來曲唑非月經(jīng)期誘導排卵用于PCOS排卵障礙患者的臨床用藥觀察

歐陽萍，駱曉榮，車民樂，王博，賀山鷹，喬芳，常姣娥

(西安安琪兒婦產(chǎn)醫(yī)院，西安 710000)

排卵障礙占不孕癥病因構(gòu)成比的25%～30%，其中50%～70%是多囊卵巢綜合征(PCOS)所致。常規(guī)的誘導排卵給藥方案是在月經(jīng)來潮的第3～5天給予患者口服氯米芬(CC)或來曲唑(LE)共5 d，然后根據(jù)卵泡的生長情況酌情添加尿促性素(HMG)，排卵率>80%，妊娠率達30%左右[1-4]。LE是芳香化酶抑制劑，作為PCOS患者誘導排卵的一線藥物，相比較CC而言，其半衰期短，只有45 h[5]，雌激素水平恢復較快，對子宮內(nèi)膜的影響較小，單卵泡發(fā)育率、排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率優(yōu)于CC，多胎妊娠率低于CC，流產(chǎn)率與CC相比無統(tǒng)計學差異[6-10]，出生缺陷發(fā)生率低[11]，目前未發(fā)現(xiàn)致畸作用[12]。PCOS患者多伴月經(jīng)稀發(fā)或者閉經(jīng)，常規(guī)誘導排卵都是在月經(jīng)第3～5天或者孕酮誘發(fā)月經(jīng)來潮第3～5天開始給藥，但患者就診經(jīng)常是在非月經(jīng)期，這個時候大部分患者B超和性激素都還處于早卵泡期階段。我們嘗試不誘發(fā)月經(jīng)來潮，在非月經(jīng)期給藥誘導排卵，旨在探索一種更簡便、更靈活的誘導排卵給藥方案。

一、材料與方法

1.研究對象及分組：選擇2018年8月至2021年3月期間在我院就診的77例PCOS排卵障礙患者進行回顧性分析。PCOS診斷標準參照2018年PCOS中國診療指南[13]。

納入標準：(1)經(jīng)子宮輸卵管造影檢查或者宮腔鏡輸卵管插管檢查或者腹腔鏡下證實至少一側(cè)輸卵管通暢；(2)兩組患者均存在排卵障礙，誘導排卵前生殖激素和B超均處于早卵泡期水平，F(xiàn)SH<10 U/L、E2<185.18 pmol/L、孕酮<2.58 nmol/L，B 超顯示子宮內(nèi)膜≤6 mm，雙側(cè)卵巢最大卵泡直徑(MFD)≤7 mm，并且排除妊娠；(3)所有患者均有生育要求，并充分知情告知。排除標準：(1)男方因素不孕；(2)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2，糖脂代謝異常，內(nèi)分泌指標異常；(3)子宮內(nèi)膜回聲不均勻，懷疑子宮內(nèi)膜息肉、宮腔黏連、合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等。

本研究共納入114個誘導排卵周期，按誘導排卵用藥時期不同將治療周期分為試驗組(非月經(jīng)期給藥，n=50)和對照組(月經(jīng)來潮第3～5天給藥，n=64)。

2.促排卵方案：試驗組給藥起始時間最短從月經(jīng)周期第6天起，最長月經(jīng)周期第21天起開始給藥；對照組在常規(guī)月經(jīng)期第3～5天開始給藥。兩組患者均口服來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥)2.5 mg/d，共5 d。停藥第2天開始B超監(jiān)測，至停藥第4天如MFD<10 mm，添加HMG(樂寶得，廣東麗珠)37.5～75 U/d，隔天繼續(xù)監(jiān)測，根據(jù)情況繼續(xù)適量添加或不添加HMG，當卵泡平均直徑達到13～14 mm，子宮內(nèi)膜厚度不足6 mm時，酌情添加戊酸雌二醇(補佳樂，拜耳，德國)1～3 mg/d，直到監(jiān)測優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm，結(jié)合尿LH或者血LH水平，適時肌肉注射HCG(廣東麗珠)5 000～10 000 U，誘發(fā)排卵，囑患者隔日同房。如果MFD≥16 mm的卵泡≥3個，則不注射HCG，建議取消周期。HCG注射后2～3 d，B超監(jiān)測排卵，HCG注射后72 h卵泡未破裂形成黃素囊腫者為不排卵周期。

3.黃體支持及妊娠判斷：排卵后口服地屈孕酮10 mg，3次/d，共14 d，14 d后尿HCG陽性者進一步抽血檢查確定早孕，并根據(jù)情況酌情繼續(xù)黃體支持治療，2周后行陰道B超檢查，見胎心搏動為臨床妊娠。

4.觀察指標：卵泡生長時間(開始誘導排卵到HCG日的時間)、添加雌激素天數(shù)(開始添加至HCG日)、添加雌激素總量(開始添加至HCG日總量)、添加HMG天數(shù)、添加HMG總量、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡個數(shù)等卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率等臨床指標。排卵率=正常排卵周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%，臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%，多胎妊娠率=多胎妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%，流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

二、結(jié)果

1.患者一般情況：試驗組納入50個周期，對照組64個周期。兩組患者在年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎生殖激素方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。兩組患者在一般情況方面具有可比性。

