胃癌患者外周血NLR、CEA、D二聚體檢測的臨床價值

馬 曉，陳國榮

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院腫瘤內二科，河南 新鄉(xiāng) 453003)

胃癌是一種臨床常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率均較高[1]。在中國，胃癌在所有惡性腫瘤中發(fā)病率為第2位，病死率位于所有腫瘤的第2位、消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的首位[2]。由于早期胃癌的癥狀無特異性，多數(shù)患者在初次就診時已處于中晚期，失去最佳治療時機。有研究[3]顯示，慢性炎癥涉及癌癥發(fā)展的所有階段，炎癥性腫瘤微環(huán)境被認為是癌癥的標志，其中中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophilto-lymphocyte ratio,NLR)是最常見的全身炎癥反應標志物之一，NLR在多種腫瘤中可作為較可靠的預后指標[4]。腫瘤標志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)是胃癌臨床診斷常用的血清標志物之一，在胃癌中常呈高表達。研究[5]表明惡性腫瘤患者血液常存在高凝狀態(tài)，D二聚體則是臨床上常用的凝血指標之一。本研究通過將胃癌患者的外周血NLR、CEA、D二聚體進行單獨及聯(lián)合檢測，探討外周血NLR、CEA、D二聚體聯(lián)合檢測在胃癌診斷中的臨床價值，報道如下。

1 對象與方法

1.2 方法 所有受試者采集空腹肘靜脈血約5 mL，采用Sysmex xs-500i 血常規(guī)檢查儀(日本Sysmex公司)進行血常規(guī)檢查，記錄外周血中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)，并計算NLR。取患者空腹肘靜脈血 2 mL,3 000 r·min-1離心5 min，取上層血清，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CEA水平。采用STAGO 全自動血凝分析儀(法國STAGO公司)及相關試劑檢測D二聚體。中性粒細胞正常范圍：(1.8～6.3)×109L-1，淋巴細胞正常范圍:(1.1～3.2 )×109L-1，CEA正常范圍:0.0～5.0 μg·L-1，D二聚體正常范圍:0.0～0.5 mg·L-1。

分析觀察組患者NLR、CEA、D二聚體的表達水平與臨床病理特征的關系。分析NLR、CEA、D二聚體單獨及聯(lián)合檢測胃癌發(fā)生的曲線下面積、靈敏度、特異性，確定最佳截斷值。

2 結果

2.1 2組 NLR、CEA、D二聚體水平比較 觀察組NLR、CEA、D二聚體水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 2組NLR、CEA、D二聚體水平比較

2.2 觀察組NLR、CEA、D二聚體水平與臨床病理特征的關系 不同性別、年齡以及腫瘤部位胃癌患者的NLR、CEA、D二聚體水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；胃癌患者的NLR、CEA、D二聚體水平隨著分期的增高而增高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組織學分化程度為低分化的患者NLR、CEA、D二聚體水平高于中高分化患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組NLR、CEA、D二聚體水平與臨床病理特征的關系

2.3 NLR、CEA、D二聚體單項或聯(lián)合檢測診斷胃癌患者的ROC曲線 NLR、CEA及D二聚體三者聯(lián)合檢測時曲線下面積高于單項及兩兩聯(lián)合檢測，在保證較高靈敏度(93.06%)的情況下，使特異度達到95.00%，同時使誤診率降低至5.00%。見圖1-2、表3。

圖1 NLR、CEA、D二聚體單項檢測的ROC曲線 圖2 NLR、CEA、D二聚體聯(lián)合檢測的ROC曲線

表3 觀察組NLR、CEA、D二聚體單項或聯(lián)合檢測的ROC曲線分析結果

3 討論

胃癌是一種臨床常見的消化道惡性腫瘤，嚴重威脅著人類的生命健康，我國胃癌的發(fā)病率、病死率均位于所有腫瘤的第2位。早期篩查、及時診治是提高治療效果、延長生存期的關鍵。本研究旨在探討NLR、CEA及D二聚體聯(lián)合檢測在胃癌診斷中的臨床價值。

