阻塞性睡眠呼吸暫停對非酒精性脂肪性肝病的影響

許青青，唐海英，毛靖偉

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 a.消化內(nèi)科，b.呼吸睡眠診療中心，遼寧 大連 116011

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，以肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征[1]。全球NAFLD平均患病率為25%，NAFLD及其亞型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)分別影響著美國30%和5%人群[2]。在我國，隨著國人生活方式西方化，NAFLD患病率從2001年的23.8%急劇上升到2018年的32.9%，NAFLD正取代乙型肝炎成為慢性肝病主要原因[3]。在合并糖尿病、肥胖等危險因素的男性/女性人群中，NASH的患病率分別高達75%/67%、53%/54%[4]。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是由多種病因引起上氣道狹窄或阻塞，導致睡眠打鼾伴呼吸暫停，引起血氧含量下降或/和CO2潴留，導致低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結構紊亂以及多系統(tǒng)損害的臨床綜合征[5]。兒童OSA發(fā)病率為1%～5%[6]，成年人OSA發(fā)病率為10%～26%[7]。OSA患者中IR發(fā)病率高達40%以上[8]，而作為代謝綜合征核心的IR也是NAFLD發(fā)生與發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[9]。因此，OSA與NAFLD必然存在相互聯(lián)系。隨著OSA與NAFLD在人群中普遍流行，以及對人體健康的危害影響逐漸擴大，逐漸增加患者就醫(yī)的次數(shù)與經(jīng)濟負擔。本文就OSA對NAFLD的影響以及可能的機制展開回顧性闡述，以期待從OSA角度為NAFLD尋找新的治療靶點，進而延緩、甚至阻斷NAFLD進展。

1 OSA對NAFLD的影響

OSA引發(fā)器官病理變化的基礎是慢性間歇性缺氧(intermittent hypoxia，IH)，而慢性缺氧使得肝細胞乃至整個肝臟受累，進而參與NAFLD發(fā)生與發(fā)展。肥胖、IR及血脂代謝紊亂作為代謝綜合征的重要組成部分，在NAFLD發(fā)生發(fā)展中起重要作用；而OSA與肥胖、IR及血脂代謝紊亂也關系密切，因此OSA與NAFLD之間的關系備受關注。隨著OSA與NAFLD兩種疾病的普遍流行，近年來對兩者之間的相關性研究逐漸深入。證據(jù)[10-11]表明，OSA是NAFLD發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。

Arisoy等[12]研究表明，單純鼾癥和輕、中、重度OSA 組患者并發(fā)脂肪肝的比例分別為42.86%、 63.5%、79.4%和79.2%；且脂肪肝的程度與OSA的嚴重程度正相關。Cakmak等[13]研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)、氧減指數(shù)、最低氧飽和度(lowest oxygen suturation，LSaO2)及平均血氧飽和度等多導睡眠監(jiān)測相關參數(shù)與NAFLD的發(fā)展及嚴重程度有關。薈萃分析[14]顯示，OSA的嚴重程度與NAFLD患者肝酶水平相關，而年齡、性別、糖尿病、BMI和腰圍對肝酶水平?jīng)]有影響。相關研究[15]表明，OSA使得NAFLD患者的肝纖維化風險增加2.6倍；OSA嚴重程度與NAFLD活動度評分正相關，而且OSA是獨立于BMI、腹型肥胖、代謝綜合征和胰島素抵抗之外導致肝細胞脂肪變的危險因素[16]。OSA對NAFLD的影響，不僅表現(xiàn)在肝酶、血脂代謝異常等生化改變，也表現(xiàn)在肝組織病理學的改變。Cakmak等[13]學者發(fā)現(xiàn)，AHI與氧減指數(shù)值越高，LSaO2與平均血氧飽和度值越低，肝損傷和纖維化的程度越重。OSA患者F2～F4期肝纖維化患病率比非OSA患者顯著增高，且纖維化患病率與OSA引起的LSaO2密切相關[17]。OSA與肝組織的脂肪變性、小葉炎癥和纖維化顯著相關[14]。Paschetta等[18]發(fā)現(xiàn)OSA引起的IH可引起肝損傷、炎癥反應和纖維化的發(fā)生，從而促進NAFLD從單純性脂肪肝向NASH進展，進而向肝硬化及肝癌發(fā)展。Feng等[19]發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食與IH誘導的大鼠在第3周后出現(xiàn)脂肪變性，第6周后出現(xiàn)肝細胞腫脹、炎性細胞浸潤、肝小葉內(nèi)局灶性壞死等脂肪性肝炎的特征，第9周后肝組織損傷加重，脂肪變性彌漫，可見明顯的細胞腫脹、炎性細胞浸潤、局灶性壞死、門靜脈周圍及肝竇周圍纖維化。該實驗觀察結果與NAFLD的病理結構特征一致，提示OSA引起的IH可能是導致NAFLD發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。

