肝硬化患者營養(yǎng)不良、肌肉減少癥及骨質(zhì)疏松的防治

肖慧娟，韓 濤

1 天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院，天津 300170； 2 天津市第三中心醫(yī)院 a.營養(yǎng)科，b.肝內(nèi)科，天津 300170； 3 天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室，天津 300170；4 天津市人工細胞工程技術(shù)研究中心，天津 300170； 5 天津市肝膽疾病研究所，天津 300170

肝臟是人體重要的代謝器官，蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的代謝以及維生素的儲存和激活等都在肝臟中進行。肝硬化時，可出現(xiàn)復(fù)雜的營養(yǎng)素代謝改變，引發(fā)一系列營養(yǎng)問題或營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥，常見的包括營養(yǎng)不良、肌肉減少癥(以下簡稱“肌少癥”)和骨質(zhì)疏松，這些營養(yǎng)和代謝問題又不同程度地影響患者的臨床結(jié)局和預(yù)后。因此，重視并積極防治這些營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥對肝硬化患者具有十分重要的臨床意義。

1 營養(yǎng)不良、肌少癥及骨質(zhì)疏松的定義及流行病學(xué)

營養(yǎng)不良指因能量、蛋白質(zhì)或其他營養(yǎng)素缺乏或過量，導(dǎo)致身體成分(瘦體組織)和體細胞質(zhì)量改變，對身體功能乃至臨床結(jié)局造成不良影響的現(xiàn)象。包括營養(yǎng)不足和營養(yǎng)過剩兩種情況。

肝硬化患者普遍存在營養(yǎng)不良，據(jù)報道其發(fā)生率為65%～90%[1]，且與肝硬化嚴重程度密切相關(guān)。一項多中心研究[2]顯示,肝功能Child-Pugh A、B、C級患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率逐漸升高，依次為16%、25%、44%。肌少癥是指進行性、廣泛性的骨骼肌質(zhì)量和力量下降，由此導(dǎo)致身體活動能力和生活質(zhì)量下降，病死率增加等不良后果[3]，它不僅與年齡增長有關(guān)(原發(fā)性肌少癥)，還可由急性或慢性疾病包括慢性肝病(繼發(fā)性肌少癥)引起。營養(yǎng)不良與肌少癥都存在身體成分肌肉質(zhì)量和/或機體功能下降，故有學(xué)者認為肌少癥是營養(yǎng)不良表現(xiàn)的一部分[4]。

肝硬化患者肌少癥的發(fā)生率在20%～70%[5]。加拿大142例等待肝移植患者肌少癥的發(fā)生率為51%，男性肌少癥發(fā)生率明顯高于女性(54% vs 21%)，且隨肝功能Child-Pugh分級增加而升高(Child-Pugh A、B、C級分別為10%、34%、54%)[6]。本課題組對199例肝硬化患者分析顯示肌少癥發(fā)生率為36.7%，且與肝功能Child-Pugh分級相關(guān)[7]。研究[8]顯示，肝硬化的病因影響肌少癥的發(fā)生，其中酒精性肝病的肌肉丟失率最高。

營養(yǎng)不良和肌少癥都會對肝硬化患者產(chǎn)生不良影響，如降低生活質(zhì)量和生存率，增加感染、腹水、肝性腦病、圍手術(shù)期并發(fā)癥等發(fā)生風險，增加等待肝移植期間的死亡風險，是肝移植圍術(shù)期不良結(jié)局的獨立危險因素[9-11]。將肌少癥納入終末期肝病模型評分中，可改善肝硬化患者病死率預(yù)測，使準確率顯著提高[12]。

肝性骨營養(yǎng)不良是肝硬化的常見并發(fā)癥之一，包括骨質(zhì)疏松和骨軟化，以前者最為多見。骨質(zhì)疏松是由于多種原因?qū)е碌墓敲芏群凸橇肯陆担俏⒔Y(jié)構(gòu)破壞，使骨脆性增加，易發(fā)生骨折的全身性骨病。慢性肝病中20%～50%患者出現(xiàn)骨量下降，在膽汁淤積性肝病、酒精性肝硬化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎及肝移植患者中較為常見[13]。

據(jù)報道，肝硬化患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為12%～55%[14]，高于一般健康人群，在膽汁淤積性肝病患者中尤為明顯。研究發(fā)現(xiàn)隨著肝病嚴重程度加重，骨密度下降更為明顯。女性、營養(yǎng)不良、BMI低下、吸煙、過量攝入酒精是骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險因素。近來研究[15]發(fā)現(xiàn)，肌少癥與慢性肝病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生也密切相關(guān)。

