長鏈非編碼RNA 與心血管疾病關(guān)系研究進(jìn)展

閆 麗， 葛智儒

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004； 2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200135）

長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA），在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)以及染色質(zhì)修飾中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。許多研究發(fā)現(xiàn)lncRNA 與心肌損傷及心血管疾病有關(guān)聯(lián)，表明lncRNA 對心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。本文綜述了循環(huán)lncRNA 生物學(xué)特性以及l(fā)ncRNA 與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭、心臟肥大、高血壓、心律失常等心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 lncRNA 的發(fā)現(xiàn)、分類和作用機(jī)制

基因組研究發(fā)現(xiàn)，只有不到2%的哺乳動(dòng)物基因被翻譯成蛋白質(zhì)，其他大部分是無編碼功能的非編碼RNA（ncRNA）。先前ncRNA 被視為遺傳轉(zhuǎn)錄中的一種“垃圾”，是不具有功能的[1-2]，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)tRNA 和rRNA 參與了基因的表達(dá)，小核RNA（snRNA）作為結(jié)構(gòu)非編碼RNA共同存在。近年來，微小RNA（miRNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）、小干擾RNA（siRNA）以及l(fā)ncRNA 逐漸進(jìn)入人們的視線，并發(fā)現(xiàn)它們在細(xì)胞中具有重要的調(diào)節(jié)作用[3]。其中l(wèi)ncRNA 具有比蛋白質(zhì)基因組更強(qiáng)的調(diào)控能力和組織特異性，是ncRNA 的最主要組成部分[4]。

lncRNA 為轉(zhuǎn)錄本大于200 個(gè)核苷酸的非編碼RNA，和信使RNA（mRNAs）一樣，它們通常經(jīng)RNA 聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步剪接和聚腺苷酸化，但它們沒有或具有很低的編碼能力。依據(jù)lncRNA在基因序列相較mRNA 的所在位置，目前被分為以下六類：（1）基因間，lncRNA 是位于兩個(gè)氨基酸編碼基因序列基因組間隔內(nèi)的轉(zhuǎn)錄本；（2）內(nèi)含子lncRNA，是從氨基酸編碼基因序列的內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄而來；（3）雙向lncRNA，是位于緊鄰蛋白編碼基因的相反鏈中，靠近啟動(dòng)子區(qū)域1 kb的基因組內(nèi)；（4）增強(qiáng)子lncRNA，通常位于小于2 kb 增強(qiáng)子區(qū)域內(nèi)；（5）正義lncRNA，位于編碼基因的同一鏈上，重合一個(gè)或多個(gè)內(nèi)含子和外顯子；（6）反義lncRNA，位于編碼序列基因的反向鏈上，重合一個(gè)或者多個(gè)內(nèi)含子和外顯子[5]。雖然一些lncRNA 被證明進(jìn)化是保守的，但與蛋白質(zhì)編碼轉(zhuǎn)錄本相比，大量lncRNA 并不表現(xiàn)出相同水平的保守約束[6]。許多l(xiāng)ncRNA 位于合成基因組區(qū)域，以細(xì)胞類型特定的方式顯示物種之間的保守表達(dá)模式，因?yàn)樗鼈兊恼{(diào)節(jié)元件和啟動(dòng)元件相似[7-8]。lncRNA 具備種群特異性，且細(xì)胞之間的特異性強(qiáng)，由于lncRNA 有著相對較長的堿基序列，可以完成多種RNA-RNA 交互作用和構(gòu)成繁雜的三維空間形態(tài)，其獨(dú)特的物理構(gòu)型使lncRNA 可以與靶基因建立核結(jié)構(gòu)域并結(jié)合蛋白質(zhì)形成RNA-DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物[9]；開放的單鏈RNA 序列使得lncRNA 可以通過與其他堿基序列相結(jié)合發(fā)揮其基本功能[10]。因此，lncRNA 可以通過多元化的機(jī)制來減弱或觸發(fā)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

