心寶丸聯(lián)合氯沙坦鉀片治療微血管心絞痛的療效及對(duì)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能、Angptl2、Angptl4水平影響

趙丹華，劉紅,李民強(qiáng)，蔡安盛，張利峰

微血管心絞痛(microvascular angina，MVA)是一種常見的冠心病心絞痛類型，占10%～30%[1]。MVA患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查無明顯狹窄，但冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能(coronary flow reserve，CFR)降低，運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽(yáng)性。近年來隨著人們生活、工作節(jié)奏加快及飲食結(jié)構(gòu)變化，MVA發(fā)病人數(shù)增加，若未得到合理有效的控制，可能誘發(fā)心肌梗死，甚至危及患者生命安全[2-3]。目前臨床對(duì)MVA尚無統(tǒng)一治療方案，療效亦不理想。氯沙坦鉀片是一種血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，可抑制血管緊張素與其受體的結(jié)合，具有心血管保護(hù)作用[4]。心寶丸具有活血通脈、益氣助陽(yáng)、溫補(bǔ)心腎等功效[5]。但目前關(guān)于心寶丸與氯沙坦鉀片聯(lián)合治療MVA效果的報(bào)道少見。血管生成素樣蛋白2(angiogenin-like protein 2，Angptl2)、Angptl4是與調(diào)節(jié)血管生成、冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能有關(guān)的分泌型糖蛋白，與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[6]?，F(xiàn)從CFR、血脂及血清Angptl2、Angptl4變化等方面分析心寶丸與氯沙坦鉀片對(duì)MVA的治療作用機(jī)制，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年2月河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)一科診治 MVA患者122例，根據(jù)Doll’s臨床病例隨機(jī)表法分為對(duì)照組、研究組，每組61例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(倫批號(hào)S20200621)，患者和家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 研究組和對(duì)照組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“冠狀動(dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國(guó)專家共識(shí)”[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有典型的心絞痛癥狀，經(jīng)心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查顯示心肌缺血，冠狀動(dòng)脈造影顯示無明顯異常，運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽(yáng)性；②加拿大心血管學(xué)會(huì)心絞痛嚴(yán)重程度(CCS)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肌病、心臟瓣膜病、冠狀動(dòng)脈痙攣等誘發(fā)的心絞痛；②并發(fā)心力衰竭、心律失常等；③嚴(yán)重肝腎功能障礙；④心肌梗死病史；⑤嚴(yán)重高血壓(舒張壓≥110 mmHg，收縮壓≥180 mmHg)；⑥存在精神疾病無法配合治療者；⑦妊娠期女性；⑧合并青光眼者；⑨陰虛內(nèi)熱、肝陽(yáng)上亢、痰火內(nèi)盛者。(3)剔除標(biāo)準(zhǔn)：①治療依從性差，無法遵醫(yī)囑用藥；②治療過程中發(fā)生其他心臟疾?。虎壑型疽虿∏樽兓闹委煼桨?。

1.3 治療方法 2組均予以基礎(chǔ)治療：患者低脂低鹽飲食，規(guī)律作息，戒煙限酒，避免勞累，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，合并高血壓或糖尿病者遵醫(yī)囑進(jìn)行降壓、降糖治療。阿司匹林腸溶片(河北御芝林藥業(yè)有限公司)75 mg/次，口服，1次/d；單硝酸異山梨酯片(海南先聲藥業(yè)有限公司)20 mg/次，口服，1次/d；酒石酸美托洛爾片(湖南威特制藥股份有限公司)25 mg/次，口服，3次/d；阿托伐他汀鈣片(Lek Pharmaceuticals d.d.)20 mg/次，口服，1次/d。對(duì)照組另予氯沙坦鉀片(Sandoz GmbH)50 mg/次，口服，1次/d。研究組再予心寶丸(廣東心寶藥業(yè)科技有限公司)2丸/次，口服，3次/d ，氯沙坦鉀片用法用量同對(duì)照組。2組均持續(xù)治療12周。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.4.1 心絞痛癥狀：分別于治療前及治療后6周、12周對(duì)2組心絞痛疼痛程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間進(jìn)行評(píng)估、記錄，疼痛程度采用視覺模擬量表(VAS)[8]進(jìn)行評(píng)估，共0～10分，得分越高疼痛程度越嚴(yán)重。