3 OSA影響NAFLD的可能機制

3.1 IR與低氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α) OSA患者中IR發(fā)病率高達40%以上[8]，IR在NAFLD發(fā)生與發(fā)展中也起重要作用。IH引起胰腺β細胞凋亡，導致葡萄糖耐受不良和降低胰島素敏感性[20-21]。Drager等[22]發(fā)現(xiàn)，IH在小鼠體內(nèi)可誘發(fā)IR，這一效應在肥胖小鼠更為突出，并且IH持續(xù)時間和IR程度之間存在劑量反應關系，這種與IH相關血糖升高的機制是由于IH增強了糖異生作用。選擇性抑制HIF-1α蛋白可降低空腹血糖和胰島素水平，并且磷酸烯醇丙酮酸羧激酶基因表達也被抑制，這是糖異生的關鍵酶，說明HIF-1α在IH誘發(fā)血糖異常的過程中發(fā)揮著重要作用。HIF-1α激活了乳酸脫氫酶A和丙酮酸脫氫酶激酶1的表達，從而打破了從氧化代謝到糖酵解代謝的平衡，導致丙酮酸轉化為乳酸，抑制其進入線粒體和抑制脂酸β氧化[23]。因此，IH通過誘導HIF-1α的表達導致IR，而參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。賴氨酸氧化酶(lysyl oxidase，LOX)是參與細胞外基質(zhì)交聯(lián)的關鍵酶，增加組織纖維化和硬化。LOX啟動子區(qū)域有缺氧反應元件，IH通過誘導HIF-1α與之結合而高度激活LOX。Mesarwi等[24]發(fā)現(xiàn)，肝纖維化組患者血清LOX水平顯著高于無纖維化組患者，肝纖維化風險隨著LOX水平增加而增高；重度OSA患者血清LOX水平顯著高于健康對照組，持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療的OSA患者血清LOX水平明顯下降。IH通過誘導肝臟LOX過表達，促進NAFLD進一步向肝纖維化進展；IH誘導產(chǎn)生的LOX可以作為評估OSA及NAFLD病情嚴重程度的生物學標志物。

3.2 糖脂代謝紊亂 薈萃分析[25]表明，OSA患者與高TG、TC、LDL及低HDL有關，AHI與低HDL與高TG存在相關性。IH能夠誘發(fā)甾醇調(diào)節(jié)元素結合蛋白-1c、乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶等與脂肪合成有關的酶表達，導致TG水平提高；IH導致肝臟TG含量增加，而在肥胖狀況下，這一現(xiàn)象更明顯[26]。IH引起線粒體β氧化障礙，游離脂肪酸代謝受阻，增加的游離脂肪酸進一步導致TG合成增加；與此同時，IH還可選擇性地滅活脂肪組織的脂蛋白脂肪酶，減少VLDL從血液中的清除[27]。Drager等[22]發(fā)現(xiàn)，IH導致脂肪組織脂蛋白脂肪酶活性降低，所以TG的增加源于脂蛋白清除速度的降低。IH能夠增加體內(nèi)游離脂肪酸水平，表明IH增加了脂肪分解，這可能進一步導致IR、肝臟脂肪變性和炎癥[28]。因此，IH通過打破脂肪合成與分解代謝之間平衡，促進肝臟TG沉積而參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

3.3 氧化應激 氧化應激是促進NAFLD進展的重要機制之一，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶是一種產(chǎn)生活性氧族的酶，活性氧可引起肝脂質(zhì)過氧化，導致肝細胞變性壞死、炎癥、肝纖維化[29]。臨床研究[30]顯示，與無OSA及低氧狀態(tài)的青少年患者相比，OSA和低氧介導的氧化應激能夠顯著促進NAFLD進展，低氧水平介導的氧化應激可能是青少年NASH進展的一個重要觸發(fā)因素。將SD大鼠暴露于慢性間歇性低氧環(huán)境中可以引起ALT、AST水平和肝臟組織中丙二醛含量明顯高于正常對照組，組織學顯示慢性間歇性低氧可導致肝細胞腫脹、壞死和肝臟組織內(nèi)炎性細胞浸潤，表明IH通過上調(diào)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶誘導肝臟組織氧化應激反應[31]。髓過氧化物酶是一種重要的過氧化物酶，其過度表達是機體氧化應激的重要指標[32]。研究[19]發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食與IH誘導的大鼠髓過氧化物酶陽性率較單純高脂肪飲食組及對照組顯著增加；在高脂肪和IH的情況下，對肝功能、肝組織學和超微結構的損傷比高脂肪組更嚴重，并且隨著接觸時間的延長，肝損傷的程度進行性加重，氧化應激可能在這一機制中起重要作用。