lncRNA 通過與蛋白質(zhì)的相互作用形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，根據(jù)它們的細(xì)胞定位可以作為染色質(zhì)修飾劑，修飾染色質(zhì)的特定位點(diǎn)[11]；作為信號分子，調(diào)節(jié)細(xì)胞過程，從染色質(zhì)中分離蛋白質(zhì)的分子裝飾[12]。核內(nèi)lncRNA 還參與調(diào)控染色質(zhì)，通過直接與基因組DNA 相互作用，將表觀遺傳修飾因子招募到特定位點(diǎn)[13]，還有一些lncRNA 結(jié)合相鄰基因組位點(diǎn)啟動(dòng)基因組印跡[14]。經(jīng)直接RNA交互作用，lncRNA 通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性[15]、翻譯[16]和剪接[17]來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄。通過間接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平的方法，lncRNA 還被證明能將miRNAs 從內(nèi)源性靶點(diǎn)中分離出來，并充當(dāng)分子海綿[18]。lncRNA 還可以轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)其靶基因，間接地充當(dāng)miRNA 的前體，既可調(diào)控其靶基因lncRNAs，也可以編碼短肽[19]。綜上，lncRNA 主要存在于細(xì)胞核中，可以與多種核內(nèi)的蛋白發(fā)揮協(xié)同作用，在表觀遺傳方向調(diào)節(jié)基因序列的表達(dá)。存在于胞質(zhì)中的lncRNA 能調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)導(dǎo)向、mRNA 穩(wěn)定性和翻譯。雖然具有活性細(xì)胞表達(dá)的lncRNA 的列表正在穩(wěn)步增長，但人們對功能性lncRNA 的理解仍然非常有限。

2 心臟特異性lncRNA 的生物學(xué)功能

利用大規(guī)模的轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)（RNA-Seq），在心臟發(fā)育過程以及成年后健康心臟和心肌梗死、壓力超負(fù)荷等模型，對心血管系統(tǒng)內(nèi)多種類型的細(xì)胞進(jìn)行基因表達(dá)譜分析，已經(jīng)找到數(shù)千種心臟特異性lncRNA，并且發(fā)現(xiàn)心臟特異性lncRNA 在胚胎期與成年心臟的相對表達(dá)差異較大，而在成年心臟與疾病模型之間差異很小，表明心臟特異性lncRNA 在心臟發(fā)育中具有關(guān)鍵作用。心臟發(fā)育涉及多類細(xì)胞同時(shí)分化的生物過程，基因序列表達(dá)的精密時(shí)間和空間調(diào)節(jié)參與其中[20-21]。在心臟發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用的lncRNA包括Bvht（Braveheart）、Fendrr（Fetal-lethal noncoding development regulatory RNA） 和Kcnqlot1等[22-24]。了解心血管lncRNA 在發(fā)育和疾病過程中的生理作用，并弄清它們的調(diào)控功能是順式還是反式機(jī)制運(yùn)行，通常需要對lncRNA 表達(dá)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性調(diào)節(jié)。

2.1 Kcnqlot1 與心臟發(fā)育

Kcnq1 是一個(gè)編碼K+通道的基因，它最初是印跡基因，但在心臟發(fā)育過程中成為雙鏈等位基因，而lncRNA Kcnqlot1 是Kcnq1 基因的內(nèi)含子11 向反義方向轉(zhuǎn)錄形成的。2012 年9 月，Korostowski 等[22]提出，特別是在心臟中，Kcnqlot1 也可轉(zhuǎn)換為雙等位基因表達(dá)，并且與Kcnq1 表達(dá)具有相同的時(shí)間窗；進(jìn)一步研究表明，在心臟發(fā)育早期，Kcnq1 印跡基因水平不依賴Kcnqlot1 的轉(zhuǎn)錄，而在心臟發(fā)育的后期，存在明顯的相關(guān)性。并且Kcnqlot1 具有調(diào)節(jié)Kcnq1 的表達(dá)作用，在胚胎期16.5 d，K-小鼠的Kcnq1 水平明顯高于野生型小鼠。此外，他們還發(fā)現(xiàn)Kcnq1 水平的增加伴隨著一個(gè)異常的三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。他們的研究顯示，Kcnqlot1 經(jīng)過修飾染色質(zhì)可變性和調(diào)控增強(qiáng)子，從而調(diào)節(jié)Kcnq1 的相對表達(dá)量。

