腫瘤免疫治療研究進(jìn)展

李龍，謝成英，鄭明月，蔣華良①?

①上?？萍即髮W(xué) 免疫化學(xué)研究所，上海 201210；②中國科學(xué)院上海藥物研究所 藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心，上海201203；③中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，上海 200031

腫瘤是威脅人類生命健康最重大的疾病之一。目前常用的腫瘤治療方法主要包括手術(shù)、化療、放療和靶向療法等，均取得了長足的進(jìn)步，腫瘤患者的生存狀況也得到極大的改善。很多腫瘤的初始臨床治療效果良好，但隨著治療時(shí)間的延長，腫瘤往往會(huì)產(chǎn)生耐藥性，且容易復(fù)發(fā)，為臨床治療帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。腫瘤免疫治療是最近十多年快速發(fā)展起來的新型療法，主要作用靶標(biāo)是機(jī)體的免疫系統(tǒng)而非腫瘤細(xì)胞，通過增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的自然免疫防御、重塑免疫微環(huán)境等方式清除腫瘤細(xì)胞[1]。這些療法一方面通過訓(xùn)練免疫細(xì)胞識(shí)別和清除攜帶腫瘤抗原的靶細(xì)胞，增強(qiáng)免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞裂解，另一方面消除或者降低腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制性信號(hào)[2]，從而達(dá)到腫瘤治療的效果。腫瘤免疫療法已有100多年的歷史，經(jīng)歷里程碑式的發(fā)展，給腫瘤的治療帶來奇跡(圖1)。2013年12月美國《科學(xué)》(Science)雜志將腫瘤免疫療法評(píng)為年度十大科技突破之首[3]。2018年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了腫瘤免疫治療。在過去的10年，各種腫瘤免疫新療法不斷涌現(xiàn)并取得令人興奮的臨床效果，被學(xué)術(shù)界認(rèn)為是繼傳統(tǒng)治療、靶向治療后，腫瘤治療史上的第三次革命[4]。本文重點(diǎn)介紹各種臨床常用的腫瘤免疫療法，分析腫瘤免疫療法的最新進(jìn)展與發(fā)展制約因素，并對(duì)未來進(jìn)行展望。

圖1 腫瘤免疫療法里程碑事件

1 腫瘤免疫微環(huán)境

機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能。當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵襲時(shí)，免疫系統(tǒng)可以根據(jù)它們表面所表達(dá)的腫瘤抗原識(shí)別并清除它們。然而，在某些情況下腫瘤細(xì)胞能夠通過多種機(jī)制逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，惡性增殖，形成腫瘤。

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)是由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子，以及其他有助于腫瘤生長和發(fā)展的分子，如免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoints, IC)關(guān)鍵分子等，組成的復(fù)雜系統(tǒng)，它們包圍和支持著腫瘤巢[5]。隨著科學(xué)的發(fā)展，人們逐漸了解到TME的復(fù)雜性和多樣性以及在免疫治療中的重要作用。TME影響免疫療法的效果，也是腫瘤免疫逃逸的重要原因之一。TME中含有各種類型的免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)和髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)等，還包含大量的細(xì)胞因子和趨化因子等。TME是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的環(huán)境，其中的細(xì)胞、細(xì)胞因子和其他生物分子相互作用影響腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。TME中的細(xì)胞因子譜影響T細(xì)胞的浸潤，有時(shí)甚至可以決定腫瘤治療的成敗。在這種缺乏必需氨基酸的低氧酸性TME中，浸潤的T細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷失能、衰老和耗竭的過程，難以達(dá)到理想的腫瘤殺傷效果。TME被稱為腫瘤的第七大標(biāo)記性特征，是宿主免疫系統(tǒng)和腫瘤之間的重要戰(zhàn)場[5-7]。因此，通過靶向TME中的免疫細(xì)胞來調(diào)節(jié)腫瘤免疫也逐漸成為研究的重點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法是近年來腫瘤免疫治療最為突出的進(jìn)展，在多種腫瘤的治療中取得顯著療效。未來，新技術(shù)的發(fā)展及研究模式的創(chuàng)新，將進(jìn)一步推動(dòng)靶向TME的免疫治療。

