結(jié)締組織病繼發(fā)肺動脈高壓的影響因素分析

苗風(fēng)楠，史曉飛，馬 新

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河南 洛陽 471003)

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一組由不同病因和發(fā)病機(jī)制引起的以肺動脈壓力和肺血管阻力進(jìn)行性升高為特征的臨床綜合征，PAH的病理特征為肺血管收縮、肺血管重塑和原位血栓形成，導(dǎo)致右心負(fù)荷增加，右心衰竭甚至死亡。結(jié)締組織病繼發(fā)肺動脈高壓(connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH)在PAH臨床分類中屬于第一大類PAH的一個(gè)重要亞分類，即動脈性PAH。由于CTD-PAH早期臨床癥狀及體征無特異性，漏診率及誤診率極高，容易延誤治療時(shí)機(jī)，使患者病情加重甚至死亡。因此對結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)的患者早期進(jìn)行PAH的篩查，早期診斷與治療，定期進(jìn)行隨訪，是延長生存期、改善預(yù)后的關(guān)鍵。因此，本研究通過對CTD和CTD-PAH患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討CTD繼發(fā)PAH的影響因素，并建立相關(guān)的回歸模型用于CTD-PAH的診斷，報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2011年12月—2019年12月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科經(jīng)超聲心動圖檢查疑診為PAH的CTD患者86例作為病例組(CTD-PAH組)，采用病例對照研究方法，從同期住院172例行超聲心動圖未檢出PAH的CTD患者中選取性別和年齡相匹配的患者86例作為對照組 (CTD-nonPAH組)，并搜集其臨床資料。全部患者均符合中華醫(yī)學(xué)會制訂的各類CTD的分類/診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 方法 超聲心動圖評估PAH標(biāo)準(zhǔn)參照WHO推薦的：根據(jù)改良伯努利方程計(jì)算肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)，PASP=4×(三尖瓣最大返流速度)2+右心房壓力估計(jì)值，靜息時(shí)PASP≥40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)為疑診PAH[1]。所有超聲心動圖檢查均由經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟超聲醫(yī)師進(jìn)行，以確保PASP結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用R 3.5.2統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料為非正態(tài)分布；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示；為消除性別和年齡對血清尿酸的影響，對病例組和對照組采用1∶1傾向性評分匹配，使得兩組間性別構(gòu)成和年齡分析均衡；對CTD-PAH的潛在影響因素進(jìn)行條件單因素二元logistic回歸分析，將有意義的指標(biāo)納入多因素逐步logistic回歸分析，得到PAH的獨(dú)立影響因素。并對影響因素建立預(yù)測模型，對模型進(jìn)行評估，繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic,ROC)及計(jì)算各指標(biāo)95%置信區(qū)間(CI)的曲線下面積(AUC)用于預(yù)測CTD發(fā)生PAH的截?cái)帱c(diǎn)的特異度及靈敏度；并將預(yù)測模型可視化為列線圖，用于預(yù)測CTD發(fā)生PAH的風(fēng)險(xiǎn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 172例CTD患者中系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)患者55例，占32.0%;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)49例，占28.5%;炎癥性肌病(PM/DM)13例，占7.6%;系統(tǒng)性硬化病(systemic sclerosis，SSc)6例，占3.4%;原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren’s syndrome，pSS)5例，占3.0%;血管炎3例(抗中性粒細(xì)胞漿抗體相關(guān)性血管炎2例，貝赫切特病1例)，占1.7%；未分化的結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)8例，占4.7%;混合結(jié)締組織病(mixed connec tivetissue disease，MCTD)33例，占19.2%。

86例CTD-PAH患者中包括SLE 42例，占48.8%;SSc 10例，占11.6%;RA 7例，占8.1%;MCTD 10例，占11.6%;UCTD 9例，占10.5%;系統(tǒng)性血管炎3例，占3.5%;pSS 5例，占5.8%。

2.2 經(jīng)單因素二元logistic 回歸分析顯示 紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)、血小板(platelet,PLT)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板體積分布寬度(platelet volume distribution width，PDW)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、血清肌酸激酶同工酶(serum creatine kinase isoenzyme，CKMB)、血清尿酸(serumuricacid，SUA)是疑診CTD-PAH的危險(xiǎn)因素；白蛋白(albumin，ALB)為疑診CTD-PAH的保護(hù)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。性別、年齡不是疑診CTD-PAH的危險(xiǎn)因素(P>0.05)。見表1。

表1 疑診CTD-PAH的單因素logistic回歸分析

2.3 多因素逐步logistic回歸分析結(jié)果 將上述單因素回歸分析中有意義的變量納入多因素逐步logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)矯正多個(gè)混雜因素后RDW、SUA、MPV是疑診CTD-PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著指標(biāo)數(shù)值的升高，發(fā)生CTD-PAH的風(fēng)險(xiǎn)增加；ALB為疑診CTD-PAH的獨(dú)立保護(hù)因素，隨著數(shù)值升高而發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。見表2。