2.2 Bvht 與心臟發(fā)育

麻省理工學(xué)院的Klattenhoff 等[12]發(fā)現(xiàn)，在小鼠的18 號染色體上具有小鼠特異性lncRNAAK143260，簡稱Bvht，對心臟發(fā)育至關(guān)重要。Bvht開始在小鼠的胚胎干細(xì)胞發(fā)育階段的早期表達(dá)，成年的心臟中相對表達(dá)量也很高。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎干細(xì)胞中Bvht 的耗竭會(huì)導(dǎo)致跳動(dòng)的心肌細(xì)胞丟失，并導(dǎo)致心臟轉(zhuǎn)錄因子系統(tǒng)激活失敗，其中包括Nkx2.5 和Mesp1（心血管祖細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)記物，它決定了心臟所有細(xì)胞的最終類型）。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，認(rèn)為Bvht 在心源性Mesp1 的上游起作用，以誘導(dǎo)其表達(dá)并指導(dǎo)心臟基因調(diào)控系統(tǒng)的正確激活。他們還觀察到Bvht和SUZ12（多梳抑制復(fù)合物的組成部分）互相作用，進(jìn)而促進(jìn)組蛋白H3 賴氨酸27 甲基化，并且參與調(diào)控心臟的表觀遺傳。此外，Bvht 耗竭的新生兒心肌細(xì)胞表現(xiàn)出異常的肌原纖維，a-肌球蛋白和b-肌球蛋白重鏈表達(dá)降低[12]。

2.3 Fendrr 與心臟發(fā)育

在Bvht 發(fā)現(xiàn)不久，Grote 等[23]報(bào)道了另一種中胚層中富集的長2 397 bp 的lncRNA-Fendrr，對于小鼠心臟和體表的發(fā)育極其重要。Fendrr 是從基因Foxf1 分化轉(zhuǎn)錄而來，該基因在外側(cè)板中胚層特異性表達(dá)，產(chǎn)生心臟和體壁肌。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠Fendrr 的缺失導(dǎo)致心臟和體壁的發(fā)育受損，引起心肌功能障礙，最終使得E13.75 左右胚胎致死率升高。還發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)Fendrr 的缺失，增加了胚胎初期E8.5 的Nkx2.5 和Gata6（心臟發(fā)育的轉(zhuǎn)錄序列）的相對含量。與Bvht 類似，F(xiàn)endrr表觀遺傳調(diào)控心臟發(fā)育的一些轉(zhuǎn)錄因子，包括GATA-6、NKX2-5、FOXF1、TBX3、IRX3 和PITX2。然而，F(xiàn)endrr 的丟失增加了Nkx2.5 和Gata6 啟動(dòng)子上H3K4me3 的甲基化狀態(tài)，而使得靶基因表達(dá)降低。他們的研究結(jié)果表明，F(xiàn)endrr 與Bvht 類似，通過表觀遺傳調(diào)控心臟轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，對心臟發(fā)育起到至關(guān)重要的作用。

3 循環(huán)lncRNA 與心血管疾病

循環(huán)lncRNA 作為心臟生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展較緩慢，lncRNA 在體液中不穩(wěn)定，大多數(shù)lncRNA在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中是穩(wěn)定的，所以lncRNA為心血管疾病的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸中的表觀遺傳學(xué)研究提供了極為有益的方法。

3.1 lncRNA 與動(dòng)脈粥樣硬化

炎癥是生命體抵抗外傷和受到感染時(shí)的一種自身的防御反應(yīng)。動(dòng)脈粥樣硬化病變是很多心腦血管疾病的基礎(chǔ)，是一個(gè)繁雜的慢性炎癥過程[24]。近期有幾項(xiàng)研究顯示，lncRNA 在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用。

3.1.1 Ang362 已知血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的增長在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中具有不可或缺的作用。最近的研究[25]顯示，lncRNA 與miRNA 之間的正向調(diào)控和VSMCs 的增殖及肥大有關(guān)，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。并發(fā)現(xiàn)lncRNA-Ang362 與miR-221/222 相近，且和VSMCs 中的miR-221/222 共同轉(zhuǎn)錄。通過AngⅡ治療，循環(huán)中Ang362和miR-221/222 以時(shí)間依賴的方式增加。Ang362的下調(diào)降低了miR-221/222 和McM7（與DNA 復(fù)制的開始和細(xì)胞周期有關(guān)）的表達(dá)，并且還阻礙VSMCs 的增生。雖然目前仍然不清楚McM7 究竟是不是miR-211/222 的可能靶標(biāo)，但lncRNAAng362 通過正調(diào)控McM7 和miR-221/222.3，從而使得AngⅡ引起的血管功能障礙加劇，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[25]。

