維生素D與男性生育力的研究進(jìn)展

于 霞，趙君利

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004；2.烏海市人民醫(yī)院，烏海 016000；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，銀川 750004）

不孕不育現(xiàn)已成為全球性的社會問題，不僅影響夫妻雙方的身心健康，而且導(dǎo)致家庭婚姻關(guān)系的破裂。有數(shù)據(jù)顯示：不育癥大約占育齡期夫婦的10%，其中由男性因素導(dǎo)致不育的比例高達(dá)50%[1]。隨著男性生育力的逐年下降，其病因及治療一直是臨床研究中關(guān)注的熱點。大量研究發(fā)現(xiàn)，維生素D的主要作用除了能夠調(diào)節(jié)鈣、磷代謝和促進(jìn)骨骼生長，還參與男性生育力的多個環(huán)節(jié)，但其仍存在不少爭議，且影響機制也尚不明確。本文就維生素D（vitamin D）與男性生育力的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 維生素D的概述

1.1 維生素D的合成及代謝

維生素D屬類固醇衍生物，包括維生素D2和維生素D3兩種結(jié)構(gòu)形式的甾體衍生分子。維生素D是人體必需的營養(yǎng)素，其中約90%的維生素D在表皮內(nèi)合成，另10%從食物中攝取。由腸道吸收及皮膚合成的維生素D在肝臟及腎臟分別發(fā)生1次羥化后生成［1，25-dihydroxy vitamin D3，1，25（OH）2D3］[2]。1，25（OH）2D3的半衰期只有4 h，25（OH）D半衰期是3周，在人體內(nèi)比較穩(wěn)定且濃度較高，被認(rèn)為是衡量體內(nèi)維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)[3]。

1.2 維生素D缺乏及流行病學(xué)

由于體內(nèi)維生素D的水平受年齡、季節(jié)、海拔、肥胖等的影響[4]，故全球不同地區(qū)維生素D水平差異較大。近年來，研究[5-6]表明，我國人群中維生素D水平普遍較低，維生素D缺乏和不足在各個年齡段人群中普遍存在。但維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未達(dá)成一致。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同按血清25（OH）D水平進(jìn)行分層，維生素D缺乏：25（OH）D＜50.0 nmol·L-1（或＜20.0 ng·mL-1），不足：25（OH）D為50.0～74.9 nmol·L-1（或20.0～29.9 ng·mL-1），充足：25（OH）D≥75.0 nmol·L-1（或≥30.0 ng·mL-1）[7]。

1.3 維生素D缺乏的防治

改善體內(nèi)維生素D水平的途徑主要有：光照、飲食（強化食品）、維生素D補充劑[7]。文獻(xiàn)[8]報道，將頭部和雙側(cè)上臂在午間直接暴露于陽光下15～30 min（取決于緯度、季節(jié)等），每周2～3次可預(yù)防維生素D缺乏。在日常飲食中可進(jìn)食含維生素D的食物，如富含油脂的魚類、蘑菇、雞蛋黃及動物肝臟等，也可通過維生素D補充[7]。

2 維生素D的作用與男性生殖系統(tǒng)

存在維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）的表達(dá)是其成為維生素D靶器官的先決條件之一。維生素D的細(xì)胞反應(yīng)不僅依賴于VDR的表達(dá)，還依賴于細(xì)胞對循環(huán)維生素D的攝取與維生素D代謝酶的活性。Blomberg等[9]發(fā)現(xiàn)：VDR和其 代 謝 的 酶 類（CYP2R1、CYP27A1、CYP27B1、CYP24A1）在睪丸、附睪、前列腺及成熟精子均有表達(dá)。Mahmoudi等[10]通過免疫組織化學(xué)染色法及Western印跡檢測到VDR和1a-羥化酶在雄性小鼠的睪丸、附睪、精囊、輸精管和前列腺均有表達(dá)；VDR強度從附睪頭部至尾部逐漸減弱。Blomberg等[11]研究通過免疫細(xì)胞化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)：CYP24A1特異表達(dá)于精子，其在精子的表達(dá)百分比與精子質(zhì)量（如精子總數(shù)、精子濃度、精子活力以及精子形態(tài)）呈正比，CYP24A1在不育男性精子中的表達(dá)顯著低于正常男性。另有研究發(fā)現(xiàn)：不同年齡公羊的VDR mRNA和蛋白表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義；VDR、CYP27B1 mRNA及蛋白在已射出精子中的表達(dá)水平比在附睪尾部精子中的表達(dá)水平高，在快速運動精子中的表達(dá)顯著高于運動較慢的精子[12]，提示補充維生素D可能改善精子質(zhì)量。

