基于數(shù)據(jù)挖掘的國醫(yī)大師治療慢性腎小球腎炎用藥規(guī)律分析*

徐義峰，王鈺，董辛，徐小港

1 江西中醫(yī)藥大學(xué)科技學(xué)院 江西南昌 330004 2 江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西南昌 330004

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）系指起病緩慢、病情遷延為特點(diǎn)，并可伴有不同程度的腎功能減退，最終將發(fā)展為慢性腎功能衰竭的一組腎小球疾病，臨床表現(xiàn)以蛋白尿、 血尿、水腫和高血壓為主[1]。中醫(yī)學(xué)雖無此病名，但依據(jù)其臨床表現(xiàn)屬于中醫(yī)的“水腫”“虛勞”“腰痛”等范疇，西醫(yī)在治療上多為對(duì)癥治療，采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、糖皮質(zhì)激素等，雖然有一定療效，但并不能從根本上逆轉(zhuǎn)病理變化，且缺乏抑制CGN進(jìn)展的關(guān)鍵措施，發(fā)展為慢性腎功能衰竭概率較大，研究表明[2-3]中西醫(yī)結(jié)合治療比單純使用西藥治療的療效、預(yù)后都更具優(yōu)勢。

國醫(yī)大師學(xué)識(shí)淵博，臨證經(jīng)驗(yàn)豐富，為發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)作出眾多突出貢獻(xiàn)，其學(xué)術(shù)思想的挖掘與傳承對(duì)于疾病的防治具有積極的指導(dǎo)意義。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘軟件對(duì)國醫(yī)大師治療慢性腎小球腎炎的處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析其常用藥物及潛在用藥規(guī)律等，以期能為臨床治療慢性腎小球腎炎提供客觀性指導(dǎo)思路。

資料與方法

1 資料來源

收集處方均來源于《國醫(yī)大師驗(yàn)案良方（肝膽腎卷）》中慢性腎小球腎炎部分。

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①醫(yī)案中治療處方的藥物及劑量完整；②中藥處方為內(nèi)服湯劑；③無其他重大疾病的醫(yī)案。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)癥狀描述，用藥后未改善者；②方藥組成不清及無明確劑量；③服藥方法非內(nèi)服的醫(yī)案。

3 數(shù)據(jù)處理與分析

共收集符合標(biāo)準(zhǔn)處方73首，將其方藥錄入MS Excel 2016建立數(shù)據(jù)庫，再根據(jù)《中藥大辭典》[4]、“十三五”《中藥學(xué)》[5]對(duì)藥物的名稱、功效分類、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)一化處理，如：“天門冬、麥門冬“統(tǒng)一“天冬、麥冬”，“開金鎖”統(tǒng)一“金蕎麥”，“蟬衣”統(tǒng)一“蟬蛻”，“米仁”統(tǒng)一“薏苡仁”，“黑丑”統(tǒng)一“牽牛子”，“巴戟肉”統(tǒng)一“巴戟天”等；性味中“微寒、微溫”統(tǒng)一“寒、溫”等。

將規(guī)范后的藥物運(yùn)用MS Excel 2016的數(shù)據(jù)透視表功能進(jìn)行藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)、功效分類統(tǒng)計(jì)、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0中apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，運(yùn)用SPSS Statistics 26.0中皮爾遜相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

結(jié)果

1 高頻藥物頻次統(tǒng)計(jì)

共錄入符合標(biāo)準(zhǔn)的處方73首，涵蓋193味中藥，藥物總頻次為786，對(duì)單味藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，其中高頻藥物（使用頻次≥10）共16味，頻次較高的為黃芪、甘草、茯苓、澤瀉、山藥、白術(shù)等，見表1。

表1 高頻藥物使用頻次分布

2 用藥分類統(tǒng)計(jì)

對(duì)涉及的193味中藥進(jìn)行藥物功效分類統(tǒng)計(jì)，可將藥物分為17類，其中應(yīng)用較多的前5位依次為補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥、解表藥、活血化瘀藥，累計(jì)使用頻率達(dá)74.17%，見表2。

表2 用藥分類頻次分布

3 藥物性味統(tǒng)計(jì)

對(duì)涉及的193味中藥進(jìn)行性味統(tǒng)計(jì)，藥性分布為寒（303次，39.00%），溫（209次，26.90%），平（202次，29.00%），涼（43次，5.53%），熱（20次，2.57%），見圖1A；藥味分布為甘（511次，40.46%），苦（313次，24.78%），辛（218次，17.26%），淡（95次，7.52%），酸（46次，3.64%），澀（46次，3.64%），咸（34次，2.69%），見圖1B。

