高原環(huán)境對丙泊酚藥代動力學影響機制的研究進展

李麗君, 劉政, 王升, 王學軍

(1 青海大學醫(yī)學院, 2青海紅十字醫(yī)院麻醉科, 青海 西寧 810000)

丙泊酚是一種主要通過增強抑制性神經(jīng)遞質 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的烷基酚類靜脈麻醉藥, 該藥的臨床作用特點: 起效迅速、 作用時間短、 蘇醒迅速且完全、 反復或者連續(xù)長時間輸注無蓄積[1]。

高原環(huán)境具有氣候寒冷、 空氣稀薄、 低壓、 低氧、 強輻射等特點。 與平原地區(qū)相比, 高原低氧低溫環(huán)境造成的生理壓力使機體發(fā)生一系列代償性的病理生理改變, 其循環(huán)系統(tǒng)、 內(nèi)分泌系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等都會發(fā)生很明顯的變化, 最后影響重要臟器的功能[2], 從而導致麻醉中丙泊酚藥代動力學改變, 不同患者的臨床麻醉效果產(chǎn)生差異。 不管是內(nèi)在還是外在因素的改變都會影響藥物在人體內(nèi)的吸收、 分布、 代謝和排泄。 本文就丙泊酚藥代動力學的機制及高原環(huán)境對其的影響進行綜述。

1 丙泊酚藥代動力學

1.1 吸收

由于丙泊酚具有苦味、 脂溶性強、 首過消除效應高和肝臟攝取率高(>90%), 使其不適合口服或其他給藥途徑, 目前臨床上只適用于靜脈注射。 有研究試圖通過將丙泊酚加入到納米顆粒給藥來提高口服生物利用度, 并且在實驗中通過鼻腔或口腔途徑給予含有丙泊酚的納米顆粒也具有一定的中樞抑制作用, 但這一應用仍處于實驗階段[3]。

1.2 分布

丙泊酚經(jīng)靜脈注射后, 與血漿蛋白(主要是白蛋白)和紅細胞結合, 其中游離部分占1.2%～1.7%[3]。 由于只有游離狀態(tài)的丙泊酚才具有臨床藥理活性, 當患者的血漿蛋白水平降低或同時輸注競爭血漿蛋白結合位點的藥物時, 可能導致血漿中游離丙泊酚增多, 丙泊酚藥效隨游離分數(shù)增大而增強, 從而產(chǎn)生不利的影響。

單次給藥或短時間輸注后, 由于初始分布快, 丙泊酚會很快分布到血管和脂肪含量豐富的組織, 如腦和肺等組織器官, 形成快速分布相, 這導致了初期丙泊酚血藥濃度迅速下降, 臨床起效時間較短、 蘇醒迅速。 由于丙泊酚具有很高的脂溶性, 會發(fā)生向慢速室的慢速分布相, 導致在穩(wěn)態(tài)下有非常大的表觀分布容積, 是人總體積的3～4倍[4], 即使在非肥胖的患者中也有這樣的現(xiàn)象。 盡管如此, 長時間給藥后, 與其他靜脈麻醉藥相比, 臨床效果的消失仍然相當快, 因為與代謝和排泄的速度相比, 藥物從慢速室重新分配到血液的速度很慢[3]。

1.3 代謝

丙泊酚在體內(nèi)主要通過肝臟迅速代謝生成無活性的水溶性化合物。 肝臟對丙泊酚的血液攝取率高達90%, 所以丙泊酚的代謝嚴重依賴于肝臟的灌注及肝功能, 任何導致肝臟血流量減少的因素都會降低丙泊酚的代謝。 丙泊酚的平均清除率約為2.2 L/min, 高于肝臟總血流量。 研究表明, 在肝移植無肝期丙泊酚肝外代謝占總清除率的40%, 包括小腸、 腎的微粒體以及肺等肝外代謝途徑[5]。 但是目前關于肺中丙泊酚代謝這一結論還存在爭議, 相關研究認為肺并不能代謝丙泊酚, 肺只具有臨時存儲丙泊酚的能力[6]。