3 維生素D與生殖激素

男性睪丸的生精功能主要受下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)和控制。內(nèi)分泌紊亂將影響精子質(zhì)量，從而導(dǎo)致男性不育。血清維生素D水平與男性生殖激素之間的關(guān)系至今仍存在爭議。Hammoud[13]、Ramlau-Hansen等[14]發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平與生殖激素?zé)o相關(guān)性。但也有研究表明：由VDR及其代謝酶類在睪丸間質(zhì)細(xì)胞上的共同表達(dá)可推測維生素D可能直接影響生殖激素的產(chǎn)生[15]。

3.1 維生素D與睪酮

睪酮是精子發(fā)生和維持男性生育極為重要的生殖激素，它是由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌的。睪酮在成人期主要受垂體分泌的促黃體生成素的調(diào)節(jié)。黃體生成素通過增加環(huán)腺苷一磷酸的分泌和睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度誘導(dǎo)類固醇激素的合成，推測維生素D對睪酮的作用可能是通過調(diào)節(jié)上述鈣依賴性黃體生成素應(yīng)答實現(xiàn)的[16]。一項研究通過對652名年齡＞40歲男性的血樣本分析發(fā)現(xiàn)：血清25（OH）D與總睪酮及游離睪酮均呈正相關(guān)[17]。一項納入2299例男性的隊列研究表明：血清25（OH）D與睪酮和游離睪酮呈正相關(guān)，與血清性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）呈負(fù)相關(guān)，Blomberg等[18]、Zhao等[19]也得出相同結(jié)論。調(diào)整混雜因素后，發(fā)現(xiàn)25（OH）D與睪酮和游離雄激素仍具有相關(guān)性，且三者也遵循相似的季節(jié)變化模式[20]。一項關(guān)于1362名健康男性的研究表明，25（OH）D與總睪酮及游離睪酮在25（OH）D水平較低時，具有線性相關(guān)性，但當(dāng)25（OH）D水平較高時，將達(dá)到一個平臺期，兩者不再有相關(guān)性；并且，睪酮不像血清維生素D具有季節(jié)性[21]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，給予小鼠喂養(yǎng)缺乏維生素D的飲食，其睪丸中睪酮合成酶下調(diào)，其血清和睪丸中的睪酮水平降低[22]。給予不同劑量維生素D3喂養(yǎng)12周后，大鼠睪酮的合成顯著增加[23]。一項小型試驗研究表明給予成年男性補充適量維生素D可增加睪酮的水平[24]。但賈新傳等[25]觀察健康男性中25（OH）D正常組、25（OH）D相對不足組及25（OH）D缺乏組的睪酮水平，發(fā)現(xiàn)各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，睪酮與維生素D無相關(guān)性。那么，究竟血清25（OH）D與總睪酮、游離睪酮及SHBG是否具有相關(guān)性，補充維生素D是否可以有效提高睪酮水平及具體的機制尚需進(jìn)一步研究證實。

3.2 維生素D與雌激素

雌二醇也是男性精子發(fā)生、成熟至關(guān)重要的激素。劉永杰[26]等通過分析118例不育男性的精液及激素水平發(fā)現(xiàn)，精子形態(tài)與雌二醇呈正相關(guān)，在一定范圍內(nèi)，隨著雌二醇濃度的增加，可促進(jìn)精子成熟，精子成熟的過程需要一定濃度的雌二醇。一項關(guān)于1248名不育男性的研究表明，血清25（OH）D與總的雌二醇及游離雌二醇水平均呈負(fù)相關(guān)，與睪酮/雌二醇呈正相關(guān)[18]。男性睪丸內(nèi)的雌二醇是由芳香化酶（CYP19A1）催化睪酮產(chǎn)生的。維生素D可通過改變CYP19A1表達(dá)的組織特異性，調(diào)控血清雌二醇[27]。一項關(guān)于3369名年齡在40～79歲健康男性的研究顯示，在調(diào)整混雜因素后，25（OH）D與雌二醇呈負(fù)相關(guān)[28]。而魏明明等[29]通過對145例不育男性患者的血清25（OH）D及激素水平進(jìn)行分析后得出，不育男性患者血清25（OH）D水平與雌二醇無相關(guān)性。維生素D對雌二醇的影響是復(fù)雜的，尚需要更多的研究證實其影響。