3.1.2 ANRIL（anti-sense noncoding RNA in the INK4 locus） 2013 年2 月日本大阪大學(xué)的Congrains 等[26]研究稱，用小干擾RNA 敲低主動(dòng)脈VSMC 中的ANRIL（由染色體9p21 位點(diǎn)編碼的lncRNA）會(huì)降低細(xì)胞增殖，并且小干擾RNA 特異敲除相異的ANRIL 外顯子1 和19，致使機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)通路基因表達(dá)的發(fā)生明顯改變。2013 年7 月Holdt 等[27]報(bào)道，ANRIL 的過表達(dá)可增加細(xì)胞黏附，促進(jìn)細(xì)胞增殖和減少細(xì)胞凋亡，這些都是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的重要機(jī)制，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ANRIL 特異基因序列的啟動(dòng)子結(jié)構(gòu)區(qū)富含Alu 基因序列，這對于轉(zhuǎn)錄調(diào)控和促動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制至關(guān)重要。這些研究證明ANRIL 與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展及嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。

3.1.3 RP5-833A20.1 lncRNA RP5-833A20.1存在于核因子IA（NFIA）基因序列的內(nèi)含子2中，轉(zhuǎn)錄方向與NFIA 相反。lncRNA RP5-833A20.1負(fù)向調(diào)節(jié)NFIA 的mRNA 和蛋白含量，而NFIA是miR-382-5p 的靶點(diǎn)，NFIA 蛋白表達(dá)含量降低的是由RP5-833A20.1 的過表達(dá)引起的，加重了THP-1 巨噬細(xì)胞的炎性反應(yīng)和脂質(zhì)積累，而hsamiR-382-5p 抑制劑完全可以延緩脂質(zhì)沉積和炎性反應(yīng)[28]。然而，miR-382-5p 和RP5-833A20.1之間存在的基因相關(guān)性仍然很少被探索，仍需更進(jìn)一步破解。

3.2 lncRNA 與心肌梗死（MI）

MI 是多見的致命性心血管疾病，雖然近年來取得了一些進(jìn)展，但MI 的分子機(jī)制實(shí)質(zhì)上依舊沒有完全闡明。目前已經(jīng)證實(shí)，miRNA 參與MI的發(fā)生和發(fā)展，并基于miRNA 的治療方法可能會(huì)發(fā)揮作用[29]，但lncRNA 在MI 發(fā)生中的主要作用研究很少。一些單核苷酸多肽（SNP）分析表明lncRNA 與MI 之間具有關(guān)聯(lián)性。

3.2.1 MIAT（MI-associated transcript） 2006 年10 月，日本的Ishii 等[30]在MIAT 中發(fā)現(xiàn)了6 個(gè)SNP。他們首先明確了急性心肌梗死易感位點(diǎn)位于染色體22q12.1 染色體上，并在該位點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)了新基因，即MIAT。緊接著，他們發(fā)現(xiàn)MIAT 由5個(gè)外顯子組成，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明其未編碼任何產(chǎn)物。此外，體外功能分析顯示外顯子A11741G 中有一個(gè)SNP 比正常的等位基因增加了MIAT 的轉(zhuǎn)錄水平，而其他5 個(gè)SNP 沒有顯示出轉(zhuǎn)錄差異。他們分析認(rèn)為，SNP 改變了MIAT 的表達(dá)或許與MI 的病發(fā)機(jī)制相關(guān)。

3.2.2 KCNQ1OT1 2014 年9 月，Vausort M 等[31]發(fā)現(xiàn)，MI 患者的外周血與身心健康志愿者的外周血相比較，lncRNA 缺氧誘導(dǎo)因子1A 反義RNA 2，成員1 相反鏈/反義轉(zhuǎn)錄本1（KCNQ1OT1）和與轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1 的水平較高。與非ST 段抬高M(jìn)I 患者相比，ST 段抬高M(jìn)I 患者的ANRIL，KCNQ1OT1，MIAT 和轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1 水平較低。