2 營養(yǎng)不良、肌少癥及骨質(zhì)疏松的病因和發(fā)病機制

導(dǎo)致肝硬化患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良的原因是多方面的[16]，主要包括患者食欲下降，因腹水壓迫、并發(fā)消化道出血，多次住院，因檢查準備要求等導(dǎo)致進食減少；為避免肝性腦病而予低蛋白飲食等；由于排到小腸的膽鹽減少、合并有胃腸道黏膜病變、腸道蠕動能力減退、腸肝循環(huán)受損等致腸道吸收功能削弱，營養(yǎng)物質(zhì)吸收下降；腹水、消化道出血、感染導(dǎo)致大量蛋白丟失，消耗增多；患者出現(xiàn)代謝紊亂，有研究表明34%肝硬化患者存在高代謝狀態(tài)，靜息狀態(tài)下能量消耗超過預(yù)期20%；蛋白質(zhì)分解增加，合成減少，支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比值下降；脂肪分解增加，非酯化脂肪酸氧化和酮體生成，糖異生增加，肝糖原合成受損[17]。

肝硬化患者發(fā)生肌少癥不僅僅是由于飲食攝入減少和宏量營養(yǎng)素的代謝紊亂，還與骨骼肌代謝失衡有關(guān)。骨骼肌含量是通過蛋白質(zhì)合成、分解和成肌細胞調(diào)節(jié)的再生能力之間的平衡來維持的。骨骼肌蛋白水解的兩個主要途徑是泛素-蛋白酶體途徑和自噬，身體活動缺乏和全身炎癥都會激活泛素-蛋白酶體途徑[11]。肝-肌軸介質(zhì)，包括高氨血癥、內(nèi)毒素血癥，卵泡抑素、睪酮和生長激素下降等，氨基酸紊亂，特別是支鏈氨基酸的減少以及由此導(dǎo)致的整體蛋白合成受損都會促進肝硬化患者肌少癥的發(fā)生。肝細胞功能不全和門體分流促使肝硬化患者出現(xiàn)高氨血癥，而高氨血癥可通過肌肉生長抑素介導(dǎo)的哺乳動物靶向雷帕霉素(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號途徑引發(fā)肌少癥[18]。

肝硬化患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生與骨的形成和吸收平衡破壞有關(guān)，引起的可能原因有：胰島素樣生長因子-1合成減少，睪酮和雌激素缺乏，可導(dǎo)致成骨細胞數(shù)量減少、活性下降，破骨細胞壽命增加，骨吸收增加，骨重塑減少；維生素D代謝異常致血鈣降低引發(fā)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增加，骨密度下降；患者IL-1、IL-6和TNFα等升高，激活破骨細胞，促進骨吸收；維生素D在腸道的吸收減少，肝臟轉(zhuǎn)化活性維生素D的能力下降，合成維生素D結(jié)合蛋白減少，導(dǎo)致血鈣水平低下，影響骨代謝。

某些肝病如自身免疫性和慢性淤膽性肝病治療長期使用糖皮質(zhì)激素，長期接受阿德福韋酯等抗病毒治療可能出現(xiàn)骨密度降低，骨量減少，甚至骨折[19-20]。此外，利尿劑、喹諾酮類和非甾體類消炎藥、質(zhì)子泵抑制劑等藥物也可能干擾骨代謝。高膽紅素血癥、維生素K缺乏會導(dǎo)致骨形成受損和骨折的風險增加。長期過量飲酒引起營養(yǎng)不良和吸收障礙，直接影響骨代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，增加骨折的發(fā)生率[15]。

3 營養(yǎng)不良、肌少癥及骨質(zhì)疏松的評估和診斷

鑒于營養(yǎng)不良的預(yù)后較差，建議所有慢性肝病，特別是肝硬化患者進行快速營養(yǎng)篩查。目前營養(yǎng)風險篩查2002已推薦在臨床廣泛應(yīng)用，而兩種針對肝病的營養(yǎng)篩查工具——英國皇家自由醫(yī)院營養(yǎng)優(yōu)先工具和美國肝病營養(yǎng)不良篩查工具都需要進一步驗證。歐洲肝病學(xué)會[21]提出，若肝硬化患者BMI<18.5 kg/m2或Child-Pugh C級，則營養(yǎng)不良的風險高。對存在營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良風險的患者應(yīng)進行更詳細地營養(yǎng)評估，包括膳食評估，人體測量如BMI、上臂肌圍，人體成分分析，能量代謝檢測，實驗室檢查如白蛋白等。這些方法單一指標存在一定的局限性，比如BMI可能受腹水的影響，白蛋白水平易受外源性蛋白輸注等因素的影響。故應(yīng)將上述多種方法結(jié)合起來進行綜合營養(yǎng)評估。

