阿戈美拉汀聯(lián)合帕羅西汀治療抑郁癥的有效性

程 超

(洛陽市第五人民醫(yī)院精神十三科,河南 洛陽 471013)

抑郁癥是臨床精神科中十分常見的一種難治性精神疾病，患者在臨床中主要表現(xiàn)為易疲乏、喪失動(dòng)力、缺失快感、降低興趣、情緒低落等[1]。抑郁癥病情持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且容易復(fù)發(fā)；病情較輕的會(huì)對(duì)患者的正常社會(huì)功能及生活產(chǎn)生影響，病情嚴(yán)重的患者甚至?xí)詺?，?yán)重威脅其生命安全[2]。目前臨床中治療抑郁癥患者首選藥物為選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)類藥物；而帕羅西汀就是臨床中代表性的SSRIs類藥物之一[4]。有研究[5]指出，臨床上廣泛使用的SSRIs類藥物，單一用藥時(shí)，起效較慢，同時(shí)還會(huì)對(duì)患者的正常睡眠產(chǎn)生影響。阿戈美拉汀屬于臨床中全新的一種抗抑郁藥物，其突破了臨床中傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)系統(tǒng)，屬于褪黑激素的一種萘類衍生物；其抗抑郁作用主要是通過使褪黑激素受體MT1及MT2激動(dòng)，同時(shí)對(duì)5-HT受體5-HT2C產(chǎn)生拮抗作用來實(shí)現(xiàn)的[6]。本研究選取172例抑郁癥患者，應(yīng)用阿戈美拉汀聯(lián)合帕羅西汀治療，探討其有效性、對(duì)患者血清炎癥因子及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平的影響，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2019年3月—2020年6月洛陽市第五人民醫(yī)院診治的172例抑郁癥患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲。②不限性別。③入組前未接受抗精神病、抗焦慮、抗抑郁等相關(guān)藥物治療。④入組時(shí)患者檢查結(jié)果均正常。⑤患者均知情且簽署同意書。⑥均為復(fù)發(fā)性抑郁癥患者。⑦符合CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第三版)中反復(fù)發(fā)作抑郁癥、雙相抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重性的相關(guān)軀體疾病者，如神經(jīng)疾病、內(nèi)分泌疾病、心腦血管疾病等。②合并相關(guān)其他的精神障礙類疾病者。③對(duì)此次研究藥物既往存在過敏者。④長(zhǎng)時(shí)間服用對(duì)睡眠產(chǎn)生影響的藥物者。⑤酗酒者。⑥妊娠期者。⑦哺乳期者。⑧合并自殘行為者。本次研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較(n=86)

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 對(duì)照組：使用帕羅西汀(中美天津史克制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950043，規(guī)格：20 mg×10片)。用藥劑量：20～40 mg·d-1；用藥時(shí)間<14 d。觀察組：帕羅西汀聯(lián)合使用阿戈美拉汀(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143375，規(guī)格：25 mg×10片)。帕羅西汀的用法用量與對(duì)照組完全一致，用藥劑量：20～40 mg·d-1，用藥時(shí)間<14 d。阿戈美拉汀用藥劑量：初始用藥劑量：25 mg·d-1，依據(jù)不同患者的實(shí)際病情在14 d之內(nèi)，將最大用藥劑量增加至50 mg·d-1，在每日睡前口服。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①2組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)下的漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分水平，其主要用于評(píng)定臨床中多種相關(guān)疾病的抑郁癥狀。本研究使用的HAMD共有17項(xiàng)內(nèi)容；總分越高提示病情更嚴(yán)重。評(píng)分<7分：無抑郁；7分≤評(píng)分<17分：可能存在抑郁癥；17分≤評(píng)分<24分：存在抑郁癥；評(píng)分≥24分：嚴(yán)重抑郁癥[8]。評(píng)估時(shí)間點(diǎn)：治療2、4周后。②2組的療效指標(biāo)：有效率差異。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，無效：減分率<25%；好轉(zhuǎn)：25%≤減分率<50；顯著好轉(zhuǎn)：50%≤減分率<75%；臨床痊愈：減分率≥75%[9]。減分率=(治療前量表評(píng)分-治療后量表評(píng)分)/治療前量表評(píng)分×100.0%。評(píng)估時(shí)間點(diǎn)：治療4周后。總有效率=(臨床痊愈例數(shù)+顯著好轉(zhuǎn)例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。③2組治療前后的血清BDNF，相關(guān)炎癥因子指標(biāo)：白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平變化及差異。在2組治療前后抽取 3 mL的樣本血液，分離取血清，離心速度：3 000 r·min-1，離心時(shí)間：15 min；使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進(jìn)行檢測(cè)。儀器為賽默飛的VarioskanLUX多功能酶標(biāo)儀。評(píng)估時(shí)間點(diǎn)：治療4周后。血清BDNF試劑盒為北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：340084。將標(biāo)準(zhǔn)溶液逐步稀釋進(jìn)樣，以3倍信噪比為檢出限，10倍信噪比為定量限，確定檢出限為0.3 mg·L-1，定量限為0.8 mg·L-1。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的HAMD評(píng)分水平比較 治療前，2組HAMD評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療2、4周后的HAMD評(píng)分水均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)下的HAMD評(píng)分水平比較

表3 2組療效比較[n=86，n(%)]

2.3 2組治療前后血清BDNF及相關(guān)炎癥因子指標(biāo)水平比較 觀察組治療后IL-2水平、IL-6水平及TNF-α水平均低于對(duì)照組；血清BDNF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清BDNF、相關(guān)炎癥因子指標(biāo)水平比較

