多糖調(diào)控糖脂代謝的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

丁孟汝，王國棟，2，袁平川，2，何曙光，邵太麗，2，柳春燕，2，孔 祥

1皖南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥物研發(fā)中心，安徽 蕪湖241002；2安徽省多糖藥物工程技術(shù)研究中心，活性生物大分子研究安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 蕪湖241002；3皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖241001

糖代謝異常指調(diào)節(jié)葡萄糖、果糖等代謝的激素或酶異常，或組織、器官發(fā)生變化，而脂代謝異常指先天性或獲得性因素造成體內(nèi)脂質(zhì)（脂類）及其代謝物的異常［1］。近年來，糖脂代謝相關(guān)疾病已經(jīng)發(fā)展成為全球性慢性疾?。?］，而且糖代謝和脂代謝兩者密切相關(guān)，相互影響，易引起多種慢性疾病的發(fā)生，影響人類的健康。而目前，臨床上治療糖脂代謝疾病大都采用對(duì)癥治療，以緩解癥狀為主，且藥物治療后容易產(chǎn)生毒副作用，為患者帶來痛苦。因此，從天然產(chǎn)物中尋找毒副作用小的有效物質(zhì)來治療糖脂代謝疾病已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。多糖是由多個(gè)相同或不同的單糖分子通過糖苷鍵連接而成的聚合物，廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)和微生物細(xì)胞壁中，是自然界中最豐富聚合物［3］。它具有安全性高、毒性較小等特點(diǎn)，并在體內(nèi)發(fā)揮重要作用。研究結(jié)果表明多糖具有免疫調(diào)節(jié)、改善胰島素抵抗、降低血糖與血脂水平等方面的作用［4-5］。這些作用表明多糖在糖脂代謝等慢性疾病中有著重要的作用。近年來，關(guān)于多糖降血糖、降血脂作用的研究取得了巨大進(jìn)展，已經(jīng)從基本藥理活性的研究發(fā)展到多糖降血脂、降血糖作用機(jī)制的研究，本文查閱近幾年國內(nèi)外文獻(xiàn)并進(jìn)行整理，對(duì)多糖在糖脂代謝中的作用以及其機(jī)制進(jìn)行綜述，為開發(fā)防治糖脂代謝相關(guān)疾病的活性多糖提供思路。

1 多糖對(duì)糖代謝的影響及其機(jī)制

1.1 多糖對(duì)糖代謝的影響

有研究從牛肝菌中提取了一種多糖并命名為SLPC-1S［6］發(fā)現(xiàn)該糖能在糖尿病小鼠中表現(xiàn)出較好的抗糖尿病特性，可以降低血糖以及減少丙二醛（MDA）的水平，并且抗氧化酶活性也有所增加，以此來發(fā)揮調(diào)節(jié)糖代謝作用。研究發(fā)現(xiàn)納米山藥多糖可以降血糖，改善大鼠的糖耐量以及三多一少的癥狀，提示該多糖能夠改善糖尿病癥狀以及調(diào)節(jié)糖代謝［7］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)苦瓜多糖可降血糖，改善糖耐量，小鼠體質(zhì)量下降也明顯有了改變［8］。并且在小鼠的毒性評(píng)價(jià)中，苦瓜多糖并未表現(xiàn)出任何的毒性癥狀。Chen等［9］發(fā)現(xiàn)桑果多糖可降低小鼠血糖以及MDA的水平，增加抗氧化酶的活性，減輕小鼠器官損傷，說明桑果多糖對(duì)小鼠具有保護(hù)作用。

1.2 多糖調(diào)節(jié)糖代謝的作用機(jī)制

1.2.1 修護(hù)胰島細(xì)胞，增加胰島素的含量 胰島細(xì)胞可以通過改變胰島素含量來調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖。當(dāng)體內(nèi)血糖過高時(shí)，胰島素水平增加，抑制機(jī)體葡萄糖的合成，從而降糖。因此，通過修復(fù)受到損傷的胰島細(xì)胞，增加胰島素的水平在調(diào)節(jié)糖代謝起到至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，桑葉多糖可以降低大鼠的炎癥因子和游離脂肪酸的含量，以及緩解氧化應(yīng)激損傷，并且改善線粒體功能，從而保護(hù)胰腺β細(xì)胞并發(fā)揮抗糖尿病的作用［10］。Ru等［11］發(fā)現(xiàn)采用不同劑量的三葉青多糖治療糖尿病小鼠后，小鼠的血糖下降，體質(zhì)量增加、胰島素水平也有所提高，其機(jī)制可能是通過刺激胰島細(xì)胞，從而增加胰島素的分泌。Zhang等［12］發(fā)現(xiàn)苦瓜多糖可以使STZ致糖尿病小鼠的血糖水平明顯降低，與糖尿病小鼠相比，服用該糖后，血清胰島素濃度顯著增加，并且減輕了胰腺病變，這可能是因?yàn)榭喙隙嗵强梢酝ㄟ^保護(hù)胰島細(xì)胞并增加胰島素含量，從而減輕糖尿病癥狀。