3.4 肝臟脂肪變性及代謝性炎癥損傷 低氧還可通過非低氧因子依賴途徑介導NAFLD中的肝臟脂肪變性及代謝性炎癥損傷。低氧導致活性氧的產(chǎn)生與降解失衡，進而使機體處于氧化應激狀態(tài)，氧化應激激活核因子-κB(NF-κB)，NF-κB被激活后可與調(diào)節(jié)細胞代謝及炎性反應的DNA序列結合促進肝脂肪變性、炎癥反應[33-34]。應激反應釋放活性NF-κB進入核內(nèi)，啟動細胞因子、趨化因子、黏附分子等基因轉錄，促進表達大量炎性因子，如TNFα等釋放，以及中性粒細胞在微循環(huán)及肝組織中聚集，發(fā)生微循環(huán)障礙，血管通透性改變，導致肝組織水腫，同時大量氧自由基釋放蛋白水解酶造成肝組織損傷[35]。IH通過誘導氧化應激反應，激活NF-κB參與的一系列反應，介導NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。暴露于IH的脂肪組織具有分泌TNFα的特點，且IH能夠通過增加肝臟TNFα的表達來誘導肝臟炎癥[36]。研究[37]表明，在常氧且存在TNFα的情況下對HepG2細胞株進行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)TNFα以時間依賴性方式誘導HIF-1α的表達，并且還發(fā)現(xiàn)TNFα導致線粒體復合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的耗氧量減少，利用CTM(HIF-1α抑制劑)抑制HIF-1α活性，這種由TNFα誘發(fā)的細胞耗氧量降低被消除，提示TNFα引起的線粒體功能障礙由HIF-1α介導。因此，IH通過誘導HIF-1α高表達，促進TNFα誘導肝臟炎癥和線粒體功能障礙，進一步促進NAFLD進展。

3.5 腸道屏障功能障礙 Nobili等[38]發(fā)現(xiàn)，IH增加腸道滲透性，體內(nèi)脂多糖水平升高，肝細胞、Kupffer細胞和肝星狀細胞的Toll樣受體4(TLR-4)水平上調(diào)，而這些細胞的TLR-4水平的升高是脂肪性肝炎和脂肪性纖維化的重要特征。因此，OSA與腸道屏障功能受損、內(nèi)毒素血癥增加、TLR-4介導的肝臟對內(nèi)毒素血癥易感性增加有關，而這些改變可能是NAFLD中OSA相關肝損傷的一個新的致病環(huán)節(jié)和潛在的治療靶點。OSA是腸道屏障損傷的危險因素，而腸道通透性增高可能是OSA患者合并NAFLD的原因之一[39]?，F(xiàn)有研究[40]已將腸道屏障功能障礙尤其是腸道菌群失調(diào)與NAFLD的生理病理聯(lián)系起來，腸道菌群在 NAFLD的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。機體慢性IH導致腸道微生態(tài)失調(diào)，而腸道生態(tài)失調(diào)會通過破壞腸道壁屏障而導致腸壁低級別炎癥，從而導致“腸漏”[41]。IH通過加劇腸道菌群的失調(diào)、增加腸道滲透性促進NAFLD的發(fā)生發(fā)展。通過益生元、益生菌及糞便菌群移植聯(lián)合氣道正壓治療，早期逆轉腸道菌群失調(diào)，可能為防治NAFLD開辟新的治療領域。

3.6 睡眠剝奪 OSA引起的睡眠剝奪(sleep deprivation,SD)顯著增加NAFLD發(fā)生風險，其機制可能與SD導致的IR、糖脂代謝紊亂等因素有關[42]。SD導致機體胰島素敏感性降低、晨時皮質(zhì)醇水平升高和交感神經(jīng)張力增加，而后兩者可通過減少胰島素分泌，抑制胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖攝取和增加肝臟糖異生，促進IR發(fā)生。SD導致機體空腹血糖明顯升高、血清胰島素水平下降、糖耐量受損、胰島細胞對葡萄糖/氯化鉀刺激的胰島素分泌效應(GSIS/KSIS)顯著降低(但胰島中胰島素含量卻無明顯變化)；SD導致的β細胞GSIS/KSIS功能明顯受損源于β細胞中胰島素分泌囊泡與細胞膜的錨定障礙，使得胰島素釋放受阻。因此，SD通過影響胰島β細胞功能，進而導致糖代謝紊亂[43]。在脂代謝方面，SD可引起肝臟代謝物，如乙酰輔酶A、3-羥丁酸顯著增加，提示肝臟中脂質(zhì)氧化增加；SD引起的肝臟脂肪變性和IR與肝臟內(nèi)參與脂肪代謝的酶類功能失調(diào)密切相關[44]。SD也可以通過影響腸道屏障功能，增加NAFLD發(fā)生的風險。SD通過誘導腸道氧化應激、促進促炎細胞因子(IL-17)產(chǎn)生以及抑制抗炎細胞因子(IL-22)的產(chǎn)生，改變腸道微生物組成，導致腸道菌群失調(diào)；而褪黑素可通過抑制氧化應激和炎癥反應，逆轉SD引起的小腸微生物群紊亂[45]。綜上，SD可通過IR、糖脂代謝紊亂、腸道菌群失調(diào)等途徑增加機體罹患NAFLD的風險。