丙泊酚的代謝原理: 在肝臟代謝的丙泊酚, 70%主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A9(UGT1A9)與葡萄糖醛酸結合形成丙泊酚葡萄糖醛酸然后經(jīng)腎臟排出。 還有29%的丙泊酚在肝臟被羥基化為4-羥基丙泊酚, 這個過程主要依靠細胞色素P450酶(CYP450)系中的CYP2B6、 CYP2C9、 CYP1A2和CYP3A4[6]。 隨后經(jīng)硫酸鹽轉移酶(SULT)和DT-黃遞酶(NQO1)作用進一步形成4-(2, 6-二異丙基-1, 4-喹啉)-硫酸鹽(4-QS)、 1-(2, 6-二異丙基-1, 4喹啉)-葡萄糖醛酸(1-QG)和1-(2, 6-二異丙基-1, 4喹啉)-葡萄糖醛酸(4-QG)[7]后經(jīng)腎臟排出體外。

影響丙泊酚代謝的因素很多, 包括年齡、 基因、 體質量等[8]。 有研究表明60歲以上的患者, 其清除率隨年齡的增長而呈線性下降, 使用同等劑量丙泊酚時老年患者的血藥濃度明顯偏高[9]。 編碼丙泊酚生物轉化過程中相關酶的基因單多態(tài)性會影響丙泊酚代謝過程的個體差異, CYP2B6基因中c.516G>T、 UGT1A9基因中c.98T>C和CYP2C9基因中 c.1075A>C改變對全身麻醉下丙泊酚個體藥動學有一定的影響。Mikstacki等[10]研究表明CYP2B6酶基因組中c.516位上T/T純合子患者的丙泊酚代謝率更快。 但Kansaku等[11]研究得出了相反的結果, c.516 位上T/T純合子與最大血漿濃度相關, T/T純合子的患者使用丙泊酚劑量更低。 目前為止, 關于CYP2B6、 CYP2C9以及UGT1A9基因多態(tài)性對丙泊酚藥代動力學的影響并沒有得到證實。

1.4 排泄

經(jīng)過肝臟等器官代謝后, 88%的丙泊酚在5 d內(nèi)從尿液中以葡萄糖醛酸或羥化物的形式排出。 還有2%從糞便和不足1%從尿液中以原型排出。 丙泊酚具有很高的蒸氣壓(3.1×10-3mmHg, 25 ℃), 這種理化性質使得其很容易從動脈(毛細血管)血液中分布到肺泡中, 最后通過呼氣排出, 但這種方式排出的丙泊酚數(shù)量微乎其微(約十億分之幾), 其排出濃度與血漿濃度相關[12]。 未來的研究可通過分析呼出的丙泊酚濃度對丙泊酚血藥濃度進行實時監(jiān)測。

2 高原低氧環(huán)境對丙泊酚藥代動力學的影響

2.1 低氧對丙泊酚代謝酶的影響

低氧主要影響肝臟各種藥物代謝酶的活性, Powell等[13]研究表明當肝臟的代謝能力在低氧條件下受到限制時, 藥物的生物轉化和清除都會受到影響。 藥物在體內(nèi)的生物轉化過程包括Ⅰ相反應和Ⅱ相反應。 Ⅰ相反應為氧化、 還原、 水解反應, 所需的氧化酶、 加氧酶、 氧化還原酶等都需要氧氣參與, 其中受低氧影響最大的是細胞色素P450 (Cytochrome P450, CYP450)酶系。 已有大量研究證明低氧使肝臟中CYP450酶系活性降低[14], 將小鼠急性暴露于海拔4300 m的高原后, CYP1A2、 CYP2A6活性都下降。 大鼠急進4300 m高原地區(qū)3 d后, CYP1A2的活性、 蛋白和mRNA表達分別降低60.8%、 65.8%和37.2%, 30 d后分別降低53.8%、 64.8%和30.7%。 Zhou等[15]研究表明在模擬高原環(huán)境下, 急性中度缺氧模型會對肝臟造成一定程度的損傷, 肝臟中相關代謝酶活性降低, 最后導致丙泊酚的清除率降低, 血漿中的丙泊酚濃度升高。 Ⅱ相反應為結合反應, 主要包括葡萄糖醛酸化、 硫酸化、 乙酰化等反應。 雖然有關酶不直接利用氧氣, 但是氧氣參與ATP形成過程, 從而對Ⅱ相反應產(chǎn)生間接影響。 并且也有研究證明[16]大鼠N-乙?；D移酶Ⅱ的活性在4600 m高原地區(qū)顯著降低38.7%, 也就是說高原低氧環(huán)境對藥物代謝Ⅱ相反應相關的酶活性也有一定的影響。

