與黏膜上皮細(xì)胞粘連形成生物屏障，發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)等作用，良好的腸道屏障對(duì)于維系腸道微生態(tài)，抵抗外源性病原體的入侵至關(guān)重要。Ni等[35]予益生菌干酪乳桿菌LC122或長(zhǎng)雙歧桿菌BL986經(jīng)口給藥12周以探討益生菌對(duì)衰老小鼠認(rèn)知能力的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充益生菌可改善腸道屏障功能，這與小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的改善有關(guān)。

2.3 腸道菌群產(chǎn)物與高血壓合并認(rèn)知障礙

腸道菌群產(chǎn)物及代謝物在人體健康及疾病中發(fā)揮了或有益或有害的作用[36]。相關(guān)菌群代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸(SCFAs)、異硫氰酸鹽、腸內(nèi)酯、腸二醇、NO等能為腸細(xì)胞供能、維持腸道屏障、減少炎癥、控制血壓、改善認(rèn)知；其他產(chǎn)物如氧化三甲胺(TMAO)、脂多糖(LPS)、硫酸吲哚酚、硫酸對(duì)甲酚等會(huì)增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，影響認(rèn)知[37]。

SCFAs是菌群在腸道中厭氧菌發(fā)酵膳食纖維的主要代謝產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。SCFAs參與胃腸道生理、免疫功能、宿主代謝，甚至參與血壓調(diào)節(jié)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)。SCFAs產(chǎn)生水平較低，可能是高血壓的重要危險(xiǎn)因素[38]。Adnan等[7]觀察到收縮壓與產(chǎn)丁酸的梭菌科(Clostridaceae),產(chǎn)乙酸的霍爾德曼氏菌屬(Holdemania)、糞芽孢菌屬(Coprobacillus)的豐度呈負(fù)相關(guān)。 缺乏膳食纖維飲食的小鼠重新攝入SCFAs，可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓，其機(jī)制可能是SCFAs通過受體GPR43/GPR109A發(fā)揮心腦血管保護(hù)作用[39]。此外，丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)可通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物SCFAs發(fā)揮積極作用，丁酸從腸道進(jìn)入大腦發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并能夠通過血腦屏障調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，包括大腦發(fā)育和行為[40]。越來越多的證據(jù)支持SCFAs在腸-腦軸信號(hào)傳導(dǎo)中的潛在關(guān)鍵作用，并且這種信號(hào)傳導(dǎo)的改變可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)，可以直接或間接地影響大腦生理病理和認(rèn)知功能[41]。

TMAO是由腸道菌群代謝膽堿、卵磷脂和左旋肉堿等營(yíng)養(yǎng)素產(chǎn)生TMA，并經(jīng)肝臟黃素單加氧酶(FMO)進(jìn)一步氧化而成[42]。TMAO可促進(jìn)小鼠神經(jīng)元的衰老，增加線粒體及突觸損傷，并通過抑制mTOR信號(hào)通路，降低突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，從而引起并加劇衰老相關(guān)的認(rèn)知障礙[43]。TMAO與心腦血管疾病相關(guān)，其增加可能是高血壓形成的原因之一，TMAO水平的升高可能導(dǎo)致血漿滲透壓升高，引起水重吸收增加，導(dǎo)致高血壓[44]。

腸道菌群可釋放表面LPS，增加腸上皮通透性，穿透腸道屏障進(jìn)入血液循環(huán)，并侵入神經(jīng)系統(tǒng)和血腦屏障(BBB)從而導(dǎo)致腦損傷，研究表明，高血壓患者LPS顯著增加，其移位可影響系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，引起低度炎癥，改變與血管性認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制相關(guān)的信號(hào)通路[45]。

2.4 菌群-腸-腦軸與高血壓合并認(rèn)知障礙

基于大量的研究結(jié)果，菌群-腸-腦軸的概念已經(jīng)建立，介導(dǎo)了腸道、腸道菌群和神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向溝通。Zubcevic團(tuán)隊(duì)提出高血壓的菌群-腸-腦軸回路功能障礙假說，由腦至腸的交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增加，促使腸道菌群失調(diào)以及SCFAs等菌群代謝物的失衡，而由腸至腦的副交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)減弱，兩者活動(dòng)的失衡可能促進(jìn)高血壓的發(fā)生[46]。