4 維生素D與精液質(zhì)量

臨床上，主要通過精液質(zhì)量來評估男性生育力。關(guān)于維生素D與男性精液質(zhì)量的關(guān)系尚存在爭議。一項研究發(fā)現(xiàn)：正常生育男性的血清維生素D水平高于不育男性[30]。一項關(guān)于559名年齡在20～40歲男性的研究[31]顯示，25（OH）D水平與精子活力、精子形態(tài)具有相關(guān)性，且維生素D水平充足男性的正常形態(tài)精子百分比較維生素D缺乏者高。Blomberg等[18]研究表明，維生素D缺乏的不育男性精子活力及運動精子總數(shù)會顯著降低。魏明明等[29]通過對145例不育男性血清25（OH）D水平、精液參數(shù)分析后得出，不育男性血清25（OH）D水平與精子活力、精子濃度之間存在正相關(guān)。Hammoud等[13]對170名健康男性研究發(fā)現(xiàn)，過低和過高的血清25（OH）D（＜20 ng·mL-1和＞50 ng·mL-1）與精液參數(shù)呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為維生素D與男性精液參數(shù)之前可能存在“U”型關(guān)系。Lin等[32]研究發(fā)現(xiàn)，每日給予公豬喂含維生素D32000·kg-1的食物，可增加其精子活力和精子數(shù)量，且效果明顯高于飲食中含維生素D3水平為200 IU·kg-1及4000 IU·kg-1的公豬，與Hammoud結(jié)論一致。另有研究發(fā)現(xiàn)，在飲食中缺乏維生素D的小鼠中，其睪丸的重量和精子質(zhì)量下降，睪丸生殖細(xì)胞的增值被抑制，成熟生精小管百分比降低，表明維生素D缺乏會損害睪丸發(fā)育和精子發(fā)生[22]。Blomberg等[33]研究表明，給予維生素D缺乏組補充維生素D后，精子活力和前向運動精子比隨血清維生素D濃度的增加而增加。鄧小林等[34]將86例少弱精子癥不育男性隨機分為治療組與對照組，治療組給予補充維生素D，3個月后發(fā)現(xiàn)維生素D干預(yù)可顯著提高患者的前向運動精子數(shù)和前向運動精子百分率。

但也有研究表明，血清25（OH）D與男性精液質(zhì)量無相關(guān)性。Ramlau-Hansen等[14]研究表明，血清25（OH）D3缺乏不是年輕健康男性精液質(zhì)量差的風(fēng)險因子。Abbasihormozi等[35]研究顯示，在伊朗278名不育男性中，血清25（OH）D3水平與精液參數(shù)無關(guān)。朱晨露等[36]研究結(jié)果顯示，男性不育血清25（OH）D3低于生育男性，但不育男性血清25（OH）D3與各個精液質(zhì)量指標(biāo)之間沒有相關(guān)性。

如果血清維生素D水平與男性精液質(zhì)量存在相關(guān)性，那么維生素D如何影響精液質(zhì)量。Hammoud[13]及賈新傳等[25]認(rèn)為，不同水平25（OH）D組的生殖激素?zé)o顯著性差異，故推測維生素D對精液參數(shù)的影響可能不是由生殖激素所介導(dǎo)，但該研究樣本量較少，有待于大樣本、多中心的研究。Aquila[37]從分子水平研究發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D作用于VDR后，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，增加脂肪酶活性，消耗三酰甘油，使儲存的能量被消耗，從而加快精子運動，增加頂體酶活性，促進(jìn)精子成熟和獲能。VDR在精子生理中的分子作用，可以看作是一種新的精子受精能力調(diào)節(jié)劑。關(guān)于相關(guān)機制需要進(jìn)一步研究。