近年隨著對肌少癥的研究增多，國內(nèi)外指南將肌少癥的評估納入營養(yǎng)評估中。肌少癥的評估包括肌肉質(zhì)量、肌肉力量和機體功能。目前常用的檢測骨骼肌質(zhì)量的方法是通過CT或核磁共振掃描，選擇第三腰椎(L3)水平橫截面肌肉面積總和與身高平方的比值計算L3骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index, SMI)。肌肉質(zhì)量受年齡、性別、種族等多種因素影響，SMI用于診斷肝硬化患者肌肉質(zhì)量減少的界值尚未統(tǒng)一。

美國的一項多中心研究建議男性SMI<50 cm2/m2，女性SMI<39 cm2/m2為肌肉質(zhì)量減少[22]。日本肝病學(xué)會[23]提出診斷肌少癥男性和女性的界值分別為42 cm2/m2和38 cm2/m2。此外，還可以通過CT或核磁共振掃描測量腰肌厚度、大腿肌肉面積或厚度、超聲測量大腿肌肉厚度等評價肌肉質(zhì)量。握力測定是評價肌肉功能的常用方法，僅需握力計即可完成，簡單、經(jīng)濟、實用。優(yōu)勢手握力男性>25 kg、女性>18 kg為正常，可排除肌少癥[24]。機體功能評估可采用簡易機體功能評估法、日常步速評估、起立-行走計時測試、6 min步行試驗、爬樓試驗等。

骨質(zhì)疏松的診斷基于骨密度，通常用雙能X線吸收法測量。根據(jù)世界衛(wèi)生組織建議，當骨密度低于青年平均值2.5標準差(T值≤2.5)時考慮骨質(zhì)疏松，當T值在-1.0～-2.5時考慮骨量減少；腰椎和髖部的骨密度測量是診斷骨質(zhì)疏松和骨量減少的金標準[21]。

4 營養(yǎng)不良、肌少癥及骨質(zhì)疏松的防治

4.1 營養(yǎng)不良、肌少癥的防治

預(yù)防和治療營養(yǎng)不良、肌少癥的主要措施是在肝硬化疾病本身治療的基礎(chǔ)上進行營養(yǎng)干預(yù)、增加身體活動、補充激素和藥物治療等。

4.1.1 營養(yǎng)干預(yù) 研究[23]顯示，肝硬化患者24 h總能量消耗約是靜息能量消耗的1.3～1.4倍。建議營養(yǎng)不良的肝硬化患者攝入30～35 kcal·kg-1·d-1或1.3倍靜息能量消耗，以滿足代謝需求。充足的蛋白質(zhì)攝入可避免負氮平衡，對肝硬化患者預(yù)后有益。肝硬化患者蛋白質(zhì)推薦攝入量為1.2～1.5 kcal·kg-1·d-1，以維持氮平衡，降低肌少癥的發(fā)生率。

肥胖肝硬化患者減重(≥5%～10%體質(zhì)量)可改善預(yù)后，推薦能量攝入減少至25 kcal·kg-1·d-1，同時注意在減重過程中防止肌肉丟失，建議代償期肥胖肝硬化患者增加蛋白質(zhì)攝入>1.5 kcal·kg-1·d-1[24]。每天少食多餐，包括加餐在內(nèi)，將每日攝入能量和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素分至4～6次小餐，避免長時間饑餓狀態(tài)。

研究[10,21]顯示，夜間加餐，口服補充至少含50 g復(fù)合碳水化合物的食物，對營養(yǎng)底物的利用和氮保留比白天僅僅增加能量攝入更有效。這也是肝硬化患者預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肌少癥的有效措施。避免為預(yù)防肝性腦病而禁止或限制蛋白質(zhì)攝入。2019年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《終末期肝病臨床營養(yǎng)指南》[25]提出輕微肝性腦病患者可不減少蛋白質(zhì)攝入量，嚴重肝性腦病患者可酌情減少或短暫限制蛋白質(zhì)攝入，根據(jù)患者耐受情況，逐漸增加至目標量。但2020年國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會共識[26]建議肝性腦病患者應(yīng)避免限制蛋白質(zhì)的攝入。