2 腫瘤免疫療法進(jìn)展

腫瘤免疫療法經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展逐漸被人們認(rèn)可接受，成為迄今為止最成功的腫瘤治療策略之一。根據(jù)其發(fā)展順序和作用機(jī)制的不同，腫瘤免疫療法分為細(xì)菌免疫療法、細(xì)胞因子療法、單克隆抗體療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)療法、過繼細(xì)胞免疫療法(adoptive cell therapy, ACT)、溶瘤病毒療法(oncolytic virus therapy, OVT)和腫瘤疫苗療法(圖2)。目前臨床研究和應(yīng)用的主要是后幾種療法，本文對(duì)前兩種不再介紹。

圖2 目前臨床研究的腫瘤免疫療法

2.1 單克隆抗體免疫療法

受益于免疫學(xué)和蛋白質(zhì)工程的快速發(fā)展，單克隆抗體免疫療法是目前發(fā)展最快的免疫療法。單克隆抗體類藥物可將T細(xì)胞招募到腫瘤部位，直接靶向腫瘤細(xì)胞，改變宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)，從而起到抑制甚至消除腫瘤的作用[8]。

單克隆抗體包括結(jié)合腫瘤抗原的Fab端和結(jié)合免疫細(xì)胞表面受體的Fc端。在單抗的作用下，兩種細(xì)胞結(jié)合后會(huì)通過補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒和抗體依賴的細(xì)胞毒作用殺死腫瘤細(xì)胞[9-10]。此外，單克隆抗體如貝伐珠單抗(bevacizumab)通過抑制腫瘤細(xì)胞的氧氣供應(yīng)和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送，抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。另一種基于單克隆抗體的療法，即抗體藥物偶聯(lián)物，是通過特定的連接頭與高細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)的靶向生物制劑，可以特異性結(jié)合腫瘤表面抗原，通過“自焚”機(jī)制釋放藥物殺死腫瘤細(xì)胞并激活免疫系統(tǒng)。目前已經(jīng)有10款抗體藥物偶聯(lián)物被批準(zhǔn)上市[12-14]。

目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)至少100種單克隆抗體產(chǎn)品[15]，是腫瘤免疫治療領(lǐng)域批準(zhǔn)最多的產(chǎn)品類型。以雙特異性抗體(bispecific antibody,bsAb)為代表的第二代單克隆抗體逐漸進(jìn)入市場，如倍林妥莫雙抗(blinatumomab)和艾美賽珠單抗(emicizumab)[16]。靶向EGFR/MET的雙抗amivantamab最近也被批準(zhǔn)上市，用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細(xì)胞肺癌。

2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法

免疫檢查點(diǎn)是機(jī)體免疫系統(tǒng)中的保護(hù)因子，可以防止T細(xì)胞過度激活而導(dǎo)致自身免疫性損傷。但是，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)利用這些檢查點(diǎn)，逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視與殺傷，發(fā)生免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷免疫檢查點(diǎn)，可以有效恢復(fù)T細(xì)胞的功能[17-18]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前應(yīng)用比較多的一種腫瘤免疫療法。2011年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑伊匹單抗(ipilimumab)，即抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)的抗體，通過阻斷CTLA-4的抑制性信號(hào)誘導(dǎo)活化CTL，用于晚期黑色素瘤的臨床治療。3年后，針對(duì)程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)及其配體(PD-L1)的抗體帕姆單抗(pembrolizumab)和阿特珠單抗(tezolizumab)被FDA批準(zhǔn)用于治療多種類型的腫瘤，包括肺癌、膀胱癌和黑色素瘤等[17-19]。截至目前，中國批準(zhǔn)上市的PD-1和PD-L1單抗產(chǎn)品多達(dá)8種。