5 維生素D與勃起功能

勃起功能障礙是指陰莖無法達(dá)到或維持一定的勃起程度以完成滿意的性生活。陰莖勃起功能障礙的病因復(fù)雜，可能與內(nèi)分泌因素、心理性、血管性、外傷和海綿體結(jié)構(gòu)異常等因素有關(guān)。有研究通過對3390名20歲以上無心血管疾病的男性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：當(dāng)維生素D＜20 ng·mL-1會增加男性勃起障礙的發(fā)生率，維生素D＞35 ng·mL-1可減少勃起障礙的發(fā)生[38]。所以，補充維生素D可能是一種經(jīng)濟(jì)、低風(fēng)險的治療勃起障礙的方法。但其有效性尚需隨機、大樣本的支持。關(guān)于維生素D改善男性勃起功能障礙的具體機制尚不明確。有研究[39]報道，1，25（OH）2D可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管一氧化氮合酶（NOS）活性及一氧化碳的產(chǎn)生，并通過一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷（NO/cGMP）信號通路的傳導(dǎo)，使陰莖海綿體平滑肌松弛，血管擴(kuò)張充血，促進(jìn)并維持陰莖勃起。補充維生素D可能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、促進(jìn)陰莖勃起[40]。正常性激素水平對維護(hù)正常性功能起到重要的作用，性激素水平失衡與男性陰莖勃起功能障礙的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)[41]。另有研究表明，患者的焦慮程度越嚴(yán)重，勃起功能障礙發(fā)生的概率越高，且隨著焦慮程度的加重，血清睪酮水平明顯降低。焦慮可引起性激素紊亂，并可導(dǎo)致勃起功能障礙，且焦慮程度越重，影響程度越大[42]。如本文所述，我們推測，維生素D可能通過改變體內(nèi)激素水平及抑郁焦慮的狀態(tài)，從而改善患者的勃起功能。具體機制有待于進(jìn)一步探討。

6 維生素D與不育男性的抑郁、焦慮

不育男性作為一個特殊群體，需要面對來自自身、家庭及社會等方面的壓力，心理測試提示不育男性往往存在抑郁及焦慮。根據(jù)年齡、生活經(jīng)歷、文化程度、不孕年限、經(jīng)濟(jì)狀況的不同，不育男性焦慮抑郁的程度也不盡相同。采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）評定752例不育男性的心理狀態(tài)，結(jié)果提示，各不育組焦慮和抑郁評分均顯著高于正常生育組[43]。抑郁與焦慮對于男性不育有何危害呢。一項研究采用門診現(xiàn)場問卷的方式對500例不育男性進(jìn)行心理健康水平測評，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中度焦慮組和焦慮抑郁組與情緒正常組比較，精子密度、活力、正常形態(tài)率降低，表明焦慮、抑郁可導(dǎo)致精液質(zhì)量下降，引起不育[44]。抑郁與精液質(zhì)量互為因果，這兩種情況可能交互作用，而形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致治療難度的增大。

國內(nèi)外眾多研究表明，維生素D不足是導(dǎo)致抑郁癥的重要原因之一。Minasyan等[45]發(fā)現(xiàn)，VDR敲除小鼠會出現(xiàn)潛在的行為異常和焦慮反應(yīng)。2007年Berk[46]報道了維生素D缺乏可能導(dǎo)致精神障礙，尤其是抑郁癥。有研究顯示，血清25（OH）D3水平與漢密爾頓評分呈明顯負(fù)相關(guān)性[47]。一項包含北京、上海兩地年齡在50～70歲的3262名中老年男性的研究發(fā)現(xiàn)，中老年男性血清25（OH）D水平與其抑郁癥狀無相關(guān)性[48]。一項Meta分析顯示，補充維生素D可以改善抑郁癥患者的臨床癥狀[49]。一項研究將108例抑郁癥患者隨機分為觀察組和對照組，所有患者常規(guī)服用抗抑郁藥物帕羅西汀，觀察組加服維生素D3，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在服用常規(guī)抗抑郁藥物基礎(chǔ)上加服維生素D可改善抑郁癥的治療效果[50]。

綜上，維生素D與男性生育力關(guān)系十分密切。維生素D缺乏是如今國內(nèi)外普遍存在的問題，所以臨床工作中應(yīng)重視對男性維生素D水平的監(jiān)測，并給予適量補充。但關(guān)于維生素D的補充途徑、給藥方式、治療劑量及治療時間，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有待于進(jìn)一步探討。隨著對維生素D研究的不斷深入，可能會為不育男性的診治帶來新的思路。