3.3 lncRNA 與心力衰竭（HF）

HF 是各種心臟結(jié)構(gòu)或者功能性疾病致使心室充盈或射血能力損壞的一種綜合征，是許多心血管疾病的危重和終末階段，多并發(fā)于心肌梗死、心肌病和心肌炎等。雖然在診療水平上不斷提高，但HF 迄今依然是一個(gè)嚴(yán)重的衛(wèi)生保健難題。雖然在蛋白質(zhì)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和信號通路取得顯著進(jìn)步，但仍然未能實(shí)現(xiàn)對該疾病關(guān)鍵診療的突破。近年來，大量lncRNA 的檢測結(jié)果以及ncRNA 參與基因表達(dá)中多種調(diào)控作用可能會(huì)提供一些線索[32]。

3.3.1 NRF（Necrosis-related factor） Wang 等[33]在建立小鼠缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)一種lncRNA，即NRF，它是一種與細(xì)胞質(zhì)中的miR-873 互相作用的內(nèi)源性lncRNA。研究[32]發(fā)現(xiàn)，NRF 的敲除可以增加miR-873 的表達(dá)，降低miR-873 的下游目標(biāo)RIPK3 和RIPK1 的表達(dá)水平（PIPK1 和RIPK3 參與H2O2誘導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞壞死），使得心肌壞死急劇減少。他們發(fā)現(xiàn)，NRF 能夠在轉(zhuǎn)錄水平實(shí)行調(diào)控，在NRF 的啟動(dòng)子區(qū)檢測到p53的結(jié)合部位。H2O2增加了NRF 啟動(dòng)子同p53 的關(guān)聯(lián)，芯片檢測進(jìn)一步表明p53 增加了NRF的活性，從而影響下游因子。功能測定表明，敲除p53可減少細(xì)胞壞死，抑制NRF 啟動(dòng)子在H2O2上的活性。miR-873 的表達(dá)增加，RIPK1/RIPK3 的水平降低，也是由下調(diào)的P53 水平引起的。這些結(jié)果闡明了心肌細(xì)胞壞死過程中l(wèi)nc RNA-miRNAmRNA 軸的調(diào)控關(guān)系，為探討心肌功能障礙的潛在治療靶點(diǎn)提供依據(jù)。

3.3.2 LIPCAR LIPCAR 是線粒體來源的長鏈非編碼RNA，LIPCAR 有可能參與介導(dǎo)線粒體通路，如氧化磷酸化。線粒體功能紊亂導(dǎo)致多種心血管疾病的發(fā)生，特別是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化型心臟病和心力衰竭的發(fā)生。2014 年Kumarswamy研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)[34]，血漿中LIPCAR 與心肌梗死后左心室重構(gòu)程度呈顯著正相關(guān)。隨后，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，血漿中LIPCAR 水平在慢性心衰和心梗后1 年慢性心力衰竭患者血漿中表達(dá)量增加，可以預(yù)示心衰患者的存活率。初步發(fā)現(xiàn)LIPCAR與左心室舒張功能的下降和心室重塑的發(fā)生有關(guān)，但LIPCAR 廣泛臨床的運(yùn)用意義以及作用功能仍需全面的探究。

3.4 lncRNA 與心律失常

心律失常，尤其是惡性心律失常，與心血管疾病的患病率和病死率有關(guān)。遺傳因素與心律失常的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)，其中包括神經(jīng)代謝、Ca2+調(diào)控的功能障礙以及心臟結(jié)構(gòu)和電通路重塑[35]。因此，將要被發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志性的心律失常診療和轉(zhuǎn)歸的靶向標(biāo)記物對控制這種情況和防治心臟猝死具有重大的意義。

研究[36]發(fā)現(xiàn)，lncRNA 可以通過調(diào)節(jié)不同的mRNAs 來影響心房顫動(dòng)（atrial fibrination AF）的進(jìn)展，lncRNA-AK055347 經(jīng)過調(diào)控MSS51、Cyp450和ATP 合成酶，從而促進(jìn)AF 的發(fā)病。上調(diào)miR-208b 可抑制心房重構(gòu)過程中SERCA2、CACNB2和CACNA1C 的表達(dá)和功能。lncRNA 經(jīng)過miRNA及其特定的mRNA 相互作用，致使AF 發(fā)展中的電重塑。于TCON_00075467 基因的敲除組5 只兔中，有3 只兔誘導(dǎo)房顫，而且沉默TCON_00075467可明顯減短原發(fā)性心房肌細(xì)胞的L 型鈣電流（ICaL）、有效不應(yīng)期（AERP）和動(dòng)作電位（APD），揭示了抑制TCON_00075467 含量與房顫的產(chǎn)生存在關(guān)系[35]。