肝硬化患者血漿中支鏈氨基酸(branched-chain amino acid,BCAA)水平降低，在肝性腦病、肌少癥的發(fā)生和肝細胞再生受損中起著重要作用。補充BCAA可能有一定治療作用。臨床研究證實肝硬化合并營養(yǎng)不良的患者補充BCAA可改善營養(yǎng)狀況、肝功能、肝性腦病、生活質(zhì)量和生存率。建議肝硬化患者經(jīng)口飲食氮攝入不足時口服補充BCAA 0.25 kcal·kg-1·d-1[21]。當肝硬化患者出現(xiàn)腹水，應(yīng)減少飲食中鈉的攝入，但要平衡因口感差而飲食攝入減少的風險。此外，注意監(jiān)測并補充維生素和微量元素，尤其是進食不足的患者。

4.1.2 運動 身體活動缺乏是肝硬化患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子。與其他慢性病一樣，運動對肝硬化也有益。幾項小型臨床試驗已證明運動使肝硬化患者的肌肉健康(質(zhì)量、力量、功能)、生活質(zhì)量、心肺功能和肝靜脈壓梯度降低有顯著改善，且無不良事件。但值得注意的是這些試驗中的大多數(shù)患者(63%～92%)是肝硬化Child-Pugh A級，而在Child-Pugh B/C級患者尚未進行系統(tǒng)評估，因此，對于Child-Pugh B/C級患者的運動指導(dǎo)仍需要進一步研究。

如無禁忌，盡可能鼓勵肝硬化患者進行運動，逐步增加體力活動，以預(yù)防和/或改善肌少癥[21]。有研究[27]建議在監(jiān)督下進行30～60 min的中等強度運動，將有氧和抗阻運動結(jié)合起來，每周達到≥150 min。對于伴有食管胃底靜脈曲張患者是否適合進行負重訓(xùn)練尚不清楚，建議小重量(如0.5～1 kg)重復(fù)負重訓(xùn)練[27]。

4.1.3 藥物治療 研究[28]顯示對血清睪酮低的男性肝硬化患者用睪酮治療1年可增加肌肉質(zhì)量、骨密度。但長期使用睪酮時應(yīng)謹慎，因為可能增加心血管事件、紅細胞增多癥、膽汁淤積癥、前列腺癌和肝癌的風險[29]。

由于血氨消耗肌肉中的BCAA，能激活肌肉生長抑素，長期的降氨策略可能會增加肌肉質(zhì)量和力量；除了BCAA外，其他藥物對骨骼肌的影響需進一步驗證，如L-鳥氨酸-L-天冬氨酸、利福昔明、乳果糖等[30-31]。有研究[32-33]提示，肌肉生長抑素拮抗劑、mTORC1激活劑、抗氧化劑、線粒體保護劑、卵泡抑素等可能有益于骨骼肌蛋白合成，但對肝硬化患者的作用還缺乏足夠的臨床證據(jù)。

4.1.4 其他 針對肝病本身的一些治療可能在一定程度上改善營養(yǎng)不良和肌少癥。小樣本研究發(fā)現(xiàn)實施經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后門靜脈壓力降低，部分患者肌肉質(zhì)量增加[34]，但需要注意經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的潛在風險。肝移植作為終末期肝硬化患者治療的關(guān)鍵手段，可祛除許多肌少癥促發(fā)因素，恢復(fù)正常肝功能和門靜脈壓力，有助于改善患者的肌肉質(zhì)量。但移植后使用免疫抑制藥物如皮質(zhì)類固醇、鈣神經(jīng)素抑制劑和mTOR抑制劑也會影響肌肉質(zhì)量[35]。

4.2 骨質(zhì)疏松的防治

肝硬化患者是骨質(zhì)疏松的高危人群，建議對于存在鈣和/或維生素D缺乏、曾經(jīng)發(fā)生脆性骨折、絕經(jīng)后、需長期使用糖皮質(zhì)激素治療(>3個月)、肝移植術(shù)前患者，均應(yīng)檢測骨密度，即使骨密度正常也應(yīng)2～3年后復(fù)查。此外，使用阿德福韋酯等抗病毒的乙型肝炎患者應(yīng)定期監(jiān)測血磷水平，避免因長期低磷造成骨鈣磷沉積異常而發(fā)生骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松確診后要根據(jù)肝硬化病因積極治療原發(fā)病，改善肝功能，對癥處理骨質(zhì)疏松。