1.2.2 增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗 胰島素抵抗指胰島素對(duì)作用的靶器官敏感性降低，機(jī)體對(duì)葡萄糖的吸收和利用有所下降，無法維持正常的血糖水平，從而引起糖代謝紊亂［13］。研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖劑量依賴性方式增加前脂肪細(xì)胞的增殖，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4，增加機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝?。?4］。這可能是黃芪多糖通過調(diào)節(jié)AMPK相關(guān)信號(hào)通路，增加葡萄糖的利用和胰島素敏感性，從而來緩解胰島素抵抗。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)五味子酸性多糖（SCAP）能降血糖，升高空腹胰島素的含量，改善糖耐量，降低炎癥因子，以及調(diào)節(jié)JNK和NF-B蛋白表達(dá)，提示SCAP可能通過抑制炎癥而改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗［15］。有文獻(xiàn)研究知母多糖對(duì)糖尿病SD大鼠的影響［16］，結(jié)果顯示知母多糖可有效降低血糖，改善脂代謝紊亂；降低血清胰島素和胰島抵抗指數(shù)，對(duì)胰島素抵抗改善較為明顯。

1.2.3 調(diào)節(jié)糖代謝中關(guān)鍵酶的活性 α-葡萄糖苷酶是調(diào)節(jié)糖代謝的關(guān)鍵酶，通過抑制酶生物活性，減少葡萄糖吸收，從而達(dá)到調(diào)節(jié)糖代謝的作用［17］。有研究在絞股藍(lán)的提取物中得到多糖（GPP），發(fā)現(xiàn)GPP抑制了α-葡萄糖苷酶活性，并且影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，從而降低血糖［18］。研究發(fā)現(xiàn)樺褐孔菌子實(shí)體IOP30多糖組分具有降血糖活性，其降糖作用是通過抑制α-葡萄糖苷酶活性，減少餐后血糖，增加葡萄糖的代謝，并且增加了胰島素的敏感性［19］。

1.2.4 增加肝糖原的合成 多糖可通過增加肝糖原的合成，減少糖異生，增加葡萄糖的利用，減少血糖含量。有研究從海參中提取的多糖被發(fā)現(xiàn)可以改善2型糖尿病大鼠的高血糖，降低炎癥反應(yīng)和緩解氧化應(yīng)激損傷，并且促進(jìn)肝糖原累積來調(diào)控糖代謝［20］。毛酸漿果中提取的一種多糖PP，發(fā)現(xiàn)在治療糖尿病小鼠后，可以顯著降低血糖含量以及增加肝糖原的水平［21］。有研究發(fā)現(xiàn)牛大力多糖可以顯著降低糖尿病小鼠血糖水平，增加胰島素及肝糖原含量，其作用機(jī)制可能是通過促進(jìn)糖原合成以及增加胰島素的分泌有關(guān)［22］。

1.2.5 調(diào)節(jié)腸道菌群 一些研究表明多糖可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群，影響擬桿菌的含量，改善腸道功能，來調(diào)節(jié)糖代謝紊亂［23］。研究發(fā)現(xiàn)青錢柳多糖可以減輕2型糖尿病的癥狀，降低血糖以及胰島素含量，改變了腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)［24］。其機(jī)制可能是增加SCFA細(xì)菌的產(chǎn)生，促進(jìn)SCFA的生成來發(fā)揮作用。Chen等［25］觀察到桑椹多糖可以對(duì)糖尿病小鼠起到很好的作用，能夠降低血糖水平和改善葡萄糖耐量，并且能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮抗糖尿病的作用。有研究發(fā)現(xiàn)給予10%低聚果糖（OFS）治療肥胖小鼠和糖尿病大鼠后，小鼠和大鼠的腸道菌群在厚壁菌門中富集且小鼠擬桿菌門的豐度更高［26］。

