晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療和化療引起血小板減少的機(jī)制和診治進(jìn)展

楊錦 戴然然 項(xiàng)軼

肺癌是所有癌癥患者中死亡率最高的，其中非小細(xì)胞肺癌患者約占肺癌病人的85%左右[1]，由于晚期局部浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，大多數(shù)臨床診斷的患者不適合進(jìn)行根治性的手術(shù)，被迫接受系統(tǒng)化學(xué)療法。2009年Ⅲ期臨床研究FASTACTⅡ，在2013年的ASCO會(huì)議中揭示了接受GC(吉西他濱+順鉑或者卡鉑)序貫厄洛替尼組較安慰組的患者的PFS有明顯的延長(zhǎng)。然而，由于造血，肝腎和胃腸道毒性，大多數(shù)患者在治療的過(guò)程中經(jīng)常會(huì)發(fā)生多種藥物不良反應(yīng)(ADR)。此外，化學(xué)治療劑還會(huì)損害宿主的免疫系統(tǒng)并下調(diào)抗腫瘤免疫力。最終，這些事件降低了患者接受進(jìn)一步治療的可能性并導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，不良的生活質(zhì)量(QOL)和預(yù)后的惡化。因此，迫切需要改進(jìn)治療策略[2]。對(duì)于檢測(cè)出有基因突變的患者，使用分子靶向藥物治療能夠顯著提高患者的客觀緩解率，延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間。靶向治療引起血小板減少的機(jī)制還不是很明確，雖然靶向藥物總體相對(duì)安全，但也有文獻(xiàn)報(bào)道其引起的血小板減少。本文將對(duì)靶向治療和化療引起血小板減少的機(jī)制和診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

血小板減少

血小板減少癥的定義為血小板計(jì)數(shù)<150×109/L。血小板計(jì)數(shù)(70～150)×109/L為輕度減少，血小板計(jì)數(shù)<20×109/L為重度減少[3]。對(duì)于惡性腫瘤患者，血小板減少癥被分為4級(jí)：1級(jí)血小板減少癥患者的血小板計(jì)數(shù)為(75～150)×109/L，2級(jí)血小板減少癥為(50～70) ×109/L,3級(jí)血小板減少癥為(25～50)×109/L,4級(jí)血小板減少癥為<25×109/L[4]。

化療相關(guān)的血小板減少

一、定義

化療相關(guān)的血小板減少癥(chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT)[5]是指腫瘤患者在使用化療藥物抗腫瘤的過(guò)程中，由于化療藥物對(duì)于骨髓的造血功能具有一定的抑制作用，導(dǎo)致患者的外周血中血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。

二、機(jī)制

根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)順鉑可以誘導(dǎo)血小板的凋亡，另外還會(huì)導(dǎo)致患者的血小板功能的受損。主要是通過(guò)上調(diào)Bax和Bak,Bcl-2和Bcl-xl的下調(diào)來(lái)控制血小板的凋亡[6]。研究發(fā)現(xiàn)[7]使用吉西他濱后，可以通過(guò)降低患者的Bcl-xl的活性來(lái)增加促凋亡蛋白含量，加速血小板凋亡的進(jìn)程，從而引起患者血小板計(jì)數(shù)的減少。大部分的藥物都是通過(guò)調(diào)節(jié)患者體內(nèi)信號(hào)通路促進(jìn)血小板的減少，但是還有很多藥物引起血小板的機(jī)制尚不是很明確。

靶向治療相關(guān)的血小板減少

一、常用靶向藥物作用靶點(diǎn)