表1 患者一般情況比較

2.兩組患者的促排卵情況：試驗組和對照組在添加雌激素天數(shù)、添加HMG天數(shù)及總量、優(yōu)勢卵泡個數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；試驗組卵泡生長天數(shù)顯著短于對照組(P<0.05)，而添加雌激素總量顯著高于對照組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者的促排卵情況比較

3.兩組患者的妊娠結(jié)局：兩組患者的排卵率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率均無顯著性差異(P>0.05)(表3)，且兩組均無多胎妊娠及OHSS的發(fā)生。

表3 兩組患者的妊娠結(jié)局比較(%)

三、討論

傳統(tǒng)誘導排卵方案是在月經(jīng)來潮第3～5天早卵泡期給藥，這一做法符合自然周期中卵泡生長發(fā)育規(guī)律。但是PCOS患者多伴月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，傳統(tǒng)給藥方案需要用黃體酮或者短效口服避孕藥誘發(fā)月經(jīng)來潮后的早卵泡期進行，常常需要患者等待較長時間。卵泡募集包括連續(xù)募集和周期募集兩種模式[14-15]，可能存在三個募集波，分別在排卵后(黃體早期)、黃體中-晚期、早卵泡期[16]。募集進入到生長池的卵泡，理論上只要血清中有足夠的FSH，就會出現(xiàn)單個或者一批卵泡生長發(fā)育。來曲唑通過降低體內(nèi)的雌激素水平，促使內(nèi)源性FSH的分泌增加，就會作用于已經(jīng)募集進入生長池的直徑2～9 mm的卵泡開始生長發(fā)育[17]。其作用時機是在早卵泡期階段，體內(nèi)有一定的雌激素水平。PCOS患者經(jīng)常在非月經(jīng)期就診，但非月經(jīng)期對其進行超聲檢查和生殖激素檢查也常常還處于早卵泡期階段。

與傳統(tǒng)月經(jīng)期誘導排卵比較，非月經(jīng)期誘導排卵卵泡生長時間更短，可能是因為卵泡募集已有一段時間，有一定程度的Gn受體積累，對Gn的敏感性相對更高[18]。本研究結(jié)果試驗組卵泡生長天數(shù)顯著短于對照組(P<0.05)，這與國內(nèi)學者龔衍等[1]的研究結(jié)果一致。月經(jīng)期給藥患者由于前一個周期用短效口服避孕藥或者孕酮誘發(fā)月經(jīng)，月經(jīng)期孕酮和短效口服避孕藥對下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的抑制作用尚未完全解除，有時就會出現(xiàn)卵泡無應答或者生長發(fā)育緩慢甚至不發(fā)育現(xiàn)象，就會出現(xiàn)卵泡生長時間長，甚至需要添加較多的HMG以幫助卵泡生長。

114個促排卵周期中，無多胎妊娠，無OHSS的發(fā)生，在添加雌激素天數(shù)、添加HMG天數(shù)及總量、排卵率、優(yōu)勢卵泡個數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率、流產(chǎn)率等方面，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。試驗組添加雌二醇總量顯著高于對照組(P<0.05)，這一點與國內(nèi)學者龔衍等[1]的研究結(jié)果不一致。我們分析可能因為卵泡生長速度相對較快，導致內(nèi)膜相對滯后；并且我們在臨床上觀察到，非月經(jīng)期給予來曲唑后，部分患者在給藥的第4～7天會有少量的陰道出血，可能跟來曲唑降低了體內(nèi)雌激素水平有關，原本已經(jīng)增殖起來的部分子宮內(nèi)膜失去足夠雌激素的支持，導致子宮內(nèi)膜部分剝脫出血，這個時候卵泡生長速度又相對較快，所以需要添加一定量的雌激素幫助內(nèi)膜恢復并止血。

對于PCOS排卵障礙患者，在非月經(jīng)期誘導排卵必須對患者進行生殖激素、B超等的檢查，確定處于早卵泡期，并且排除妊娠及子宮內(nèi)膜病變，因為PCOS患者長期閉經(jīng)或者月經(jīng)稀發(fā)、不排卵或排卵障礙，子宮內(nèi)膜長期在單純雌激素的作用下容易發(fā)生過度增生或增生不良以及息肉等病變。如果B超發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜>6 mm，回聲不均勻，非A型內(nèi)膜應不予以誘導排卵治療。

本研究對來曲唑在非月經(jīng)期給藥進行誘導排卵進行了初步的臨床觀察，與傳統(tǒng)月經(jīng)期給藥誘導排卵相比較具有相同的有效性及安全性，可以認為非月經(jīng)期給予來曲唑誘導排卵有著和月經(jīng)期誘導排卵近似的臨床治療結(jié)局，是一種更加方便更加靈活且安全的誘導排卵方案，可以很好的節(jié)約患者的就醫(yī)時間成本和往返醫(yī)院的次數(shù)。但由于樣本量小，所得結(jié)論具有一定的局限性，尚需進一步擴大樣本含量繼續(xù)進行驗證和深入研究。停經(jīng)時間長的患者子宮內(nèi)膜發(fā)生病變的風險較高，尚需謹慎用藥，進一步細化誘導排卵指征；同時因為觀察時間短，對其安全性尚需進行臨床觀察。