缺氧會使組織器官處于應激狀態(tài), 并且通過激活免疫應答和炎癥反應通路引起一系列炎癥介質的變化, 最終造成肝臟組織的炎癥、 引起肝損傷, 從而影響丙泊酚代謝。 Fradette[17]和Patel[18]等研究表明缺氧激活核轉錄因子 (nuclear transcription factor-κB, NF-κB)通路, 促進白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、 干擾素(interferon, IFN)、 促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)和低氧誘導因子(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)等釋放, 同時CYP1A1和CYP1A2的活性、 表達都下降。 當加入抗IFN-γ和IL-1β拮抗劑時, CYP1A1和CYP1A2的表達增加。 所以缺氧引起的炎癥反應會改變丙泊酚相關代謝酶的活性從而影響丙泊酚在體內(nèi)的代謝。

以上研究結果表明, 與丙泊酚代謝相關的酶系在低氧環(huán)境下其活性表現(xiàn)為一定程度的降低, 推測低氧環(huán)境會降低丙泊酚的清除率, 減緩丙泊酚在體內(nèi)的代謝, 延長其半衰期。

2.2 低氧對丙泊酚藥代動力學參數(shù)的影響

高原缺氧環(huán)境會對循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生比較明顯的影響, 機體的血流動力學和血液成分會發(fā)生比較大的改變, 引起器官內(nèi)血液重新分布, 減少初級代謝器官(肝臟、 腸道、 腎臟等)的灌注, 影響藥物的吸收、 分布和代謝, 降低清除率, 減緩丙泊酚代謝。 Li[19]和Arancibia[20]等認為暴露于高海拔地區(qū)后紅細胞增多也會影響藥物代謝, 與低海拔組相比, 暴露高原后紅細胞壓積明顯升高, 藥物與紅細胞的結合率明顯升高, 藥物的清除率明顯降低。

藥物代謝是一個依賴氧氣的過程, 低氧會降低藥物的多種生物轉化途徑活性, 從而導致藥物在體內(nèi)的生物轉化率降低, 最終導致藥物在體內(nèi)的清除率和清除速率常數(shù)降低, 半衰期、 平均駐留時間和藥-時曲線下面積升高。 與血漿蛋白結合度高的藥物更容易受到低氧環(huán)境的影響, 血液中游離的丙泊酚僅1%～3%, 丙泊酚與血漿蛋白的結合率很高, 所以缺氧對丙泊酚的藥代動力學會產(chǎn)生很大的影響。 急性缺氧和慢性缺氧對藥物代謝產(chǎn)生的影響也不同。 缺氧對機體代謝有一系列的影響, 其程度和后果取決于進入高原的速度、 在高原停留的時間和機體的代謝狀態(tài)變化。 緩慢適應高海拔通常伴隨著代償性反應, 而快速適應則會引起新陳代謝障礙和全身性疾病, 所以缺氧的時間長短、 急慢性和程度也是高原缺氧引起的藥物代謝改變的原因[21]。

3 高原強輻射環(huán)境對丙泊酚藥代動力學的影響

輻射是以波和粒子的形式向空間或物質發(fā)射、 傳播能量的過程, 可以分為電離輻射和非電離輻射。 電離輻射包括α粒子、 β粒子、 γ-射線、 X射線、 鈾等, 非電離輻射包括紫外線輻射、 紅外線、 微波和激光, 其中最常見的是紫外線輻射。 研究表明, 輻射也會引起一系列生理病理變化, 影響藥物在體內(nèi)的吸收、 分布、 代謝和排泄, 從而導致藥物藥代動力學的改變[22]。 高原環(huán)境的另一大特點是強輻射。 Behrendt 等[23]研究表明紫外線誘導了斑馬魚發(fā)育過程中CYP1A和CYP1B1的表達, 但對CYP1C1、 CYP1C2、 CYP1D1基因的表達沒有影響。 Katiyar等[24]研究也證實了對人進行48 h紫外線照射后, CYP1A1和CYP1B1的蛋白、 mRNA表達顯著增加, 但是不會影響CYP3A、 CYP2B基因的表達。 關于紫外線輻射對CYP450影響的研究目前主要集中在CYP1A1和CYP1B1上。 研究表明紫外線誘導它們的表達, 但不影響CYP1C、 CYP1D、 CYP3A和CYP2B的表達[22]。 強輻射對與丙泊酚代謝相關的CYP2B、 CYP3A和CYP1A酶系的影響結果不一致, 所以目前就高原地區(qū)強輻射對丙泊酚藥代動力學的影響尚無定論。

