腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病影響因素的研究進(jìn)展

夏漫城，仝煦楠，雙衛(wèi)兵

（1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，太原 030001；3.山西省第二人民醫(yī)院腎移植中心，太原 030012）

移植術(shù)后新發(fā)糖尿病（new-onset diabetes mellitus after transplantation，NODAT）是指成功完成器官移植手術(shù)后，那些術(shù)前未發(fā)現(xiàn)血糖異常的患者新發(fā)生了糖尿病。隨著器官移植領(lǐng)域的不斷發(fā)展與完善，腎移植給越來(lái)越多患者帶來(lái)了福音，但NODAT也可導(dǎo)致移植腎的失活、心血管疾病、感染等相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了腎移植患者的生活質(zhì)量及預(yù)后[1]，加重了其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。NODAT在腎移植患者的發(fā)病率為2%～50%[2-4]，其發(fā)生發(fā)展受許多因素影響，為對(duì)臨床腎NODAT的預(yù)防及診治提供理論指導(dǎo)，改善NODAT患者的生存狀況，本文就腎NODAT的診斷標(biāo)準(zhǔn)、影響因素及防護(hù)措施進(jìn)行文獻(xiàn)整理。

NODAT也稱為移植后糖尿病，指患者進(jìn)行器官移植后出現(xiàn)高血糖，并連續(xù)應(yīng)用降糖藥物治療30 d以上[5]。目前常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是世界衛(wèi)生組織和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)于2003年制定的[6]，具體內(nèi)容：（1）空腹血糖≥7.0 mmol·L-1；（2）典型糖尿病癥狀且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol·L-1；（3）在口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)中，75 g無(wú)水葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1；（4）5.6～6.9 mmol·L-1（空腹血糖）診斷為空腹血糖受損，7.8～11.1 mmol·L-1（餐后2 h血糖）診斷為糖耐量受損，滿足以上任一條件且為非同日重復(fù)測(cè)量者即可診斷為NODAT。Yates等[7]提議在篩查和診斷NODAT時(shí)將糖化血紅蛋白這項(xiàng)指標(biāo)納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，Shabir等[8]研究表明糖化血紅蛋白≥6.5%可用于在腎移植后3個(gè)月內(nèi)對(duì)NODAT的診斷。

1 影響因素

腎NODAT影響因素可分為可干預(yù)因素和不可干預(yù)因素，可干預(yù)因素包括體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、免疫抑制劑、感染、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑、急性排斥反應(yīng)等；不可干預(yù)因素包括年齡、種族、糖尿病家族史、基因多態(tài)性等。

1.1 腎NODAT的可干預(yù)因素

1.1.1 BMI移植前高BMI水平是腎NODAT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-10]。其發(fā)生NODAT的機(jī)制與肥胖刺激胰島β細(xì)胞導(dǎo)致的胰島素抵抗有關(guān)，進(jìn)而減弱血糖清除能力。有研究[11-12]表明腎移植術(shù)后BMI升高也與NODAT的發(fā)生相關(guān)，可能是患者術(shù)后缺乏鍛煉、飲食不合理所致，提示腎移植術(shù)后患者應(yīng)適當(dāng)鍛煉、合理飲食、改善生活方式。盡管移植術(shù)后體質(zhì)量控制有助于阻止NODAT的發(fā)生，但Kim等[11]研究顯示，腎移植后第1、2年的高病死率與體質(zhì)量減輕超過(guò)5%有關(guān)。因此，腎移植患者BMI具體控制程度，需要更多的研究去探索。

1.1.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑是目前公認(rèn)腎NODAT發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一，甚至有文獻(xiàn)[3]報(bào)道在腎NODAT的所有影響因素中它的權(quán)重高達(dá)74%。目前報(bào)道的可致腎NODAT的免疫抑制劑有皮質(zhì)類固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑等。

（1）皮質(zhì)類固醇：皮質(zhì)類固醇導(dǎo)致腎移植術(shù)后NODAT的主要機(jī)制與外周胰島素敏感性降低、肝臟葡萄糖生成增加及體質(zhì)量增加有關(guān)[13]。Midtvedt等[14]研究了潑尼松龍劑量減少對(duì)胰島素敏感性的影響，在潑尼松龍的超生理范圍內(nèi)將劑量由16 mg·d-1減少至9 mg·d-1時(shí)，胰島素敏感性提高了24%，但進(jìn)一步將潑尼松龍含量減至5 mg·d-1時(shí)，胰島素敏感性沒(méi)有明顯提高。由此可見(jiàn)，可通過(guò)對(duì)類固醇激素的適當(dāng)減量來(lái)改善腎NODAT的發(fā)生。

