殼聚糖載藥微球制備的研究進(jìn)展

王敬狄，李楠，李中飛

（沈陽(yáng)師范大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 125000）

殼聚糖是脫乙酰甲殼素，殼聚糖微球通常被認(rèn)為是用殼聚糖為原料包覆某種芯材的藥物緩釋載體。

殼聚糖(CHITOSAN)被譽(yù)為“人體第六生命要素”，可以從甲殼類的動(dòng)物或者是肢節(jié)昆蟲的體內(nèi)中提煉出來(lái)。殼聚糖能比較好地控制血脂、抑制細(xì)菌的活性、幫助吸附和排泄重金屬、幫助凝血。殼聚糖微球被廣泛運(yùn)用于制備藥品、飲食、保護(hù)環(huán)境、美妝等領(lǐng)域。

由于殼聚糖載藥性能良好，得到醫(yī)學(xué)、化學(xué)等多方面學(xué)者的廣泛研究，本文對(duì)殼聚糖微球制備的研究和進(jìn)展進(jìn)行了簡(jiǎn)單的概括。

1 研究進(jìn)展

1.1 乳化交聯(lián)法

在制備殼聚糖微球的多種方法中，乳化交聯(lián)法是一種傳統(tǒng)而常用的方法，簡(jiǎn)單、可重復(fù)性好。將水相和油相混合在一起，攪拌乳化，在攪拌作用下，高分子溶液形成球狀乳滴，加入化學(xué)交聯(lián)劑后醛類化合物與殼聚糖分子中的氨基發(fā)生氨醛縮合或醇醛縮合反應(yīng)。由此可將藥物包裹在微球內(nèi)部或使藥物吸附于微球表面。

王振旺[1]將含藥殼聚糖醋酸溶液與油相攪拌乳化。逐滴加入戊二醛飽和的甲苯溶液(GST)，繼續(xù)攪拌。一段時(shí)間后，加入與前次同量的GST，離心，將沉降物洗滌。洗滌產(chǎn)物用適量丙酮分散揮干，得5-氟尿嘧啶殼聚糖微球。

史同瑞等[2]用海藻酸鈉、硫酸小襞堿、蒸餾水配置混合液，再加液體石蠟、司班-80、吐溫-80、丙二醇攪拌乳化，得到乳膠，將得到的水包油型乳膠加到氯化鈣溶液里，攪拌，反應(yīng)，過(guò)濾得微球；把微球加到殼聚糖溶液里，膠凝，蒸餾水洗滌，過(guò)濾，干燥，得到殼聚糖-海藻酸鈉載藥微球。

于海峰等[3]以改進(jìn)優(yōu)化后的乳化交聯(lián)法制備包覆有恩諾沙星的殼聚糖微球。發(fā)現(xiàn)了制得的微球粒徑均勻，球形規(guī)整無(wú)粘連的配比及方法。

王增壽等[4]采用乳化交聯(lián)法制備了表柔比星殼聚糖微球。蔣林斌等[5]通過(guò)乳化交聯(lián)法制備了鹽酸海地芬殼聚糖微球。辛嘉英等[6]通過(guò)交聯(lián)采用戊二醛交聯(lián)制備可溶的殼聚糖微球。

Thanoo 等[7]用乳化交聯(lián)法將制備的殼聚糖微球，通過(guò)將殼聚糖溶液分散在液體石蠟中，以戊二醛作為交聯(lián)劑，使用二辛基磺基琥珀酸鹽作為穩(wěn)定劑，最后得到交聯(lián)的殼聚糖微球。

Al-Helw等[8]用乳化交聯(lián)法通過(guò)戊二醛交聯(lián)制備了包載苯巴比安的具有均一的粒徑、球形形貌良好，載藥率為57.2%的殼聚糖微球。