腸道與大腦之間存在明顯的雙向溝通通道，涉及神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、代謝和炎癥機(jī)制[47]。這些通道的交流可能會(huì)受到腸道屏障和血腦屏障通透性變化的調(diào)節(jié)，腸-腦軸的破壞可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)疾病的發(fā)病，影響大腦的生理、行為和認(rèn)知功能[34]。認(rèn)知障礙動(dòng)物模型研究結(jié)果支持腸-腦軸調(diào)節(jié)認(rèn)知癥狀的概念[48]，迷走神經(jīng)活動(dòng)及腸道菌群代謝影響宿主的神經(jīng)代謝、炎癥反應(yīng)和淀粉樣蛋白沉積是腸-腦軸調(diào)節(jié)認(rèn)知癥狀這一生理病理環(huán)節(jié)的主要機(jī)制。腸道菌群能夠產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)，越來越多的證據(jù)支持腸道菌群影響中樞神經(jīng)生化和功能的觀點(diǎn)。胃腸道的細(xì)菌組成可以影響大腦和行為，尤其是在認(rèn)知功能方面[49]。調(diào)控腸道菌群為改變大腦功能和治療諸如認(rèn)知障礙等腸-腦軸疾病提供了一種新的方法[50]。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群改善高血壓合并認(rèn)知障礙

高血壓多由風(fēng)火痰瘀作祟，后期以本虛標(biāo)實(shí)或本虛為主，癥狀為頭痛、眩暈，常伴見健忘、癡呆等，病久則進(jìn)一步耗損肝腎之陰精，肝腎陰虛，陰不制陽，風(fēng)陽上擾，進(jìn)一步加重癡呆癥狀[51]。治當(dāng)補(bǔ)益肝腎，平肝潛陽，補(bǔ)虛瀉實(shí)，調(diào)整陰陽。通過對(duì)400種常見中藥進(jìn)行篩選[17-18]，其中34.43%中藥均有不同程度的降壓作用，許多中藥的降壓成分及降壓機(jī)制逐漸被闡明，如補(bǔ)益肝腎類的熟地、杜仲、枸杞子、山茱萸等，平肝潛陽類的天麻、白蒺藜等，活血化瘀類的當(dāng)歸、丹參、川芎等。楊春等[19]收集106首治療輕度認(rèn)知障礙的處方，分析中藥治療輕度認(rèn)知障礙的中藥頻次，其中熟地、山茱萸、杜仲、枸杞子、天麻、當(dāng)歸、丹參、川芎的應(yīng)用頻次分別為33.02%、7.55%、16.04%、13.21%、7.55%、27.36%、13.21%、28.30%。提示以上補(bǔ)益肝腎、平肝潛陽以及活血化瘀中藥既能降壓又對(duì)認(rèn)知的改善起到一定的效果，可用于高血壓合并認(rèn)知障礙的治療。而近10年來，無論是臨床研究，還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，都已揭示補(bǔ)益肝腎、平肝潛陽、活血化瘀等作用的中藥均能調(diào)節(jié)腸道菌群。

3.1 補(bǔ)益肝腎藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)

趙敏[8]考察了熟地黃、山茱萸及其藥對(duì)提取液對(duì)雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌和腸桿菌4種代表性腸道細(xì)菌的調(diào)控作用，結(jié)果表明：人腸道細(xì)菌對(duì)熟地黃、山茱萸中的活性成分具有去糖基、羥基化、甲基化、氫化、乙酰化等生物轉(zhuǎn)化能力，熟地黃、山茱萸單煎液與合煎液均能促進(jìn)有益菌雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長(zhǎng)，而對(duì)有害菌腸桿菌和腸球菌的生長(zhǎng)具有抑制作用，從而降低機(jī)體內(nèi)炎癥因子含量。劉云婷等[9]利用抗生素建立腸道菌群失調(diào)模型，使用枸杞子提取物對(duì)腸道菌群失調(diào)小鼠進(jìn)行干預(yù)，通過測(cè)定小鼠糞便中腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌及乳酸桿菌這些優(yōu)勢(shì)菌群數(shù)量的變化，結(jié)果表明，枸杞子提取物對(duì)腸道菌群失調(diào)小鼠腸道中乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌的生長(zhǎng)具有明顯的恢復(fù)作用，且作用效果要明顯優(yōu)于自然恢復(fù)組，具有顯著的益生元特性。柴學(xué)軍等[10]研究杜仲對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的影響及機(jī)制后得出：杜仲提取物可以促進(jìn)小鼠新生細(xì)胞的存活和分化及海馬齒狀回成體神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，主要機(jī)制可能是通過影響小鼠腸道菌群調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)多糖的分解、消化和代謝能力。

3.2 平肝潛陽藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)