此外，研究人員正在嘗試開發(fā)一系列免疫檢查點(diǎn)小分子抑制劑，目前尚處于臨床前研究或者臨床I期[20-21]。調(diào)控天然免疫的關(guān)鍵蛋白干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)在T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫過程中起樞紐作用，發(fā)揮IFN依賴的抗腫瘤免疫[22]。目前有10余個(gè)STING激動(dòng)劑正處于臨床研究[23]。隨著研究的深入，越來越多的免疫檢查點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，如LAG3、TIGIT、TIM3、腺苷A2A和CD47等[19]，針對(duì)這些新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)的藥物研發(fā)也在持續(xù)進(jìn)行中。

2.3 過繼細(xì)胞療法

過繼細(xì)胞療法是一種被動(dòng)免疫治療方法。首先從腫瘤患者體內(nèi)分離出免疫細(xì)胞，在體外經(jīng)過基因工程化改造或者篩選激活，大量擴(kuò)增后重新回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以達(dá)到清除腫瘤的目的(圖3)。依據(jù)效應(yīng)細(xì)胞是否有外源基因的表達(dá)，過繼細(xì)胞療法可以分為兩類：一種需要基因工程化改造，例如通過基因修飾T細(xì)胞從而表達(dá)出嵌合抗原受體(CAR)或T細(xì)胞受體(TCR)的嵌合型抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)和T細(xì)胞受體嵌合T細(xì)胞(TCR-T)療法，以及在NK細(xì)胞膜表面表達(dá)CAR的CAR-NK療法等；另外一種是從患者的外周血或者腫瘤原位分離篩選出免疫細(xì)胞，體外擴(kuò)增活化后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進(jìn)行抗腫瘤治療，包括腫瘤浸潤免疫細(xì)胞(TILs)療法、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷(CIK)細(xì)胞療法、淋巴因子激活的殺傷(LAK)細(xì)胞療法、自然殺傷(NK)細(xì)胞療法等。隨著抗原篩選技術(shù)和高通量測序方法的發(fā)展，以及腫瘤免疫學(xué)、生物信息學(xué)和化學(xué)生物學(xué)等多學(xué)科交叉融合，未來會(huì)有越來越多的治療性細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)用于臨床抗腫瘤治療[24]。

圖3 過繼細(xì)胞免疫療法流程圖

2.3.1 CAR-T療法

CAR-T細(xì)胞療法作為一種“活性藥物”清除腫瘤，可以規(guī)避組織相容性復(fù)合體(MHC)的限制性，其利用患者自身的免疫細(xì)胞治療對(duì)其他療法產(chǎn)生抗性的惡性腫瘤[25]。CAR本質(zhì)上是一種膜蛋白，是由不同蛋白功能結(jié)構(gòu)域串聯(lián)形成的重組受體，具有靈活性和特異性識(shí)別抗原的特點(diǎn)。以目前商業(yè)化的CAR為例，功能結(jié)構(gòu)域包括識(shí)別并結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的單鏈抗體區(qū)(scFv)、鉸鏈區(qū)、跨膜域、共刺激域(CD28或4-1BB)和細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞活化結(jié)構(gòu)域。scFv結(jié)合TAA后胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域可以激活T細(xì)胞，共刺激分子則可以維持T細(xì)胞的增殖[26-27]。

2012年靶向CD19的CAR-T細(xì)胞被注射到患者Emily體內(nèi)用于治療急性淋巴性白血病，使其保持無瘤生存至今。對(duì)接受CAR-T細(xì)胞療法的彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行長達(dá)5年的臨床療效隨訪，數(shù)據(jù)顯示該療法顯著延長了患者的生存期[28]。全球已有500多項(xiàng)基于CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)，尤其在2017年FDA批準(zhǔn)兩款CD19 CAR-T療法上市，使CAR-T療法在臨床應(yīng)用的道路上邁進(jìn)了一大步[29]。截至2021年6月，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品有5項(xiàng)，集中于血液瘤的治療(表1)。