1.4.2 血脂、Angptl2、Angptl4水平檢測(cè)：2組分別于治療前及治療后6周、12周取清晨空腹肘靜脈血6 ml，均分為2份，1份采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的AU480型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)；1份離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定Angptl2、Angptl4水平，試劑盒由北京博奧森生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。

1.4.3 CFR檢測(cè)：以1.5 ml/s速率自肘前靜脈推注注射用六氟化硫微泡造影劑(意大利Bracco公司，聲諾維Sonovue)，采用荷蘭飛利浦Ultrasound IE33超聲心動(dòng)圖系統(tǒng)觀察心尖二腔心、三腔心、四腔心橫截面圖像，對(duì)其心肌學(xué)造影圖像進(jìn)行保存，以系統(tǒng)配套的軟件分析心肌平臺(tái)期強(qiáng)度(A)、再充盈平均速度(β)，CFR=A×β，CFR≤2.5表示存在冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能受損。

1.4.4 不良反應(yīng)觀察：2組治療前后檢查血尿常規(guī)、凝血功能及肝腎功能，記錄頭痛、頭暈、惡心、腹瀉、疲勞等發(fā)生情況。

1.5 治療效果評(píng)價(jià) 2組均治療12周后進(jìn)行效果評(píng)估。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中心電圖ST段下移幅度較治療前減少≥0.1 mV，與既往出現(xiàn)心絞痛癥狀時(shí)的類似活動(dòng)量未發(fā)生心絞痛，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少>80%，不影響日常生活、工作記為顯效；運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中心電圖ST段下移幅度較治療前減少0.05 mV，與既往出現(xiàn)心絞痛癥狀時(shí)的類似活動(dòng)量心絞痛疼痛程度、持續(xù)時(shí)間減少，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%記為有效；未達(dá)有效、顯效記為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果比較 研究組總有效率為91.80%，高于對(duì)照組的78.69%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.171，P=0.041)，見表2。

表2 對(duì)照組及研究組療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后心絞痛癥狀比較 與治療前比較，2組在治療后6周、12周時(shí)心絞痛疼痛程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間均降低，治療后12周低于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周上述指標(biāo)低于對(duì)照組(P<0.01)，見表3。

表3 對(duì)照組及研究組治療前后心絞痛癥狀比較

2.3 2組治療前后血脂及CFR比較 與治療前比較，2組治療后6周、12周HDL-C、CFR均升高，治療后12周高于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周高于對(duì)照組(P<0.01)；2組治療后6周、12周LDL-C、TG、TC均降低，治療后12周低于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周上述指標(biāo)低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 對(duì)照組及研究組治療前后血脂、CFR比較

2.4 2組治療前后血清Angptl2、Angptl4比較 與治療前比較，2組治療后6周、12周血清Angptl2均降低，治療后12周低于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周低于對(duì)照組(P<0.01)；2組治療后6周、12周血清Angptl4均升高，治療后12周高于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周高于對(duì)照組(P<0.01)，見表5。

表5 對(duì)照組及研究組治療前后血清Angptl2、Angptl4比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組治療過程中均未出現(xiàn)血尿常規(guī)、凝血功能及肝腎功能異常。對(duì)照組與研究組不良反應(yīng)總發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(18.0% vs.16.4%，χ2=0.058，P=0.810)，見表6。

表6 對(duì)照組及研究組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

目前臨床關(guān)于MVA的發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要是因微血管功能異常、內(nèi)皮功能損傷、慢性炎性反應(yīng)等因素?zé)o法滿足正常心肌代謝，從而誘發(fā)心肌缺血和痛覺過敏[10]。其治療關(guān)鍵為減輕患者微血管損傷，改善心肌微循環(huán)，維持心肌正常血供。氯沙坦鉀片通過阻斷血管緊張素Ⅱ結(jié)合內(nèi)皮素細(xì)胞AT1受體，內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素-1(ET-1)，同時(shí)可提升腎血流量，增加ET-1排泄，并可阻斷腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、降低交感神經(jīng)活性，減少血液去甲腎上腺素含量，抑制機(jī)體水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮功能改善[11]。但氯沙坦鉀片在MVA患者中效果有限，仍需探尋更為安全、高效的治療方案。