1.2.6 其他作用機(jī)制 多糖還能夠通過改善機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，拮抗升高血糖素來調(diào)節(jié)糖代謝。有研究注射STZ構(gòu)建糖尿病小鼠模型，結(jié)果顯示給藥組小鼠的胸腺和脾臟功能損傷有所改善，提高了小鼠的免疫功能，從而調(diào)節(jié)脂代謝［27］。Kuang等［28］發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛多糖（DOPS）能顯著降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清胰島素和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平，提示DOPS 可能是通過調(diào)節(jié)GLP-1的分泌來調(diào)節(jié)糖代謝。

2 多糖對(duì)脂代謝的影響及其機(jī)制

2.1 多糖對(duì)脂代謝的影響

大量的基礎(chǔ)試驗(yàn)研究顯示，大多數(shù)植物多糖對(duì)動(dòng)物的甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、游離脂肪酸（FFA）等血脂代謝指標(biāo)有效果［29］。有研究隨機(jī)將雄性SD大鼠分為高脂飲食組作為對(duì)照組，以及高脂飲食組+靈芝多糖干預(yù)組，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖能減少大鼠體質(zhì)量的增加，食物利用率，改善糞便脂肪，以及降低TC和LDL-C的水平［30］。Dong等［31］發(fā)現(xiàn)從羊肚菌中提取的多糖能夠降低小鼠的血清脂質(zhì)水平，表現(xiàn)出優(yōu)異的降低肝脂質(zhì)水平的能力，增加抗氧化酶生物活性，減少脂質(zhì)氧化，從而達(dá)到減輕高血脂以及保護(hù)肝的作用。研究證實(shí)口服刺梨多糖可以顯著降低糖尿病db/db小鼠的體質(zhì)量以及血糖，胰島素和血脂水平［32］。保護(hù)胰腺，肝臟和附睪脂肪免受損害，并且下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ，乙酰輔酶A 羧化酶-1 等酶的表達(dá)發(fā)揮抗高血脂癥的作用。

2.2 多糖對(duì)脂代謝的作用機(jī)制

2.2.1 通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)的吸收分布代謝排泄 多糖可通過影響脂質(zhì)的吸收分布代謝排泄，調(diào)節(jié)脂代謝異常，降低體內(nèi)膽固醇含量發(fā)揮降脂作用。有研究發(fā)現(xiàn)麥冬多糖可以抑制肥胖小鼠的體質(zhì)量增加，并且降低血清以及肝臟總膽固醇含量［33］。此外，該糖還可在腸腔中吸收膽汁酸并減少其重吸收，抑制小鼠的肝腸循環(huán)，改變膽固醇的合成、分解和代謝，從而調(diào)節(jié)脂代謝。李良玉等［34］發(fā)現(xiàn)肝素類多糖可降低高脂血癥大鼠的膽固醇含量，這可能是因?yàn)楦嗡厥馆d脂蛋白A1的構(gòu)象改變，促進(jìn)了其與脂類的結(jié)合，激活卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶，加快血液循環(huán)從而使膽固醇酯化，并且轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，加速清除膽固醇，從而達(dá)到降低血脂的作用。有研究純化得到酸性多糖WABM-Ab發(fā)現(xiàn)可以降低油酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞的TC和TG的水平，其降脂機(jī)制可能是激活膽固醇代謝途徑［35］。

2.2.2 調(diào)節(jié)體內(nèi)相關(guān)基因的表達(dá) 多糖可通過改變脂代謝相關(guān)的一些基因，來改善脂代謝紊亂，其中PPAR-α是調(diào)節(jié)脂肪代謝的關(guān)鍵因子，在過氧化物酶體及線粒體的脂肪酸氧化等其他代謝途徑中發(fā)揮關(guān)鍵的基因調(diào)控作用［36］。有研究采用高脂飲食的方法誘導(dǎo)ICR小鼠構(gòu)建高脂血癥模型，發(fā)現(xiàn)米糠多糖可降低小鼠的體質(zhì)量以及TC、TG 和LDL-C 的含量［37］。并且與脂代謝相關(guān)的PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ等基因的mRNA水平顯著改變。這表明米糠多糖能夠調(diào)節(jié)脂代謝的相關(guān)基因從而發(fā)揮降脂作用。有研究采用腹腔注射75%新鮮蛋黃乳劑建立高脂血癥小鼠模型，給予不同劑量的黃精多糖，發(fā)現(xiàn)治療組的TC、TG、LDL-C 的含量降低，PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ等基因的mRNA和蛋白表達(dá)量有所改變［35］。以上研究表明黃精多糖可以抑制肝臟脂質(zhì)氧化，調(diào)節(jié)與脂代謝有關(guān)基因和蛋白。