表1 FDA批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品(數(shù)據(jù)截至2021年6月)

目前正在嘗試的雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法可以規(guī)避CAR-T脫靶問題，也可能具有更好的成藥性。雙靶點(diǎn)CAR可以獨(dú)立識(shí)別目標(biāo)抗原，同時(shí)識(shí)別TAA后能使T細(xì)胞完全活化。CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T是第一種雙靶點(diǎn)CAR-T，聯(lián)合單抗的臨床研究結(jié)果顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性[30]。通用型CAR-T療法也是目前重點(diǎn)研究的方向。研究者基于CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T設(shè)計(jì)出的通用型CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品如CTA101，為復(fù)發(fā)性/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病患者提供了一種新的治療方案[31]。

2.3.2 CAR-NK療法

人的外周血淋巴細(xì)胞中大約5%～15%是NK細(xì)胞，是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞。CAR-NK療法是基于基因工程改造NK細(xì)胞的過繼細(xì)胞療法[32]。CARNK通過CAR靶向腫瘤細(xì)胞后激活NK細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶等裂解腫瘤細(xì)胞，也可以發(fā)揮非依賴CAR的NK細(xì)胞功能，例如通過CD16介導(dǎo)的ADCC清除腫瘤細(xì)胞等[33]。CAR-NK在血液腫瘤中具有很好的臨床療效，實(shí)體瘤的研究尚在進(jìn)行中[32]。CARNK的制備細(xì)胞來源廣泛，如外周血中分離NK細(xì)胞、NK細(xì)胞系和臍帶血NK細(xì)胞等。研究表明，CAR-NK細(xì)胞療法能規(guī)避CAR-T的許多缺點(diǎn)，如細(xì)胞因子釋放綜合征、與免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征、可及性差等[34]。目前為止，CAR-NK尚處于臨床前或者臨床研究階段，尚無產(chǎn)品批準(zhǔn)上市。CAR-NK療法被認(rèn)為是下一代基于CAR平臺(tái)的最有希望的細(xì)胞療法[35-36]。

2.3.3 TCR-T療法

TCR-T通過將特異性識(shí)別腫瘤抗原的外源性TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)到T細(xì)胞中，可以發(fā)揮出MHC依賴性的抗腫瘤作用?；蚬こ淘O(shè)計(jì)的TCR由α鏈和β鏈組成，每個(gè)鏈均包含可變域、恒定域和跨膜結(jié)構(gòu)域，可以通過非共價(jià)鍵的方式結(jié)合CD3鏈表達(dá)在T細(xì)胞的細(xì)胞膜上，識(shí)別腫瘤細(xì)胞內(nèi)的抗原并經(jīng)過加工提呈后形成MHC I-抗原肽復(fù)合物從而激活T細(xì)胞，后者能特異性殺傷腫瘤細(xì)胞[37]。

TCR-T細(xì)胞療法的關(guān)鍵是特異性識(shí)別靶細(xì)胞，因此選擇合適的腫瘤特異性抗原是最為關(guān)鍵的步驟。目前已有30多項(xiàng)關(guān)于TCR-T的臨床項(xiàng)目正在進(jìn)行。TCR-T在治療實(shí)體瘤方面顯示出良好的效果，引起了越來越多的研究興趣。針對(duì)新抗原介導(dǎo)的TCR-T療法也展示出令人鼓舞的效果[38]。

2.3.4 TILs療法

TILs是一群離開血管系統(tǒng)、定位于腫瘤間質(zhì)或上皮內(nèi)且能對(duì)TAA具有特異性反應(yīng)的免疫細(xì)胞，能夠分泌效應(yīng)細(xì)胞樣的細(xì)胞因子，回輸后能準(zhǔn)確遷移到腫瘤部位，在抗腫瘤中發(fā)揮積極的作用。TILs療法主要利用腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞，經(jīng)過體外IL2刺激大量擴(kuò)增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)發(fā)揮抗瘤作用。