3.5 lncRNA 與心臟肥大

持續(xù)的心臟肥大常伴有適應(yīng)不良的心臟重塑，導(dǎo)致順應(yīng)性下降并使得心衰風(fēng)險(xiǎn)增加。適應(yīng)不良的心臟肥大被看作與HF 患者的發(fā)展有關(guān)。2014 年2 月，中國動(dòng)物學(xué)研究所的Wang 等[37]研究表明，lncRNA CHRF（心臟肥大相關(guān)因子）參與AngⅡ靶向基因miR-489 誘導(dǎo)心臟肥大的病理過程，CHRF 通過充當(dāng)miR-489 的內(nèi)源性海綿來降低miR-489 的水平。

3.6 lncRNA 與擴(kuò)張型心肌病

擴(kuò)張型心肌病是以心室的擴(kuò)大及收縮功能受損為特點(diǎn)的心臟疾病，常致充血性心力衰竭的發(fā)生。遺傳在擴(kuò)張型心肌病的病變中具有重要作用。2009 年Friedrichs 等[38]確定了一個(gè)基因組區(qū)域（5q31.2～3），該區(qū)域具有白種人發(fā)生擴(kuò)張型心肌病的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，類固醇受體RNA 激活物（SRA）基因同時(shí)產(chǎn)生類固醇受體RNA 激活蛋白和幾個(gè)非編碼SRA 轉(zhuǎn)錄本。將該區(qū)域的SRA1敲除可以引起斑馬魚心室收縮功能障礙，揭示SRA1 與擴(kuò)張型心肌病的關(guān)系。

3.7 lncRNA 與高血壓

高血壓是最多見的心血管疾病之一，然而高血壓發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制仍然未能全部闡釋。氧自由基被指出與血管內(nèi)皮功能和妊娠期高血壓相關(guān)[39]。近期一些研究[40]表明，lncRNA 在高血壓發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用，發(fā)現(xiàn)MALAT1 可以調(diào)控血管生長和內(nèi)皮細(xì)胞功能，SENCR 被認(rèn)為是一類新型血管細(xì)胞富集的lncRNA，與平滑肌細(xì)胞表型有關(guān)[41]。另外的研究[42]發(fā)現(xiàn)，在Dahl 鹽敏感型的大鼠與原發(fā)性高血壓大鼠間發(fā)現(xiàn)了749 個(gè)相異表達(dá)的lncRNA。然而，lncRNA 對高血壓影響的研究只是起步階段。

3.8 lncRNA 與動(dòng)脈瘤

動(dòng)脈瘤的特點(diǎn)是血管壁變薄和血管病理性增寬，常發(fā)生在大動(dòng)脈，破裂后可導(dǎo)致死亡。microRNA 參與動(dòng)脈瘤形成[43]，但lncRNA 與動(dòng)脈瘤的關(guān)系研究處于初步階段。有報(bào)道[44-45]顯示，全基因相關(guān)研究確定ANRIL 存在與腹主動(dòng)脈瘤有關(guān)的遺傳易感染性的基因位點(diǎn)。Foroud 等[46]通過基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)了ANRIL 可以作為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)因子。然而，ANRIL 在動(dòng)脈瘤中的作用功能仍然不明確，需要通過更多功能實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

4 總結(jié)和展望

lncRNA 的基本功能是近些年來生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)科學(xué)研究關(guān)注的領(lǐng)域，發(fā)展非常迅速。識別特異的lncRNA，針對疾病的診斷治療極其重要。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種lncRNA 與心力衰竭、冠心病、心肌梗死及心律失常等心血管疾病的生理以及病理生理過程相關(guān)。盡管目前的研究僅闡明了少數(shù)lncRNA 的作用機(jī)制，而lncRNA 卻能以多種方式參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展?？梢灶A(yù)測，通過進(jìn)一步系統(tǒng)全面的研究，愈來愈多的lncRNA會(huì)被發(fā)現(xiàn)，闡明lncRNA 繁雜的調(diào)節(jié)機(jī)制和功能靶標(biāo)將會(huì)為心血管疾病的臨床診療提供最新的手段。