2.2.3 調(diào)節(jié)脂代謝酶的活性 脂肪酸合成酶是合成脂肪酸較為關(guān)鍵的酶，能夠影響組織脂肪的合成。多糖可通過影響脂肪酶的活性，抑制脂肪的合成來調(diào)節(jié)脂質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，馬尾藻提取物中得到硫酸多糖，在灌胃給予高血脂癥大鼠6周后。發(fā)現(xiàn)該多糖能夠有效降低體質(zhì)量以及明顯降低TC，TG，LDL-C的水平，提高HDL-C水平，并且能夠降低大鼠血清和腸道脂肪酶活性。這表明該多糖能夠抑制脂肪酶活性，明顯調(diào)節(jié)脂質(zhì)，抑制脂質(zhì)過氧化［38］。有研究采用高脂乳液（HFE）誘導(dǎo)高脂血癥大鼠，給予不同劑量的青錢柳多糖，結(jié)果表明青錢柳多糖能明顯改變血脂指標(biāo)［39］。其中，脂肪酸甘油三脂酶（ATGL）蛋白表達(dá)上調(diào)，脂肪酸合酶（FAS）以及羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-CoA）蛋白水平有所降低。因此可能是通過調(diào)節(jié)ATGL、FAS、HMG-CoA的活性發(fā)揮降血脂作用。

2.2.4 提高抗氧化能力 多糖可通過增加抗氧化酶的生物活性，降低MDA 的含量以及減少體內(nèi)自由基，改善脂質(zhì)過度氧化，從而調(diào)節(jié)脂代謝。有研究發(fā)現(xiàn)采用高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)小鼠后，松針多糖可提高小鼠的血脂水平，增加抗氧化酶水平，降低MDA含量［40］。這說明松針多糖能夠通過增加抗氧化能力，達(dá)到降血脂的作用。不同劑量的金橘多糖喂養(yǎng)高脂血癥大鼠，發(fā)現(xiàn)給藥組中的血清脂肪酶的含量明顯增加。并且金橘多糖可以增加總抗氧化能超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的活性，降低MDA的含量。這說明金橘多糖可能是通過降低脂質(zhì)含量以及增強(qiáng)抗氧化酶的活性來作用的［41］。研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以增加小鼠血清中的GSH-Px、SOD活性并降低肝臟中的MDA含量，表明可能是通過抗氧化途徑來發(fā)揮作用，從而改善肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝紊亂［42］。

2.2.5 其他作用機(jī)制 多糖還可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群以及調(diào)節(jié)信號(hào)通路來調(diào)節(jié)脂代謝。有研究從小球藻中提取一種活性多糖（CPP），發(fā)現(xiàn)該多糖能夠善脂質(zhì)代謝，并加速盲腸總膽汁酸和短鏈脂肪酸的代謝，以及腸道菌群的構(gòu)成也有變化［43］，說明CPP可以改善腸道菌群的組成來改善高脂血癥大鼠的脂代謝。研究發(fā)現(xiàn)給予黃芪多糖喂養(yǎng)大鼠后，腸道甜味受體相關(guān)分子蛋白表達(dá)有所改變［44］，提示黃芪多糖可能是調(diào)節(jié)了甜味受體的表達(dá)，促進(jìn)腸激素分泌來實(shí)現(xiàn)對(duì)脂代謝紊亂的調(diào)節(jié)。

3 小結(jié)

生物體內(nèi)的糖脂代謝平衡對(duì)于維持基本生命活動(dòng)起著至關(guān)重要的作用，發(fā)展天然藥物治療糖脂代謝疾病是當(dāng)前趨勢(shì)，研究發(fā)現(xiàn)，多糖具有良好的降血糖以及降血脂的作用，安全性高且毒副作用較小。目前已發(fā)現(xiàn)多糖調(diào)控糖脂代謝的作用機(jī)制可能與多糖能夠增加胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗、改善腸道微生態(tài)、調(diào)節(jié)糖脂代謝酶的活性、提高抗氧化能力等有關(guān)，但實(shí)際上不同來源多糖調(diào)控糖脂代謝作用機(jī)制不盡相同，具體作用靶點(diǎn)的研究更不明確。進(jìn)一步研究多糖降血糖、降血脂作用的可能機(jī)制，可為開發(fā)防治肥胖、高血脂、2 型糖尿病等糖脂代謝相關(guān)疾病的活性多糖提供依據(jù)。