Wang[9]用到的250 mL 三頸燒瓶配有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诤秃帐下┒?。在燒瓶中，?.0 g CS溶解于20 mL 體積分?jǐn)?shù)為2%的乙酸水溶液中，10 min 后將100 mL 液體油和四滴含有乳化劑(Span-80)的1%聚乙烯醇逐滴添加到溶液中，三頸燒瓶的溫度保持在50 ℃，用機(jī)械攪拌器在氮?dú)鈿夥障乱?00 r·min-1攪拌60 min，直到水相均勻分散。向懸浮液中緩慢加入一定量的3.7%甲醛，在50 ℃下以400 r·min-1再攪拌30 min，然后向懸浮液中添加2 mL 37%甲醛，將所得混合物在氮?dú)鈿夥障逻B續(xù)攪拌30 min，向燒瓶中添加NH3直到混合物的pH值達(dá)到9～10，并且再繼續(xù)攪拌15 min。最后，過(guò)濾混合物，洗滌濾液，并在室溫下干燥。并發(fā)現(xiàn)，通過(guò)改變攪拌速度可以改變微球的粒徑(加快粒徑減小)。

乳化交聯(lián)法制備殼聚糖微球的優(yōu)點(diǎn)：乳化交聯(lián)法制備殼聚糖微球載藥性能好，形成的微球形態(tài)優(yōu)良，結(jié)構(gòu)致密，方法簡(jiǎn)單易操作。

乳化交聯(lián)法制備殼聚糖微球的缺點(diǎn)：乳化交聯(lián)法用到的步驟較多，加入的交聯(lián)劑可能與藥物發(fā)生副反應(yīng)，影響藥物的活性，在反應(yīng)結(jié)束后也較難除去。

1.2 離子凝膠法

離子凝膠法是一種新型制備殼聚糖微球的方法，它以聚陰離子作物理交聯(lián)劑，以1%的醋酸為制備體系，TPP 的負(fù)電荷和殼聚糖的正電荷結(jié)合使殼聚糖凝膠化形成微球。

劉峻等[10]取殼聚糖溶于冰醋酸溶液里面后，磁力攪拌。完全溶解后逐滴滴加N,O-羧甲基殼聚糖水溶液，同時(shí)以不同功率超聲，形成微球后繼續(xù)攪拌，離心分離后冷凍干燥，得到羧甲基殼聚糖微球。

張萌等[11]用離子凝膠法將殼聚糖溶解于醋酸溶液中，調(diào)節(jié)溶液pH，室溫?cái)嚢?，然后滴加三聚磷酸鈉溶液后，冷卻至室溫，攪拌制得殼聚糖納米粒。

Bhattacharya[12]采用離子凝膠化技術(shù)，開(kāi)發(fā)了一種伊馬替尼殼聚糖納米顆粒。Taghizadeh 等[13]采用離子凝膠化法制得殼聚糖納米顆粒。Li 等[14]采用離子凝膠法制備了包載胰島素的殼聚糖納米顆粒。Mili 等[15]采用離子凝膠法制備了載有神經(jīng)生長(zhǎng)因子的殼聚糖納米顆粒。

Sadeghi等[16]以離子凝膠法制備了載有FliC蛋白的甘露糖修飾殼聚糖納米顆粒，作為新型布魯氏菌疫苗的傳遞系統(tǒng)。

Roger 等[17]分別以低乙酰化度（17%）殼聚糖與TPP、高乙酰化度（42%）殼聚糖與TPP、海藻酸鈉與聚L-賴氨酸制得載轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β3（TGF-β3）的納米級(jí)殼聚糖微球。

離子凝膠法制備殼聚糖微球的優(yōu)點(diǎn)：制備條件較為溫和，微球形態(tài)優(yōu)良大小可以控制，經(jīng)過(guò)凍干復(fù)原仍能保持藥物活性和微球形態(tài)，與藥物結(jié)合能力強(qiáng)，可以控制藥物釋放率。該方法也因其多種優(yōu)點(diǎn)而成為研究人員常用的制備方法。

離子凝膠法制備殼聚糖微球的缺點(diǎn)：微粒之間粘連度可能會(huì)因離心沉淀不完全而較高，機(jī)械強(qiáng)度也較低。

1.3 噴霧干燥法

噴霧干燥法是一種工業(yè)制備殼聚糖微球的方法。先將藥物分散在殼聚糖的稀酸溶液中，或與油相形成O/W、W/O/W、O/W/O 型乳液，然后將得到的乳液噴入惰性的熱氣流中霧化，使殼聚糖凝固，藥物被包載在其中形成微球。