圖1 藥性、藥味頻次分布

4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對(duì)涉及的193味中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，歸經(jīng)總頻次達(dá)2060次，其中頻次≥200的依次為肺經(jīng)（334次，16.21%），肝 經(jīng)（306次，14.85%），脾 經(jīng)（306次，14.85%），腎 經(jīng)（288次，13.98%），胃 經(jīng)（262次，12.72%），心經(jīng)（217次，10.53%），見圖2。

圖2 藥物歸經(jīng)頻次分布

5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用IBM SPSS Modeler 18.0數(shù)據(jù)分析軟件對(duì)16味高頻藥物（使用頻次≥10）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，見圖3；運(yùn)用apriori算法構(gòu)建相關(guān)模型。設(shè)置支持度≥10%，置信度≥75%，最大前項(xiàng)數(shù)為3，提升度≥1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，共得到二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則5條，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則12條，本研究按照支持度大小分別列出，見表3，表4。

圖3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)

表3 高頻藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 高頻藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

6 系統(tǒng)聚類分析

采用SPSS Statistics 26.0數(shù)據(jù)挖掘軟件中皮爾遜相關(guān)性，對(duì)16味高頻藥物（使用頻次≥10）進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得到樹狀圖（圖4），分析出具有意義的5組聚類組合，C1：茯苓、澤瀉、甘草；C2：益母草、金櫻子；C3：黃芪、白術(shù)、黨參；C4：白花蛇舌草、麥冬、薏苡仁；C5：生地黃、牡丹皮、山藥。見表5。

表5 高頻藥物聚類分析樹狀圖中藥分類

圖4 高頻藥物聚類

討論

CGN是一種由免疫介導(dǎo)的腎臟炎癥，以蛋白尿、血尿、水腫、高血壓等為主要臨床表現(xiàn)，屬于終身性疾病，目前我國慢性腎臟病的發(fā)病率為10.8%[6]；而慢性腎小球腎炎是導(dǎo)致慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展的重要原因，故而其防治極為重要，中醫(yī)藥在此方面優(yōu)勢凸顯，本研究通過運(yùn)用MS Excel 2016計(jì)算高頻藥物、功效分類、性味、歸經(jīng)的分布情況，運(yùn)用SPSS相關(guān)軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析，以此分析國醫(yī)大師治療慢性腎小球腎炎的用藥規(guī)律，進(jìn)一步挖掘?qū)W術(shù)思想共識(shí)。

根據(jù)用藥頻次可知，國醫(yī)大師常用藥物為黃芪、甘草、茯苓、澤瀉、山藥等，黃芪作為使用頻率最高的一味藥物，其味甘，性微溫，具有補(bǔ)氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血等功效，慢性腎小球腎炎的蛋白尿癥狀從中醫(yī)角度便是機(jī)體固攝之力下降導(dǎo)致精微物質(zhì)外泄，而黃芪可補(bǔ)氣加強(qiáng)固攝，又可生津復(fù)已失精血，用于本病尤為貼切；藥性以寒，溫為主，平性次之，體現(xiàn)慢性腎小球腎炎病機(jī)以虛實(shí)夾雜，寒熱交錯(cuò)為主，治療需寒溫并用的特點(diǎn)；藥味以，苦、辛為主，淡次之，藥物性味正與藥物功效分類常用的補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕相互對(duì)應(yīng)，甘溫補(bǔ)虛、苦寒清熱、淡滲水濕，體現(xiàn)國醫(yī)大師在治療上以一虛一實(shí)，一攻一補(bǔ)，虛實(shí)兼顧，攻補(bǔ)兼施之思想。歸經(jīng)以屬肺，肝，脾，腎居多，進(jìn)一步揭示CGN雖病位在腎，而涉及肺、肝、脾等；國醫(yī)大師朱良春認(rèn)為腎主藏精，“五臟之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發(fā)，故可同時(shí)損及其他臟腑[7]，而腎為先天之本，損傷難復(fù)，本臟不治，求治他臟，根據(jù)金水相生、肝腎同源、脾為后天之本等理論，從后天出發(fā)滋養(yǎng)先天；CGN水腫之癥狀亦是多與肺、脾、腎相關(guān)，誠如《景岳全書·腫脹》云：“凡水腫等證，乃肺脾腎三臟相干之病”，體現(xiàn)國醫(yī)大師在治療上以肺、肝、脾、腎為主，與傳統(tǒng)治療理念相符。