近年來(lái)，非小細(xì)胞肺癌一些新的驅(qū)動(dòng)基因相繼被發(fā)現(xiàn)，并開(kāi)發(fā)出相應(yīng)的靶向藥物[8]。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)屬于受體酪氨酸激酶家族，當(dāng)受體受到一定刺激的時(shí)候，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路會(huì)被激活，從而影響細(xì)胞的增殖，在NSCLC的發(fā)病的機(jī)制和疾病的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，EGFR的酪氨酸激酶抑制劑( tyrosine kinase inhibitor，TKI) 選擇性結(jié)合細(xì)胞內(nèi)EGFR酪氨酸激酶域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，達(dá)到減弱激酶催化活性和阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，故EGFR-TKI廣泛應(yīng)用于NSCLC的治療[9]。間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的重排存在于3%至5%的NSCLC中[1]，融合基因EML4(棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4)-ALK(間變性淋巴瘤激酶)，該融合基因的形成是2號(hào)染色體短臂內(nèi)小反轉(zhuǎn)的結(jié)果，該染色體將EML4的內(nèi)含子13 與ALK的內(nèi)含子19連接在一起[10]。胞外棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白-4(EML4)N末端(5＇末端)與細(xì)胞內(nèi)間變性淋巴瘤激酶(ALK)的近膜區(qū)域(3＇末端)融合，會(huì)促使酪氨酸激酶激活并表達(dá)[11]，ROS1融合是ROS1基因編碼的胰島素受體家族酪氨酸激酶，其與ALK在氨基酸同一性方面有著顯著的同源性[12]。研究發(fā)現(xiàn)還有BRAF突變、MET擴(kuò)增、HER2突變、NTRK重排、Neuregulin-1基因融合、RET基因融合等[13]。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)非常復(fù)雜的微環(huán)境，可以誘導(dǎo)新生血管的生存，因此抗血管生成的藥物對(duì)肺癌有治療效果。

二、靶向藥物引起的血小板減少

目前靶向治療引起血小板減少的機(jī)制還不是很明確，雖然靶向藥物總體相對(duì)安全但也有文獻(xiàn)報(bào)道其引起血小板的減少。在一項(xiàng)吉非替尼聯(lián)合化療對(duì)比吉非替尼的療效分析中，171例接受吉西他濱的患者中有9例發(fā)生血小板減少，發(fā)生率為5.3%[14]。在一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用奧西替尼治療晚期的非小細(xì)胞肺癌的老年患者，其中發(fā)生血小板減少的患者有21例，發(fā)生率為58.3%[15]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中，接受厄洛替尼治療的50例患者中有一例患者出現(xiàn)了血小板的減少[16]。Hironori Yoshida等研究中，使用貝伐單抗的患者中有4例患者發(fā)生了血小板減少，發(fā)生率為18%[17]。

靶向治療聯(lián)合化療引起血小板減少

對(duì)于非小細(xì)胞晚期肺癌患者，單藥的療效可能達(dá)不到治療效果，因此臨床上常常使用靶向藥物聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌晚期患者以獲得更好的生存獲益，提高生活質(zhì)量，但是聯(lián)合治療也會(huì)有副反應(yīng)，如皮疹、高血壓、腹瀉、血小板減少等。

在一項(xiàng)回顧性分析中聯(lián)合用藥組比吉非替尼組顯示出更好的有效性，盡管兩組中無(wú)進(jìn)展生存期并沒(méi)有明顯的差異，但是聯(lián)合組的中位生存期明顯高于吉非替尼組，163例接受吉非替尼聯(lián)合培美曲塞的患者中有91例血小板減少，發(fā)生率為53.5%，發(fā)生3級(jí)以上的血小板減少有29人，發(fā)生率為17.1%，接受吉非替尼單藥治療引起血小板減少僅有5.3%[14]。一項(xiàng)回顧性研究[18]中，對(duì)照組患者接受培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療，研究A組患者接受阿法替尼聯(lián)合培美曲塞治療，研究B組接受阿法替尼聯(lián)合吉西他濱治療，血小板減少在對(duì)照組為15%，研究A組為12.5%，研究B組為15%。Tani 等研究中[19]，招募了無(wú)化學(xué)療法具有EGFR突變伴有Ⅲ/Ⅳ期或者術(shù)后復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC，在患者接受150 mg/天的厄洛替尼誘導(dǎo)治療3個(gè)月，當(dāng)患者是PR或者CR的時(shí)候，加用鉑或者培美曲塞化療，血小板減少達(dá)15%，但是無(wú)三級(jí)和四級(jí)的血小板減少癥的發(fā)生。一項(xiàng)回顧性研究[20]，將患者隨機(jī)分成三組：A組患者僅用EGFR-TKI，B組患者僅用化療，C組患者使用EGFR-TKI聯(lián)合化療。單純靶向治療組患者無(wú)血小板減少的發(fā)生，單純使用化療組患者的發(fā)生率達(dá)20.7%，靶向加化療組患者血小板減少的發(fā)生率為12.5%。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究[21]，化療后順序使用EGFR-TKI，在第二階段中，發(fā)生血小板減少的發(fā)生率為34.8%,無(wú)Ⅲ+Ⅳ級(jí)血小板減少的發(fā)生。一項(xiàng)Wu等的研究中[22]，將患者隨機(jī)分組，一組為接受化療加厄洛替尼，第二組患者接受化療加安慰劑，化療加厄洛替尼的患者發(fā)生三級(jí)以上的血小板減少的發(fā)生率為14%。