4 高原低溫環(huán)境對丙泊酚藥代動力學的影響

張賽等[25]研究表明人的生理狀態(tài)會隨著體溫降低而改變, 低體溫導致人體的血流量和耗氧量不同程度的降低, 從而影響藥物作用和代謝。 低溫環(huán)境下人體的心肌功能受到抑制, 引起心輸出量下降, 最后通過改變?nèi)梭w血液循環(huán)來影響丙泊酚的藥代動力學[26]。 低溫環(huán)境下出于對機體的保護作用, 血液從胃腸道、 肝、 腎等器官重新分配到冠狀動脈和大腦循環(huán)等, 各組織器官的血流分布不同導致丙泊酚到達各作用位點的時間不同, 房室間清除率降低。 特別是低溫環(huán)境下主要代謝器官肝臟的血流減少, 丙泊酚在肝臟的代謝減慢; 主要排泄器官腎臟血流減少, 腎小球濾過率降低, 丙泊酚在腎臟的排泄減慢, 從而延長藥物的平均駐留時間。

藥物在體內(nèi)代謝過程主要依賴于與其代謝相關的各種酶系, 由于大多數(shù)酶的酶動力學和酶轉化率都與溫度呈現(xiàn)一定的相關關系。 低溫環(huán)境下機體基礎代謝率降低, 與丙泊酚代謝相關的CYP450酶系活性降低[27]。 有研究表明[28]在32 ℃時CYP450酶系的同工酶CYP3A4與其底物的親和力下降, 清除率至少降低了31%, 導致藥代動力學和藥效學參數(shù)的改變, 其中變化最顯著的是清除率降低、 半衰期延長。

總之, 低溫環(huán)境導致的心輸出量減少、 血液黏度增加、 血管收縮、 血液重新分配、 腎臟腎素分泌增加和酶活性的改變被認為是丙泊酚在體內(nèi)代謝減慢的促成因素。 低溫環(huán)境下丙泊酚代謝變化最顯著的是清除率降低。

5 總結與展望

隨著基礎研究和臨床研究的深入, 對丙泊酚藥代動力學的研究也更加深入。 關于內(nèi)在和外在因素對丙泊酚吸收、 分布、 代謝和排泄影響的研究發(fā)展有助于麻醉醫(yī)生在臨床工作中根據(jù)不同的情況, 提前預知不同患者的代謝差異, 更好地實現(xiàn)個體化臨床用藥。

高原特殊低氧、 強輻射、 低溫環(huán)境對丙泊酚藥代動力學特征影響比較復雜, 目前的研究結果尚沒有一個完整的定論。 但大多數(shù)研究結果較為一致的表明清除率降低, 平均駐留時間、 消除半衰期、 藥-時曲線面積升高。 低氧、 強輻射、 低溫在高原地區(qū)藥物的藥動學變化中起關鍵作用。 低氧對丙泊酚代謝的影響是目前高原醫(yī)學和藥物代謝研究的新方向, 特別是高原環(huán)境中丙泊酚藥代動力學的特點、 機制以及合理用藥。

本文主要就丙泊酚藥代動力學及低氧、 強輻射、 低溫環(huán)境對其代謝的影響進行綜述。 目前尚缺乏高原環(huán)境對丙泊酚代謝影響機制的具體臨床或基礎研究報道, 對高原環(huán)境下丙泊酚代謝變化的研究尚處于探索階段。 應結合臨床和基礎研究找到高原環(huán)境對丙泊酚藥代動力學產(chǎn)生的具體影響, 以填補高原環(huán)境對全身麻醉藥物影響機制這一空白, 為高原地區(qū)更合理的開展臨床麻醉工作提供理論依據(jù)。