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則有“茯苓-澤瀉”，“黃芪-白術(shù)”等藥物組合，其中茯苓-澤瀉藥對(duì)可見于《金匱要略》中的茯苓澤瀉湯，其中茯苓健脾和胃，滲濕利水，澤瀉利水滲濕，泄熱通淋，助茯苓利水而邪從小便出，兩者合用，共湊利水滲濕，健脾止瀉之效，該組合可用于水濕滯留之水腫與濁邪留滯之蛋白尿[8]。黃芪-白術(shù)組合，其中黃芪益氣固表，白術(shù)補(bǔ)氣健脾，兩者合用共湊益氣補(bǔ)中健脾之功。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則有“茯苓-澤瀉-黃芪”，“黃芪-黨參-茯苓”，“澤瀉-山藥-茯苓”等藥物組合，其中“茯苓-澤瀉-黃芪”，三藥共用可利水滲濕，益氣健脾；而“黃芪-黨參-茯苓”，“澤瀉-山藥-茯苓”，前者為參苓白術(shù)散的組合，而后者為六味地黃丸的組合；研究表明參苓白術(shù)散、六味地黃丸對(duì)CGN尿蛋白的降低和癥狀的緩解有明確療效[9-10]；故此整體上可看出國醫(yī)大師標(biāo)本兼顧的治療思想，補(bǔ)益脾腎、利水滲濕等治療方向。

聚類分析從整體上看體現(xiàn)在利水滲濕、活血化瘀、固精縮尿、滋陰補(bǔ)腎四個(gè)方面，C1組：茯苓、澤瀉、甘草共湊利水滲濕，健脾止瀉之功，可用于脾虛濕盛型的CGN；C2組：益母草、金櫻子兩藥共湊活血化瘀，固精縮尿之功，可用于瘀血內(nèi)阻，腎氣不固型的CGN，現(xiàn)代藥理指出益母草中的鹽酸益母草堿具有利尿、抗血小板聚集等作用，并且通過抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子水平，使腎臟損傷減輕，起到改善、保護(hù)腎功能的作用[11]；金櫻子具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，并且可通過調(diào)節(jié)腎組織中血栓素A2（TXA2）含量與前列環(huán)素（PGI2）水平，從而改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，減少蛋白尿形成，保護(hù)腎功能[12]。C3組：黃芪、白術(shù)、黨參，為參苓白術(shù)散的組成方藥，有益氣健脾，利水滲濕之功，可用于氣虛不固，脾虛濕盛型的CGN，現(xiàn)代藥理指出黃芪中的黃芪甲苷可通過Toll樣受體4來抑制炎癥反應(yīng)，改善腎間質(zhì)纖維化，還可誘生細(xì)胞因子，對(duì)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞均有免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)降低蛋白尿亦有顯著效果[13-15]；白術(shù)可有效減少尿蛋白含量，還可有效改善機(jī)體水液代謝，此外白術(shù)中的白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ且均是有效的抗血小板化合物[16-17]，C4組：白花蛇舌草、麥冬、薏苡仁，共湊養(yǎng)陰生津、清熱解毒之功，可用于陰津虧損，濕熱內(nèi)蘊(yùn)型的CGN，其中麥冬中的麥冬多糖可增強(qiáng)免疫功能，麥冬總皂苷還可有良好改善炎癥的作用[18]；C5組：生地黃、牡丹皮、山藥，為六味地黃丸組成方藥，可行滋陰補(bǔ)腎之功，可用于腎陰虛型的CGN；其中現(xiàn)代藥理指出山藥對(duì)腎臟缺血再灌注損傷的具有保護(hù)作用，還可減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腎小管細(xì)胞的再生修復(fù)和重建，有效減少蛋白尿[19]。

綜上所述，通過數(shù)據(jù)挖掘軟件對(duì)國醫(yī)大師治療慢性腎小球腎炎用藥進(jìn)行了深入的探討，結(jié)果顯示國醫(yī)大師常用藥物有黃芪、甘草、茯苓、澤瀉、山藥等，應(yīng)用以補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥為主，得出國醫(yī)大師治療CGN的原則為扶正祛邪，標(biāo)本兼顧，治療方向以補(bǔ)益脾腎，利水滲濕，滋陰清熱，活血化瘀為主。為進(jìn)一步學(xué)習(xí)和傳承國醫(yī)大師治療經(jīng)驗(yàn)提供了更可靠的 依據(jù)。