4 糾正OSA缺氧，改善NAFLD

IH是OSA引起多系統(tǒng)、多器官病變的主要病理生理基礎，糾正OSA患者的缺氧狀態(tài)是延緩甚至阻止NAFLD進展的重要途徑之一。美國睡眠醫(yī)學會2019年新版氣道正壓通氣治療成人阻塞性睡眠呼吸暫停臨床實踐指南[46]再次強調(diào)包括CPAP在內(nèi)的氣道正壓通氣(PAP)治療仍然是目前成人OSA的首選治療方式。作為OSA患者的首選一線治療——CPAP治療可能有助于改善OSA合并NAFLD患者的肝功能，但需要足夠長的治療時間(>3個月)才能達到積極的效果；CPAP治療對OSA患者肝功能的改善可能涉及其對NAFLD經(jīng)典“二次打擊”假說中包括IR、脂肪酸失調(diào)、氧化應激在內(nèi)的多種因素的影響[47]。薈萃分析[48]表明，即使未同時存在某些疾病如肥胖或者代謝綜合征，OSA患者NAFLD的患病率也較無OSA人群明顯增加；此外，NAFLD的嚴重程度與OSA嚴重程度相關，而有效的CPAP治療可以減緩NAFLD的進展，并可以改善代謝和心血管功能。臨床研究[49]表明，OSA合并NAFLD患者經(jīng)CPAP治療后AST、ALT均顯著改善；堅持CPAP治療的患者比依從性不良的患者表現(xiàn)出更明顯的肝酶水平的下降； CPAP治療的良好依從性是NAFLD改善的獨立預測因子。

除了PAP，藥物(如莫達非尼和阿莫達非尼改善過度嗜睡)、下頜前移裝置(減輕氣道塌陷)及手術(改善上呼吸道解剖異常)均可以用于OSA患者的治療，但需要臨床醫(yī)生依據(jù)可能的風險獲益、患者治療的傾向性，醫(yī)療資源的可及性，制訂治療方案，密切隨訪。目前尚缺乏足夠的臨床證據(jù)支持除PAP治療之外的其他方法對于NAFLD的改善作用。鑒于OSA不同的病理生理機制及臨床表型，以及OSA合并NAFLD的復雜性，應采取多學科聯(lián)合的個體化治療策略，通過糾正OSA缺氧，達到改善NAFLD的目的。

5 總結與展望

隨著NAFLD更名為代謝相關性脂肪肝，可以預見OSA與NAFLD之間的關系不僅是睡眠呼吸疾病領域的新熱點，更是肝病領域尤其是脂肪肝領域研究的重點之一。盡管目前尚缺乏足夠高質(zhì)量臨床研究證明OSA與NAFLD兩者之間是因果關系亦或伴隨關系，但現(xiàn)有研究已經(jīng)表明OSA對NAFLD的影響。雖然NAFLD是一種普遍流行緩慢進展的良性疾病，但由其進展的NASH、肝硬化、肝細胞癌及終末期肝病，正逐漸增加患者的經(jīng)濟負擔和肝移植資源的匱乏。因此，在基礎研究方面，通過探索OSA影響NAFLD的不同機制，為NAFLD尋找新的治療靶點提供了可能；而在臨床工作中，對于OSA的患者尤其肥胖合并OSA者，應常規(guī)篩查生化指標、肝臟超聲、CT及肝彈性瞬時成像檢查，以明確是否合并脂肪肝及評估脂肪肝程度，進一步通過改善該類患者的缺氧狀態(tài)，延緩NAFLD進展，改善肝功能。

作者貢獻聲明：許青青負責資料分析，撰寫論文；唐海英參與資料分析，修改論文；毛靖偉負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。