李納等[18]取殼聚糖，用醋酸水溶液溶解，加到Cur-PS 水分散液里，混勻，邊攪拌邊滴加三聚磷酸鈉(TPP)溶液，靜置過(guò)夜，設(shè)置好進(jìn)口溫度，噴霧壓力，供液速度和風(fēng)機(jī)頻率后，棄上清液后噴霧干燥。用同等質(zhì)量濃度的Cur 水分散液換為Cur-PS 水分散液，再用相同的方法制備Cur-殼聚糖微球(Cur-CMs)。

Williams 等[19]在酸中配制一定比例的殼聚糖溶液加入交聯(lián)劑制備出殼聚糖微球。Jeong[20]和Muzzarelli[21]也通過(guò)噴霧干燥法制備了殼聚糖微球。

噴霧干燥法制備殼聚糖微球的優(yōu)點(diǎn)：噴霧干燥法制備殼聚糖微球制得的微球粒徑分布范圍窄，微球干燥速度快，操作過(guò)程一體化，可重復(fù)性好，成本較低。

噴霧干燥法制備殼聚糖微球的缺點(diǎn)：傳統(tǒng)噴霧干燥法制備的殼聚糖微球較難負(fù)載藥物，突釋效應(yīng)也較難避免，同時(shí)，這種方法對(duì)溫度選擇性較高，對(duì)藥物的選擇性就變得較高。

1.4 其他方法

1.4.1 凝聚/沉淀法

凝聚/沉淀法是在殼聚糖溶液中加入無(wú)機(jī)凝聚劑，混合攪拌，攪拌過(guò)程中殼聚糖衍生物互相黏合而沉淀，從而形成殼聚糖微球。這種方法利用無(wú)機(jī)凝聚劑而不用有機(jī)溶劑和戊二醛等，避免了制備殼聚糖微球時(shí)溶液的毒性。

1.4.2 溶劑蒸發(fā)法

溶劑蒸發(fā)法是將殼聚糖醋酸溶液與有機(jī)溶劑混合形成W/O 型乳液并不斷攪拌，攪拌使有機(jī)溶劑逐漸擴(kuò)散到連續(xù)相中，然后對(duì)溶劑進(jìn)行蒸餾，固化微球，得到所需載藥微球。這種方法得到的微球粒徑在納米范圍內(nèi)，但在蒸餾溶劑的過(guò)程中容易造成藥物外泄，導(dǎo)致載藥包封率存在較大誤差。

1.4.3 逐層自組裝法

逐層自組裝法是一種通過(guò)將溶質(zhì)沉降得到殼聚糖微球球殼的方法，殼聚糖微球的球殼厚度可以通過(guò)改變?nèi)苜|(zhì)的沉降次數(shù)來(lái)改變，正是這種可控性使這種方法被推廣。這種方法通過(guò)去除殼聚糖微球中的核心物質(zhì)來(lái)制得藥物的優(yōu)良載體。

1.4.4 界面聚合法

界面聚合法是將多元胺，多元酶等親水性單體溶液與有機(jī)溶劑混合在一起，并使其乳化分散，再向其中加入疏水性單體，該兩種單體通過(guò)縮聚反應(yīng)生成了殼聚糖微球的球殼。這種方法在反應(yīng)過(guò)程中條件溫和，效率較高，且生成的殼聚糖微球的分子質(zhì)量大，結(jié)構(gòu)緊密。

2 結(jié)束語(yǔ)

本文綜述了殼聚糖載藥微球制備的研究進(jìn)展，從乳化交聯(lián)法，離子凝膠法、噴霧干燥法及其他方法等多個(gè)方面對(duì)殼聚糖載藥微球展開(kāi)系列研究，并得出了概括性總結(jié)，為未來(lái)殼聚糖載藥微球?qū)ξ覀兿乱徊降难芯抗ぷ鞯於肆己没A(chǔ)。