黑色素瘤患者采用TILs療法取得了卓越的臨床療效[39]。最新的臨床數(shù)據(jù)(2020ASCO)顯示，接受過靶向和免疫治療后進(jìn)展的極晚期黑色素瘤患者在接受TILs治療后，疾病控制率高達(dá)80.3%，客觀緩解率達(dá)到36.4%。更引人注目的是，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效的患者仍能獲益于TILs療法。TILs療法是一款適用于多種實(shí)體瘤的免疫療法，目前針對(duì)各類實(shí)體腫瘤的TILs療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，在結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌等惡性腫瘤治療中顯示出巨大的潛力[40]。已有的各項(xiàng)研究表明，隨著不斷改進(jìn)和發(fā)展，TILs療法最終將成為人類抗癌的新武器。

2.4 溶瘤病毒療法

溶瘤病毒(OVs)是自然界存在或基因工程改造的病毒，可選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞裂解，激活免疫系統(tǒng)。與病毒作為轉(zhuǎn)基因傳遞載體的基因療法不同，OVs本身可以作為活性藥物起作用[41]。目前臨床試驗(yàn)的OVs大多是基因工程病毒，大部分屬于DNA病毒如皰疹病毒科和腺病毒科[42]，小部分是RNA病毒。溶瘤病毒介導(dǎo)抗腫瘤活性主要通過以下方式：選擇性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤裂解；裂解釋放的腫瘤相關(guān)抗原激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，從而清除腫瘤細(xì)胞；病毒感染也會(huì)使腫瘤細(xì)胞釋放出細(xì)胞因子，進(jìn)而清除轉(zhuǎn)移性腫瘤[41,43-44]。

目前已批準(zhǔn)上市的OVs包括第一代溶瘤病毒H101和第二代溶瘤病毒T-VEC。H101是基于腺病毒改造而成的，2005年被批準(zhǔn)上市，是目前中國首個(gè)治療頭頸部腫瘤的溶瘤病毒[45]。2015年利用雙突變單純皰疹病毒1(HSV-1)改造而來的T-VEC成為首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤的溶瘤病毒[41,46]。OVs療法已經(jīng)發(fā)展到第三代，通過將病毒部分基因替換為抑癌基因，在提高OVs腫瘤靶向性的同時(shí)可促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)的建立?；蛐揎椖軌蛟鰪?qiáng)OVs溶瘤能力，例如利用人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)子調(diào)控的溶瘤病毒療法可增強(qiáng)對(duì)胃癌的細(xì)胞毒性作用[47]。未來可以結(jié)合腫瘤二代測序和新抗原表位預(yù)測等新的技術(shù)方法改造OVs，提高其抗腫瘤療效。

2.5 治療性腫瘤疫苗

治療性腫瘤疫苗療法屬于主動(dòng)免疫療法。與普通預(yù)防性疫苗不同的是，惡性腫瘤患者注射治療性腫瘤疫苗會(huì)誘導(dǎo)或增強(qiáng)體內(nèi)預(yù)存的靶向腫瘤抗原的體液免疫和細(xì)胞免疫，殺死腫瘤細(xì)胞同時(shí)形成長期免疫記憶，一定程度上可以防止腫瘤復(fù)發(fā)。2010年FDA批準(zhǔn)了針對(duì)抵抗性前列腺癌的治療性腫瘤疫苗Provenge，這是首個(gè)樹突狀細(xì)胞疫苗[48]。治療性腫瘤疫苗包括多種類型，如腫瘤細(xì)胞疫苗、長肽疫苗、基因疫苗等[49-50]。