血管靶向藥物聯(lián)合化療方面，在孟令新[23]等人關(guān)于安羅替尼與貝伐珠單抗分別聯(lián)合紫杉醇加卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床研究中，單純化療組血小板減少的發(fā)生率為3.1%，安羅替尼加化療血小板減少的發(fā)生率為5.9%，貝伐珠單抗加化療發(fā)生血小板發(fā)生率為2.6%。就血小板而言，聯(lián)合化療并沒(méi)有增加血小板減少的發(fā)生率。在Hironori Yoshida[17]等研究中，培美曲塞加貝伐單抗患者中有7例患者發(fā)生血小板的減少，無(wú)三級(jí)和四級(jí)血小板減少的發(fā)生。

血小板減少癥的治療

血小板減少處理方法是輸注血小板、使用血小板生長(zhǎng)因子等[24]。rhTPO治療血小板減少癥的療效好，耐受比較強(qiáng)。在動(dòng)物模型中，IL-11在體外間接促進(jìn)巨核細(xì)胞的增值和成熟的過(guò)程，促進(jìn)動(dòng)物模型血小板計(jì)數(shù)的恢復(fù)[25]。一項(xiàng)研究[26]表明，選取20例治療后出現(xiàn)血小板減少的非小細(xì)胞肺癌患者，每周給予患者羅米司亭1～2 mcg/kg，然后每周增加1 mcg/kg的劑量，直到血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到100×109/L，結(jié)果顯示羅米司亭改善了血小板的計(jì)數(shù)，患者可以繼續(xù)接受治療。一項(xiàng)前瞻性研究[27]中選取了非小細(xì)胞肺癌患者，這些肺癌患者在之前的化療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板的減少，將這些患者分成兩組，一組患者在化療的第2、4、6、9天預(yù)防性的使用rhTPO,另一組患者在治療的第9～15天預(yù)防性使用rhIL-11，在患者治療期間，對(duì)比兩者的外周血血小板計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)rhTPO的療效比IL-11更加的安全和有效。此外，有病例報(bào)道表明[28]帕博利珠引起難治性血小板減少，激素和免疫球蛋白治療效果欠佳，使用艾曲波帕(eltrombopag)治療有效，這為未來(lái)治療血小板減少提供了新的藥物選擇。

小 結(jié)

目前，晚期 NSCLC 的治療手段多樣，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，靶向藥物常是一線治療選擇。而驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者，以鉑類雙聯(lián)化療為主的治療仍為一線選擇。臨床將靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌，可以延長(zhǎng)病人的生存期、緩解病人痛苦，但是并不能降低不良反應(yīng)。治療非小細(xì)胞肺癌的藥物或多或少會(huì)引起血小板的減少，對(duì)于治療的療效和療程產(chǎn)生一定的影響。應(yīng)用rhTPO和輸血等治療可以使血小板的數(shù)量增加，也可以通過(guò)減少藥物劑量來(lái)避免患者由于血小板減少而引起的停藥。