（2）CNIs：臨床上常見(jiàn)的CNIs包括環(huán)孢菌素、他克莫司，其導(dǎo)致腎NODAT的機(jī)制包括抑制胰島素mRNA轉(zhuǎn)錄、減少胰島素分泌、對(duì)胰島β細(xì)胞直接毒性等[13]。研究[15]表明，血漿中存在高濃度的他克莫司是腎NODAT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；在腎移植后的前2年，接受他克莫司治療的患者NODAT的發(fā)生率是未接受他克莫司治療患者的2.23倍[16]，環(huán)孢菌素所致NODAT的發(fā)生率低于他克莫司[17]。研究[18]顯示，將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢菌素有助于腎NODAT患者的血糖控制，且移植后（3年內(nèi)）移植腎功能穩(wěn)定。

（3）mTOR抑制劑：mTOR抑制劑代表藥物為西羅莫司，是一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物。Yang等[19]研究表明西羅莫司是腎NODAT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其導(dǎo)致腎NODAT主要機(jī)制與增加外周胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能障礙有關(guān)[13]。

1.1.3 感染 對(duì)腎移植術(shù)后NODAT有影響的感染性因素包括丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染等。在普通人群中，丙型肝炎患者中糖尿病患病率高于其他類型肝炎患者[20]，有研究[9-10]表明，HCV感染是腎NODAT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其發(fā)病機(jī)制與HCV對(duì)胰島β細(xì)胞的直接損傷、胰島素受體缺陷、肝葡萄糖攝取及糖原生成減少有關(guān)。此外，Arase等[21]研究認(rèn)為腎移植前使用干擾素可將NODAT發(fā)生率降低三分之二。CMV也被認(rèn)為是腎NODAT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]，可能與CMV誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子釋放及β細(xì)胞功能障礙有關(guān)[2]。在一項(xiàng)CMV患者接受腎移植的研究中，兩位由CMV誘導(dǎo)的NODAT患者在口服更昔洛韋8周后糖耐量恢復(fù)了正常[23]，但此研究樣本量太小，并且有研究[24]顯示CMV感染與腎NODAT無(wú)關(guān)，因此，仍需更多研究進(jìn)行驗(yàn)證。

1.1.4 DPP-4抑制劑 研究[25-27]表明，患者口服維達(dá)列汀等DPP-4抑制劑可將腎移植術(shù)后NODAT發(fā)生率從40%降至20%，并可改善患者糖耐量及降低糖化血紅蛋白水平，但不會(huì)降低空腹血糖。其可能的治療機(jī)制：（1）胰島β細(xì)胞保護(hù)作用：維達(dá)列汀等DPP-4抑制劑具有阻止他克莫司誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡的作用；（2）抗炎作用：DPP-4在單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞上高表達(dá)，而DPP-4抑制劑可減少IL-2、IL-12和IFN-γ等細(xì)胞因子的表達(dá)，可使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β上調(diào)并對(duì)趨化因子產(chǎn)生作用，進(jìn)而減少NODAT的發(fā)生[28]。但目前對(duì)DPP-4抑制劑改善NOADT的安全性和療效的觀察僅限于短期療效研究[29]，尚缺乏更多的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這些藥物的長(zhǎng)期安全性和有效性。

1.1.5 急性排斥反應(yīng) 急性排斥反應(yīng)是一種應(yīng)激反應(yīng)，是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的腎NODAT的危險(xiǎn)因素[3，19]，可使體內(nèi)生長(zhǎng)激素、兒茶酚胺、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素等胰島素拮抗物質(zhì)水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致血糖水平升高[30]。此外，NODAT的發(fā)生也可能與急性排斥反應(yīng)后大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)，一旦出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，如何合理控制糖皮質(zhì)激素用量值得關(guān)注。