表2 疑診CTD-PAH的多因素逐步logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析 將多因素逐步logistic回歸分析中有意義的指標(biāo)(RDW、SUA、MPV、ALB)入組預(yù)測模型，通過ROC曲線分析顯示，四個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(model)疑診CTD-PAH的AUC=0.820，顯示預(yù)測能力良好。見圖1,見表3。

表3 各指標(biāo)ROC曲線下面積及截?cái)嘀?/p>

2.5 繪制列線圖 進(jìn)一步將多因素逐步logistic回歸分析中有意義的指標(biāo)(RDW、SUA、MPV、ALB)入組模型，并根據(jù)相關(guān)變量的回歸系數(shù)畫出相應(yīng)的列線圖，用于預(yù)測CTD發(fā)生PAH的風(fēng)險(xiǎn)。圖1在臨床的應(yīng)用過程如下：①分別比對RDW、SUA、MPV、ALB在得分線(Pionts)的得分。②對上述得分求和的總分。③對比總分線(Total Points)和CTD-PAH預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)值線的關(guān)系，獲得該患者的風(fēng)險(xiǎn)值。如下圖該患者4項(xiàng)總分為140分，對應(yīng)CTD-PAH風(fēng)險(xiǎn)值為0.8，表示該患者有80%的可能會發(fā)生PAH。見圖2。

圖1 RDW、SUA、MPV、ALB聯(lián)合檢測及單獨(dú)檢測疑診CTD-PAH的ROC曲線

圖2 RDW、SUA、MPV、ALB預(yù)測CTD并發(fā)PAH的列線圖

3 討論

CTD-PAH起病隱匿，進(jìn)展快，極易造成漏診、誤診，延誤最佳治療時(shí)機(jī)，嚴(yán)重威脅患者生命，預(yù)后極差。目前臨床診斷和篩查PAH主要通過有創(chuàng)右心漂浮導(dǎo)管、無創(chuàng)超聲心動圖等檢查，在一定程度上提高了這類疾病的診療水平，但早期行這些檢查，患者的依從性差，難以作為普查的手段，也無法滿足短期內(nèi)高頻評估需求，使得該疾病生存率仍較低。因此，在臨床上利用簡便生物標(biāo)志物對于有效評估病情及診療至關(guān)重要，可幫助臨床醫(yī)生盡早采取一定的干預(yù)措施，延緩疾病進(jìn)展，改善預(yù)后。盡管已有很多關(guān)于CTD-PAH危險(xiǎn)因素的研究，但仍未得出一致結(jié)果。本研究通過對CTD-PAH與CTD-nonPAH患者的臨床資料進(jìn)行分析，最終篩選出RDW、SUA、MPV、ALB與疾病發(fā)生密切相關(guān)。

RDW是反映外周血中紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性的參數(shù)，以往常用于診斷和鑒別診斷貧血疾病。近年來研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，RDW對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、肺栓塞等心血管疾病的預(yù)后有著重要意義，是其預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。RDW也可能是CTD-PAH患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素。國內(nèi)學(xué)者[4]曾對145名SSc患者進(jìn)行研究分析后發(fā)現(xiàn)，合并PAH組的RDW水平明顯高于未合并PAH組的患者，并認(rèn)為高水平的RDW是SSc并發(fā)PAH的獨(dú)立預(yù)測因子(OR=3.314，95%CI1.038～10.580，P<0.05)。在BELLAN等[5]的研究中亦得出RDW是CTD-PAH疾病篩查及預(yù)后的一個(gè)重要標(biāo)志物。本研究驗(yàn)證了上述觀察結(jié)果，在排除其他影響因素后，RDW仍是CTD患者發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在預(yù)測疾病發(fā)生的ROC分析中，RDW≥14.05%對CTD-PAH的診斷敏感度為0.709，特異度為0.698，AUC=0.734(95%CI0.659～0.811)，進(jìn)一步說明了RDW評估CTD患者發(fā)生PAH的價(jià)值。國內(nèi)一項(xiàng)研究[6]報(bào)道顯示，RDW>15%的pSS相關(guān)PAH患者的總生存率低于RDW≤15%的患者(3 a生存率59.5%與88.7%,P=0.015)，進(jìn)一步Cox回歸分析確定RDW>15%是不良結(jié)局的預(yù)后因素(HR1.786，95%CI1.137～2.803，P=0.012)，認(rèn)為RDW可作為pSS相關(guān)PAH患者預(yù)后相關(guān)的潛在危險(xiǎn)因素。