近年來測序技術(shù)的快速發(fā)展為腫瘤新抗原疫苗和個(gè)性化腫瘤疫苗的發(fā)展提供了技術(shù)支撐，如全基因組測序和全外顯子測序等技術(shù)促進(jìn)腫瘤相關(guān)基因被識(shí)別、鑒定。目前腫瘤疫苗療法有幾千項(xiàng)的臨床試驗(yàn)，主要應(yīng)用于黑色素瘤、乳腺癌和肺癌等惡性腫瘤的治療[50]。通過優(yōu)化抗原靶點(diǎn)、添加免疫調(diào)節(jié)類佐劑、選擇合適的疫苗形式及聯(lián)合其他免疫療法等手段提高抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答是未來腫瘤疫苗的發(fā)展方向[51]。最近提出的個(gè)體化疫苗，即根據(jù)患者本身的HLA-A類型及其預(yù)先存在的免疫記憶選擇合適的肽疫苗，從而產(chǎn)生更快、更強(qiáng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，達(dá)到個(gè)體化治療的目標(biāo)[52]。

3 免疫療法的挑戰(zhàn)

經(jīng)過上百年艱難探索，腫瘤免疫療法改變了多發(fā)性實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤的治療格局，為腫瘤患者尤其是晚期惡性腫瘤患者以及多藥耐藥的腫瘤患者帶來福音。然而，腫瘤免疫療法還面臨著諸多難題，如免疫應(yīng)答僅發(fā)生在相對(duì)小部分腫瘤患者身上，缺乏有效且可靠的療效預(yù)測標(biāo)志物是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)個(gè)體化免疫治療所面臨的最大挑戰(zhàn)之一。無論單克隆抗體免疫療法，還是CAR-T、CAR-NK和TCR-T療法，都需要合適的腫瘤靶點(diǎn)。腫瘤抗原也會(huì)被多糖封閉，導(dǎo)致很難被加工提呈，從而無法被免疫系統(tǒng)識(shí)別[53]。因此，選擇合適的腫瘤特異性抗原并提高其免疫原性，成為免疫療法需要解決的關(guān)鍵問題之一。由于免疫療法的類型與作用機(jī)制不同，腫瘤免疫療法具有獨(dú)特的毒性特征[54]。例如，ICIs引發(fā)的器官特異性損傷就因人而異，可能的因素涉及某些未知的遺傳背景。一些患者治療幾個(gè)月都不會(huì)出現(xiàn)不良事件，而另一些患者在一次輸液后立即出現(xiàn)危及生命的不良反應(yīng)[55-56]。此外，腫瘤免疫治療有自己的一些特點(diǎn)，例如假性進(jìn)展、延遲反應(yīng)。因此，在評(píng)價(jià)免疫治療效果的時(shí)候不能簡單套用化療藥物治療腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)。2020年Hegde等[57]詳細(xì)分析了腫瘤免疫療法存在的十大挑戰(zhàn)，這些都是腫瘤免疫療法需要解決的問題，也是未來重要的研究方向。

4 總結(jié)和展望

隨著新技術(shù)、新方法的不斷涌現(xiàn)與革新，學(xué)科交叉融合日益緊密，腫瘤免疫療法迎來飛速的發(fā)展，表現(xiàn)出治愈腫瘤的巨大潛力，也讓晚期惡性腫瘤患者有了新的選擇。但是，由于腫瘤的異質(zhì)性和個(gè)體免疫環(huán)境的差異，免疫療法并不能在所有個(gè)體、所有腫瘤上表現(xiàn)出良好的治療效果，不良反應(yīng)事件也不盡相同。選擇特異性的靶點(diǎn)、篩選適合的腫瘤患者、多種療法聯(lián)合應(yīng)用都可以部分解決目前腫瘤免疫療法面臨的問題。未來，腫瘤免疫學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、生物信息學(xué)等學(xué)科的發(fā)展以及多學(xué)科之間的交叉融合將進(jìn)一步共同推動(dòng)腫瘤免疫治療的發(fā)展?；谛吕碚摗⑿录夹g(shù)和新方法設(shè)計(jì)開發(fā)的腫瘤免疫療法將能安全有效地增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，進(jìn)而消滅腫瘤細(xì)胞，最終實(shí)現(xiàn)毒性有限的持久性治愈的目標(biāo)。