華中一等[11]對(duì)服用鮮天麻提取物的小鼠盲腸內(nèi)容物進(jìn)行16S rRNA測(cè)序，探究鮮天麻提取物對(duì)小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果表明，在服用鮮天麻提取物后，尤其是低劑量組，小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，Bacteroidetes平均豐度上升、Firmicutes平均豐度下降，腸道益生菌Ruminiclostridium、Butyricicoccus、Parvibacter顯著提高；而致病菌和條件致病菌屬如Escherichia、Shigella、Parasutterella等豐度則下降。曹吉利等[12]研究了白蒺藜提取液濃度對(duì)2株雙歧桿菌生長(zhǎng)影響的結(jié)果表明：蒺藜提取液在合適的濃度下能促進(jìn)長(zhǎng)雙歧桿菌和青春雙歧桿菌的生長(zhǎng)，白蒺藜提取液能夠作為益生菌的促生長(zhǎng)物質(zhì)。

3.3 活血化瘀藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)

葉清清等[13]以嗜酸乳桿菌、大腸埃希菌和糞腸球菌為試驗(yàn)菌株，用比濁法比較當(dāng)歸水提物對(duì)上述3種菌株增殖活性的影響，結(jié)果表明當(dāng)歸能顯著促進(jìn)嗜酸乳桿菌株的增殖。曾桂梅等[14]試驗(yàn)表明小劑量丹參破壁飲片能促進(jìn)腸道中某些細(xì)菌可能是乳酸桿菌和雙歧桿菌的生成，且長(zhǎng)期小劑量使用下可以調(diào)整腸道菌群；實(shí)驗(yàn)表明[15]丹參能夠有效保護(hù)腸道屏障功能，減少內(nèi)毒素及細(xì)菌易位。Chen等[16]研究表明川芎與葛根組合通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性細(xì)菌重塑腸道微生態(tài)，其作用可能減輕腦損傷，通過增加claudin-5和ZO-1水平來保護(hù)腦-腸屏障，并通過降低二胺氧化酶、LPS和d-乳酸鹽的含量來緩解腸道菌群失調(diào)。

4 小結(jié)

綜上，腸道菌群可能通過多條途徑介導(dǎo)高血壓合并認(rèn)知障礙，主要包括：①腸道菌群失調(diào)，腸道菌群種群豐度降低，有益菌如丁酸產(chǎn)生菌減少，而有害菌增多；②為腸細(xì)胞供能、維持腸道屏障、減少炎癥、降低血壓、改善認(rèn)知的腸道菌群代謝物產(chǎn)生不足，主要為SCFAs；而對(duì)心腦血管疾病、衰老、認(rèn)知、腸道屏障等有害的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過多，如TMAO、LPS等；③腸道屏障損害，引起腸道通透性增加，使外源性病原體進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)；④腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過腸-腦軸直接或間接導(dǎo)致高血壓合并認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展。

高血壓屬中醫(yī)“眩暈”“頭痛”等范疇，病位以肝、腎為主。病變?cè)缙诟侮柹峡好黠@，中期為陰虛陽亢多見，高血壓后期多由風(fēng)火痰瘀作祟，以本虛標(biāo)實(shí)或本虛為主，常伴有認(rèn)知障礙，表現(xiàn)為健忘、癡呆等癥狀?！鹅`樞·海論》曰：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒”[51]。腎主骨生髓，腦為髓海，神機(jī)之用，高血壓病程日久，久病入絡(luò)及腎，腎虛血瘀，導(dǎo)致髓海不足，髓減腦消，神機(jī)失用，認(rèn)知受損[52-53]。治當(dāng)補(bǔ)虛瀉實(shí)，調(diào)整陰陽，補(bǔ)益肝腎治其本，平肝潛陽、活血化瘀治其標(biāo)。補(bǔ)益肝腎類的熟地、杜仲、枸杞子、山茱萸，平肝潛陽類的天麻、白蒺藜，活血化瘀類的當(dāng)歸、丹參、川芎既能降壓又能改善認(rèn)知，且能夠調(diào)節(jié)腸道菌群。補(bǔ)益肝腎、平肝潛陽、活血化瘀類中藥通過維持腸道菌群平衡，促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)和有益代謝產(chǎn)物的生成，抑制有害菌的繁殖和有害代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，修復(fù)腸道屏障，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善高血壓合并認(rèn)知障礙癥狀，可用于高血壓合并認(rèn)知障礙的防治。中醫(yī)藥干預(yù)腸道菌群有望成為高血壓合并認(rèn)知障礙防治的新途徑，但仍需進(jìn)一步評(píng)估與論證。