SUA是核蛋白及核酸的嘌呤代謝產(chǎn)物，其水平升高除了與體內(nèi)尿酸生成過多、排泄減少或代謝性疾病密切相關(guān)外，目前國內(nèi)外研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，SUA水平升高與多種疾病繼發(fā)PAH的嚴(yán)重程度及死亡風(fēng)險(xiǎn)有很強(qiáng)的相關(guān)性。在CTD-PAH研究方面，有學(xué)者[9]對75例SLE患者進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，結(jié)果顯示合并PAH組患者的SUA水平明顯升高，且SUA與超聲心動圖在診斷SLE相關(guān)PAH方面比較有著較高的敏感性及特異性，分別為50.00%和89.85%，表明SUA對SLE相關(guān)PAH的診斷有一定的幫助。而SIMPSON等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平越高則疾病越嚴(yán)重，SUA水平>6.2 mg·dL-1(疾病檢測的最佳閾值)的存在使研究隊(duì)列中診斷SSc相關(guān)PAH的概率增加了4倍，且發(fā)現(xiàn)SUA水平與SSc相關(guān)PAH患者的生存率相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)SUA是CTD患者發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線分析顯示SUA>393 μmol·L-1時(shí)作為預(yù)測 CTD繼發(fā)PAH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的截?cái)嘀担哂休^高的敏感性。以上結(jié)果均說明SUA水平升高可能與CTD繼發(fā)PAH有關(guān)，過高的SUA值可以在一定程度上預(yù)測CTD-PAH的發(fā)生。雖然本研究對病例組及對照組患者的年齡和性別進(jìn)行了1∶1傾向性評分匹配，盡可能減少了混雜偏倚，但由于SUA水平受飲食習(xí)慣、利尿劑等藥物影響明顯，也可能給研究結(jié)果帶來一定偏差，應(yīng)在今后的研究中盡量避免。另外，SIMPSON等[10]研究表明，SUA水平與CTD-PAH發(fā)生發(fā)展的關(guān)系可能因性別而異，而本研究是一項(xiàng)單中心研究，男性患者數(shù)量偏少，有必要進(jìn)行男性患者較多的多中心研究。

MPV是反映PLT功能的指標(biāo)之一，與PLT活性密切相關(guān)，隨著MPV水平的升高，PLT體積隨之增大且活性亦增強(qiáng)。PLT在動脈粥樣硬化及血栓形成方面有著重大意義，并與多種心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切[11]。CAN等[12]曾報(bào)道，PAH 患者M(jìn)PV水平比正常對照組升高，認(rèn)為PAH患者的PLT被活化。GüVENC等[13]將67例不同病因?qū)е碌腜AH患者(包括1類、2 類及4類)作為研究對象，與正常對照組比較，PAH各組的MPV水平更高，但是MPV水平與肺動脈壓力的高低無相關(guān)性。而 MOHAMED等[14]研究顯示，患有PAH的慢性阻塞性肺疾病患者的MPV水平顯著高于未患PAH的慢性阻塞性肺疾病患者，對PAH預(yù)測因素的多元回歸分析表明，MPV是慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生PAH的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，MPV>7.25 fL在預(yù)測PAH具有96%的靈敏度和76%的特異度；且認(rèn)為MPV水平與PAH嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，MPV每增加一個(gè)單位，PAH發(fā)病概率增加6.7倍。本研究結(jié)果顯示，MPV診斷PAH的閾值(8.350 fL)時(shí)預(yù)測CTD-PAH患者發(fā)病的AUC=0.622，具有較高的特異度，其作用可能在于當(dāng)MPV水平大于截?cái)嘀禃r(shí)進(jìn)一步確診PAH的可能性。MPV 作為反映PLT活化程度的標(biāo)志物，可作為PAH患者血液中的一種血清標(biāo)志物，用來充當(dāng)PAH的輔助診斷工具。

ALB是血漿中含量最多的一種蛋白質(zhì)，由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，隨后分泌到血漿中，進(jìn)入血管內(nèi)外間隙。ALB水平受許多可能影響患者預(yù)后的因素影響，包括營養(yǎng)狀況、炎癥狀態(tài)和肝功能等。既往動物研究[15]表明，ALB降低會增加肺血管通透性，促進(jìn)肺水腫，而在PAH患者中，內(nèi)皮功能障礙和毛細(xì)血管滲漏是常見的，可見ALB與PAH疾病的發(fā)生中起著重要的作用。本研究結(jié)果顯示ALB與CTD-PAH發(fā)病相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析時(shí)仍顯著相關(guān)，說明低蛋白血癥可能參與PAH的發(fā)病，且為CTD-PAH患者的獨(dú)立保護(hù)因素，隨著ALB數(shù)值升高，發(fā)生PAH的風(fēng)險(xiǎn)降低。

綜上所述，RDW、SUA、MPV和ALB可能在CTD患者繼發(fā)PAH上有一定的預(yù)測價(jià)值，四個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測評估CTD發(fā)生PAH的預(yù)測能力優(yōu)于單一指標(biāo)。盡管有研究[16]已提出一些其他的生物化學(xué)標(biāo)志物來評估CTD-PAH的病情，但RDW、SUA、MPV和ALB目前在臨床上使用較廣泛，技術(shù)已較成熟，且測量簡單、經(jīng)濟(jì)，是一項(xiàng)可重復(fù)的實(shí)驗(yàn)室檢查。動態(tài)觀察可以為臨床醫(yī)生評估CTD-PAH的發(fā)生、發(fā)展及評價(jià)干預(yù)措施的治療效果提供一定的幫助。因此，對伴有RDW、SUA、MPV水平升高，ALB水平降低的CTD患者應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù)，以期在不可逆轉(zhuǎn)的病理生理改變發(fā)生之前及時(shí)治療，以提高患者的臨床預(yù)后。