4.2.1 調(diào)整生活方式 調(diào)整生活方式是防治骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)措施，包括加強營養(yǎng)，均衡膳食，攝入充足的蛋白質(zhì)、鈣、維生素D、維生素K等骨代謝所需的營養(yǎng)物質(zhì)，促進骨骼健康；規(guī)律運動，有氧和抗阻運動結(jié)合，注意量力而行；還要保證充足日光照射，建議每天盡可能多地暴露皮膚于陽光下曬15～30 min，每周2次，以促進體內(nèi)維生素D的合成。此外，盡量減少已知加速骨丟失的因素，如吸煙和飲酒等，避免過量飲用咖啡及碳酸飲料。

4.2.2 補充鈣和維生素D 鈣和維生素D是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的基本用藥。鈣每天的攝入量應(yīng)達到1000～1500 mg/d，25-(OH)D補充劑量一般為400～800 IU/d或260 μg/2周。骨化三醇[1,25-(OH)2D3]是維生素D的活性代謝產(chǎn)物，可用于肝病患者，一般劑量為口服800 IU/d，或每周5000 IU。

4.2.3 抑制骨吸收藥物 雙磷酸鹽是一種抗分解代謝藥物，可增加骨量和減少骨質(zhì)疏松后骨折的發(fā)生。歐洲肝病學(xué)會[21]推薦當慢性肝病患者出現(xiàn)骨量減少和骨質(zhì)疏松、等待肝移植時可聯(lián)用雙磷酸鹽與鈣和維生素D。降鈣素可抑制破骨細胞活性，促進鈣在骨質(zhì)上的沉著，已用于治療骨質(zhì)疏松患者。降鈣素聯(lián)合鈣和維生素D改善原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的骨密度。

有研究顯示雌激素可以有效防止原發(fā)性膽汁性肝硬化、絕經(jīng)后女性肝移植后的骨質(zhì)流失。男性性腺功能減退患者使用睪酮也可治療骨質(zhì)疏松，歐洲肝病學(xué)會建議患有性腺功能減退癥的男性應(yīng)考慮睪酮補充。但睪酮可能會增加肝硬化患者的肝細胞癌風險，故在使用前應(yīng)慎重評估風險。雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，通過減少骨吸收和骨轉(zhuǎn)換，從而增加骨密度，已用于治療非肝病骨質(zhì)疏松患者，在合并有原發(fā)性膽汁性肝硬化的絕經(jīng)后女性患者中使用顯示它可改善腰椎骨密度[14]，但其對其他病因肝硬化骨質(zhì)疏松患者的作用還需進一步證實。

4.2.4 促進骨形成藥物 甲狀旁腺素類似物如特立帕肽可刺激骨形成，增加骨密度，改善骨質(zhì)量，降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風險。氟化鈉可增加骨質(zhì)疏松患者的腰椎骨量。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性膽汁性肝硬化患者用氟化物和依替膦酸鹽治療兩年后，脊椎骨密度略有增加。肝硬化患者使用的有效性和安全性尚需進一步研究。

4.2.5 盡量避免或少用影響骨代謝的藥物 對于骨質(zhì)疏松和骨折高危患者避免使用阿德福韋酯、富馬酸替諾福韋酯進行抗病毒治療，可選擇恩替卡韋、富馬酸丙酚替諾福韋，后兩者對骨密度和腎功能的影響較前兩種藥物更低[20]。

5 小結(jié)與展望

營養(yǎng)不良、肌少癥和骨質(zhì)疏松是肝硬化患者常見的營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥，與患者的臨床結(jié)局和預(yù)后密切相關(guān)。因此，在治療肝硬化患者原發(fā)疾病的同時，進行合理的營養(yǎng)干預(yù)和運動是防治營養(yǎng)不良、肌少癥和骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)措施。在臨床實踐中如何制訂科學(xué)合理的防治方案，仍是亟待解決的問題。

作者貢獻聲明：肖慧娟負責收集分析資料，撰寫論文；韓濤擬定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及修改并最后定稿。