1.1.6 其他 研究[31]表明，供受者錯(cuò)配、高密度脂蛋白降低、低密度脂蛋白升高、高血壓、蛋白尿、低鎂血癥、血漿丙二醛增高、巴利昔單抗的使用和利尿劑的使用等都可能與腎NODAT相關(guān)。提示醫(yī)務(wù)人員術(shù)前應(yīng)確保配型正確、合理用藥，患者應(yīng)注重健康的生活模式。

1.2 腎NODAT的不可干預(yù)因素

1.2.1 年齡 年齡會(huì)影響腎NODAT的發(fā)生[11，32]。國(guó)外研究[5]表明，45歲以上腎NODAT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是45歲以下患者的2.2倍；楊進(jìn)等[3]研究表明45歲以上腎NODAT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是45歲以下患者的2.7倍，這個(gè)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)情況與國(guó)外報(bào)道結(jié)果相近。其可能的原因與胰島β細(xì)胞功能隨年齡增大而進(jìn)行性下降有關(guān)。這一結(jié)果提示年齡較大的腎移植患者術(shù)后要密切監(jiān)測(cè)血糖水平，從而盡早發(fā)現(xiàn)NODAT，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

1.2.2 糖尿病家族史 糖尿病家族史是腎移植受者發(fā)生NODAT的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[32]。研究[32-33]報(bào)道2型糖尿病家族史可增加患者腎移植術(shù)后發(fā)生NODAT的風(fēng)險(xiǎn)。盡管此因素不可控，但仍應(yīng)提醒醫(yī)務(wù)人員密切關(guān)注腎移植患者的糖尿病家族史。

1.2.3 基因多態(tài)性 基因多態(tài)性被認(rèn)為是腎NODAT的危險(xiǎn)因素，NODAT可能反映了受多種環(huán)境因素影響的糖尿病遺傳傾向。研究[10，19，33-39]表明SLC30A8、TCF7L2、calpain-10、CYP3A4、GCK、PPARα、POR、NFATc4、HNF-4A、IFNG、IGF2BP2、IL-6、IL-7、IL-17等基因的多態(tài)性與NODAT相關(guān)，但也有研究[40]持反對(duì)意見(jiàn)，因此仍需更多基礎(chǔ)及臨床研究去探索這些基因與腎NODAT的相關(guān)性，未來(lái)若能構(gòu)建這些基因?qū)δINODAT的風(fēng)險(xiǎn)譜，將有助于對(duì)腎NODAT的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.2.4 其他 研究[41]表明，性別、HLA表達(dá)、尸體供腎、多囊腎、伴發(fā)代謝綜合征等因素都可能與腎NODAT相關(guān)，但仍需更多相關(guān)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。針對(duì)這些因素，醫(yī)護(hù)人員也需要加強(qiáng)對(duì)患者的相關(guān)健康教育，讓腎移植患者充分了解NODAT，這對(duì)NODAT的積極預(yù)防將會(huì)有益[31]。

2 防護(hù)措施

腎NODAT防護(hù)措施包括早期篩查、積極監(jiān)測(cè)、及時(shí)干預(yù)、健康宣教、改善生活方式等[3]。早期篩查要求護(hù)理人員配合主管醫(yī)生對(duì)剛?cè)朐旱哪I移植患者詳細(xì)詢問(wèn)病史及完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，并排查腎NODAT的危險(xiǎn)因素；積極監(jiān)測(cè)要求醫(yī)務(wù)人員注意腎移植患者圍術(shù)期生命體征、尿量、腎區(qū)檢查及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期時(shí)血糖異常的腎移植患者，并及時(shí)做出相應(yīng)干預(yù)；對(duì)不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，應(yīng)加強(qiáng)健康宣教，讓患者及家屬對(duì)腎NODAT有一定了解；此外，針對(duì)肥胖患者，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)幫助其改善生活方式以達(dá)到降低BMI從而降低腎NODAT的風(fēng)險(xiǎn)。

總之，NODAT是腎移植患者術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生發(fā)展受多種因素影響，為加強(qiáng)腎NODAT的預(yù)防與管控，應(yīng)通過(guò)早期篩查、積極監(jiān)測(cè)、及時(shí)干預(yù)、健康宣教、改善生活方式等措施，努力降低其相關(guān)影響因素對(duì)腎NODAT的風(fēng)險(xiǎn)。