MVA屬中醫(yī)“心痛”“胸痹”范疇，以氣虛血瘀、脈絡(luò)痹阻、胸陽(yáng)不振為主要病機(jī)，治療關(guān)鍵在于益氣活血化瘀、行氣通絡(luò)止痛。心寶丸中人參大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫，洋金花止痛鎮(zhèn)靜，三七活血定痛、化瘀止血，冰片清香宣散、開竅醒神，肉桂活血通經(jīng)，附子、鹿茸補(bǔ)心腎之陽(yáng)、散寒止痛、強(qiáng)心救逆，人工麝香開竅醒神、活血散結(jié)，蟾酥開竅醒神，諸藥合用氣血運(yùn)行，脈絡(luò)通暢，心陽(yáng)充沛，標(biāo)本兼治[12]。史禮樂等[13]研究顯示，在常規(guī)方案治療冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的基礎(chǔ)上加用心寶丸，總有效率高達(dá)92.5%。本研究首次將心寶丸與氯沙坦鉀片聯(lián)合用于MVA患者，治療效果顯著，與上述研究相似，且心絞痛癥狀及CFR顯著改善，未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全可行?？赡芘c以下心寶丸中主要成分的作用機(jī)制有關(guān)：(1)人參可有效促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取與利用，增強(qiáng)糖酵解和有氧分解能力，增加心肌能量供應(yīng)，抑制缺氧條件下心肌乳酸含量，同時(shí)對(duì)氧自由基的產(chǎn)生有抑制作用，降低心肌脂質(zhì)過氧化物水平，增加缺血心肌超氧化物歧化酶，從而發(fā)揮抗心肌缺血作用[14]；(2)洋金花中的總生物堿能提高內(nèi)源性超氧化物歧化酶活性，抑制心肌脂質(zhì)過氧化物生成，降低心肌組織丙二醛含量，減輕缺血心肌損傷[15]；(3)冰片可明顯增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低心肌耗氧量，減輕心肌缺血[16]；(4)三七中的三七總皂苷可抑制心肌收縮，減緩心率，促使外周血管阻力降低，減少心肌耗氧量，同時(shí)可通過抗脂質(zhì)過氧化作用提高心肌組織耐缺氧能力[17]；(5)肉桂水提物和肉桂油可增加心肌血液供應(yīng)，對(duì)左心室舒張壓、冠狀動(dòng)脈壓的提升有積極作用，有助于促進(jìn)心肌側(cè)支循環(huán)開放[18]；(6)蟾酥可增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量，改善微循環(huán)，改善心肌缺血缺氧狀況[19]。心寶丸與氯沙坦鉀片聯(lián)用可從不同途徑發(fā)揮抗心肌缺血功效，促進(jìn)MVA患者心絞痛癥狀明顯緩解，CFR改善，治療效果進(jìn)一步提升，且安全性高。

本研究中研究組治療后6周、12周血清Angptl4、Angptl2及血脂指標(biāo)改善較對(duì)照組更顯著，可能與心寶丸中的三七有活血化瘀作用有關(guān)。Angptl2在缺氧條件下可誘導(dǎo)血管生成，促使內(nèi)皮細(xì)胞遷移，與心血管炎性反應(yīng)及冠狀動(dòng)脈側(cè)支的生成密切相關(guān)；Angptl4為脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制劑，可將活性LPL片段轉(zhuǎn)化為無活性單體，不可逆抑制LPL活性，從而減少脂質(zhì)吸收、泡沫細(xì)胞形成，參與脂代謝過程[20-21]。血脂異常是MVA患者常見表現(xiàn)，心寶丸聯(lián)合氯沙坦鉀片是否以Angptl2、Angptl4為作用靶點(diǎn)調(diào)節(jié)血脂水平可作為今后的重點(diǎn)研究方向。

綜上所述，心寶丸聯(lián)合氯沙坦鉀片治療MVA，在減輕心絞痛癥狀、增強(qiáng)CFR及調(diào)節(jié)血脂、Angptl2、Angptl4水平方面效果顯著，可進(jìn)一步提升療效，治療安全性有保障。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

趙丹華：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；劉紅：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù);李民強(qiáng)：課題設(shè)計(jì)，論文審核；蔡安盛：資料搜集整理，論文修改;張利峰：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析