有數(shù)據(jù)[7]表明，25%的癌癥均與感染導致的慢性炎癥反應有關。循環(huán)血液中的中性粒細胞水平的增加伴有循環(huán)淋巴細胞水平下降，是炎癥反應的一個特征。中性粒細胞在腫瘤炎癥中起著中心作用，參與腫瘤起始、生長、增殖和轉移各階段的過程[8]。淋巴細胞在腫瘤防御中起到舉足輕重的作用，可以誘導腫瘤細胞毒性死亡，是腫瘤免疫機制的主要成員之一[9]。NLR結合了中性粒細胞對非特異性炎癥的激活作用和淋巴細胞在調節(jié)炎癥中的主導作用，反映了機體的炎癥失衡。雖然不同的研究中界定的 NLR 閾值各不相同，但可以明確的是高 NLR與各種癌癥不良預后相關[10]。

血清腫瘤標志物是腫瘤相關抗原，在一定程度上可以反映腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在臨床中，血清腫瘤標志物可以用于癌癥的早期輔助診斷，并且評估預后。消化道腫瘤的診斷中常用的腫瘤標志物有CEA、甲胎蛋白(AFP)、癌抗原199(CA199)、癌抗原724(CA724)等。其中CEA是癌胚胎性抗原，是一種在結腸癌中發(fā)現(xiàn)的糖蛋白，在細胞黏附中起作用，同時在腫瘤轉移中起重要作用。有研究[11]表明CEA水平升高與胃癌預后不良相關，可能是胃癌患者的一個獨立預后因素。

統(tǒng)計[12]表明，惡性腫瘤患者血液常存在高凝狀態(tài)，這種異?？捎绊懴滥[瘤、肺癌的發(fā)生發(fā)展、轉移及預后。臨床上常用的凝血指標為血小板(PLT)、凝血酶原時間(PT)、延化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)和D二聚體。其中D二聚體是纖維蛋白單體的降解產物，可直接反映機體凝血酶和纖溶活性強弱，是目前臨床判斷血栓性疾病(包括急性肺栓塞初篩)、高凝狀態(tài)的特異性指標[13-14]。有研究[15]顯示，D二聚體能影響細胞信號系統(tǒng)，促進細胞增殖，刺激腫瘤細胞與內皮細胞間的細胞黏附，影響PLT和細胞外基質，并誘導腫瘤細胞的生長和擴散。

本研究結果顯示，觀察組患者的NLR、CEA、D二聚體水平均明顯高于對照組患者,其中不同性別、年齡、腫瘤部位對照組患者的NLR、CEA、D二聚體水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義。但本研究中，觀察組患者NLR水平隨著分期的增高而相應增高，組織學分化為低分化的患者NLR水平較中高分化患者高，與賈靜等[10]研究一致，提示胃癌患者的NLR水平與病情嚴重程度密切相關，NLR越高可能分期越晚、腫瘤惡性程度越高，其原因可能是腫瘤生長到中晚期后以及惡性程度較高的腫瘤，免疫反應和炎癥反應增強活躍，導致NLR明顯升高；觀察組患者CEA水平隨著分期的增高而相應增高，組織學分化為低分化的患者CEA水平較中高分化患者高，與DENG等[11]的研究一致，表明CEA水平升高與胃癌預后不良相關，可能是胃癌患者的一個獨立預后因素；觀察組患者的D二聚體水平隨著分期的增高而相應增高，組織學分化為低分化的患者D二聚體水平較中高分化患者高，與張理想等[16]的研究結果一致，提示D二聚體是影響胃癌患者預后的獨立因素，對胃癌轉移的診斷和胃癌患者的預后評估具有一定的參考價值。

然而，NLR、CEA及D二聚體的單項指標檢測對胃癌診斷的臨床價值有限，容易造成誤診及漏診的發(fā)生。本研究將NLR、CEA、D二聚體三者進行單獨及聯(lián)合檢測，結果顯示，胃癌患者NLR、CEA、D二聚體三者聯(lián)合檢測時曲線下面積高于單項及兩兩聯(lián)合檢測，在保證較高靈敏度(93.06%)的情況下，使特異度達到95%，同時使誤診率降低至5%。

綜上所述，胃癌患者外周血NLR、CEA及D二聚體三者聯(lián)合檢測在保證較高靈敏度、特異度的情況下，降低了漏診率，三者聯(lián)合檢測在診斷胃癌發(fā)生中的臨床價值較大。但本研究病例數(shù)偏少，進一步結論仍需大樣本、多中心的大數(shù)據(jù)前瞻性研究進行驗證與完善。