3 討論

目前臨床中并未明確導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的相關(guān)機(jī)制，其主要涉及很多相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，如細(xì)胞因子、炎癥反應(yīng)、線粒體功能障礙、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)、下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)、谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)及受體、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等[10]。上述研究中，臨床中對(duì)抑郁癥病原學(xué)研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)就是“海馬神經(jīng)損傷修復(fù)”假說，這一假說指出，在抑郁癥的整個(gè)發(fā)病機(jī)制當(dāng)中神經(jīng)可塑性可能參與其中，和抑郁癥之間擁有最緊密關(guān)系的腦區(qū)結(jié)構(gòu)就是海馬[11]。抑郁持續(xù)時(shí)間與海馬體積之間存在著顯著的相關(guān)性，這提示抑郁反復(fù)發(fā)作會(huì)使得海馬區(qū)的神經(jīng)元體積顯著減少，且在海馬體當(dāng)中存在著5-HT受體下調(diào)的改變[12]。

帕羅西汀屬于臨床中常用的一種SSRIs藥物，隨著其在臨床中廣泛性的應(yīng)用，對(duì)抑郁癥的治療取得顯著進(jìn)展，但是目前仍有50%左右的抑郁癥患者在臨床首次治療效果不理想，甚至是無效[13]。有研究[14]指出，SSRIs在臨床中治愈率為43.3%，有效率為 59.6%。因此，尋求一種全新治療抑郁癥的方式，提高患者的早期療效，具有十分重要的臨床作用及意義。

阿戈美拉汀屬于褪黑激素的一種萘類衍生物[15]。其主要在中樞視交叉上核(SCN)發(fā)生作用，因?yàn)樵谠撃X區(qū)當(dāng)中存在著十分豐富的5-HT2C受體、MT1受體及MT2受體[16]。阿戈美拉汀不會(huì)對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體的活動(dòng)產(chǎn)生影響，而是通過對(duì)反向激動(dòng)劑及激動(dòng)行為產(chǎn)生阻斷作用來實(shí)現(xiàn)5-HT2C位點(diǎn)信號(hào)的正?；?，進(jìn)而恢復(fù)活動(dòng)至基線值。阿戈美拉汀能夠使得額葉皮層的去甲腎上腺素及多巴胺水平增加，5-HT2C受體能抑制黑質(zhì)紋狀體及中腦邊緣中的多巴胺能通路[17]。而在其他腦區(qū)中，多巴胺水平未發(fā)生改變。阿戈美拉汀主要通過拮抗5-HT2C、激動(dòng)MT2、激動(dòng)褪黑激素受體MT1等發(fā)揮協(xié)同作用，使抑郁癥患者發(fā)生紊亂的生物節(jié)律同步化，進(jìn)而起到抗抑郁的效果[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組不同時(shí)間點(diǎn)的HAMD評(píng)分水平均較對(duì)照組低，觀察組總有效率較對(duì)照組高，分析其可能的原因?yàn)椋簝煞N藥物從不同的作用機(jī)制方面共同發(fā)生協(xié)同作用，從而增加治療效果。

BDNF屬于一種腦內(nèi)合成的蛋白質(zhì)類物質(zhì)，能夠?qū)Χ喟桶飞窠?jīng)元、基底節(jié)前腦膽堿能神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元等的存活產(chǎn)生促進(jìn)作用，并預(yù)防其受損。BDNF還能夠促使受損的神經(jīng)元分化成熟及再生，使得神經(jīng)元的病理狀態(tài)得到有效改善。有研究[19]指出，發(fā)生腦缺血缺氧之后，機(jī)體會(huì)顯著增加表達(dá)BDNF及其受體；此外，在腦室中注射BDNF，能夠使損傷的腦組織體積顯著減小，提示BDNF存在著十分顯著的保護(hù)神經(jīng)作用。近年來，臨床中針對(duì)抑郁癥與細(xì)胞因子之間關(guān)系的研究開始成為臨床重點(diǎn)及熱點(diǎn)。在抑郁癥患者中存在著顯著的免疫系統(tǒng)失衡，有學(xué)者[20]指出，抑郁癥患者的病情程度與其所分泌的炎癥因子之間存在著十分密切的關(guān)系。在臨床中血清IL-2、IL-6和TNF-α是常見的促炎因子。IL-2主要是機(jī)體內(nèi)的Th1淋巴細(xì)胞分泌并產(chǎn)生，能夠?qū)γ庖呦到y(tǒng)中的白細(xì)胞活性產(chǎn)生調(diào)控作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中能夠?qū)虮磉_(dá)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。IL-6主要由多種非淋巴細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌并產(chǎn)生，其水平改變可對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)強(qiáng)度產(chǎn)生有效的作用。TNF-α能夠?qū)細(xì)胞、B細(xì)胞的分化產(chǎn)生誘導(dǎo)激活作用，對(duì)其他炎癥細(xì)胞因子高水平表達(dá)產(chǎn)生促進(jìn)作用，使得炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清相關(guān)炎癥因子指標(biāo)：IL-2、IL-6及TNF-α水平均較對(duì)照組低，BDNF水平較對(duì)照組高，提示聯(lián)合使用阿戈美拉汀及帕羅西汀，可降低患者體內(nèi)的炎癥因子水平，提高BDNF水平。

綜上所述，給予抑郁癥患者聯(lián)合使用阿戈美拉汀及帕羅西汀治療，可提高臨床治療有效性，降低患者的HAMD評(píng)分水平，降低血清IL-2、IL-6、TNF-α水平，提高BDNF水平。