芬嗎通對圍絕經(jīng)期綜合征患者性激素、神經(jīng)遞質(zhì)及骨密度的影響

孫艷 王冉 陳霞

（1. 方城縣人民醫(yī)院產(chǎn)科，河南 方城 473200；2. 南陽市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科，河南 南陽 473000； 3. 南陽市中心醫(yī)院產(chǎn)科，河南 南陽 473000）

圍絕經(jīng)期綜合征是常見婦科病之一，是指女性在絕經(jīng)前后性激素不穩(wěn)定或減少導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，從而影響心理或精神上的疾病。常表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)，潮熱出汗，骨質(zhì)疏松，煩躁抑郁等臨床癥狀，嚴(yán)重影響心理健康和生活質(zhì)量[1]。

目前對于圍絕經(jīng)期綜合征的患者一般給予精神心理上的治療，輔助谷維素可以調(diào)節(jié)患者植物神經(jīng)，緩解不良情緒，但此藥物對骨密度方面的治療效果欠佳。而芬嗎通是一種雌孕激素復(fù)合藥物，可以補(bǔ)充患者體內(nèi)雌激素分泌減少，預(yù)防骨質(zhì)疏松[2]。因此本文對于圍絕經(jīng)期綜合征患者使用芬嗎通治療，觀察骨密度、性激素及神經(jīng)遞質(zhì)的水平變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018.6～2020.6在我院收治的圍絕經(jīng)期綜合征患者82例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②自然絕經(jīng)；③有關(guān)節(jié)疼痛，潮熱出汗異常興奮、抑郁等癥狀；④家屬及患者了解病情且自愿簽訂同意書；⑤醫(yī)院倫理委員會通過批準(zhǔn)此研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非自然絕經(jīng)；②有嚴(yán)重心肝腎功能不全或障礙者；③有惡性腫瘤者；④患有心理或精神類疾病者；⑤對本研究藥物過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（41例）和對照組（41例）。在對照組中：年齡47～55歲，平均（50.82S3.24）歲；病程在1～3年之間，平均（2.46S0.13）年。觀察組中：年齡范圍48～54歲，平均（51.12S2.96）歲；病程在2～4年之間，平均（2.53S0.19）年。兩組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

兩組在加強(qiáng)身體鍛煉，保持良好心態(tài)和飲食均衡的基礎(chǔ)上，給予對照組患者谷維素片（河北瑞森藥業(yè)有限公司，規(guī)格10mg，國藥準(zhǔn)字H13020553）口服治療，每次10mg，每天3次。

觀察組給予患者芬嗎通（荷蘭蘇威制藥有限公司，規(guī)格2/10mg×28片，國藥準(zhǔn)字H20100159）口服治療，每天1次，第1～14 d，每次內(nèi)含雌二醇2mg；第15～28 d，每次內(nèi)含雌二醇2 mg和地屈孕酮10mg，兩組均治療28 d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）性激素指標(biāo)：治療前后患者分別抽血采用放射免疫分析法檢測黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（Estradiol，E2）等指標(biāo)。

（2）神經(jīng)遞質(zhì)：治療前后分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢查[去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、β-腎上腺素（β- adrenaline，β-EP）]的水平。

（3）骨密度：治療前后分別采用日立DCS-900FX骨密度儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司）測量患者的骨密度，檢測部位股骨頸和脊柱。

（4）不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)分析，% 表示計數(shù)資料，用χ2檢驗。LH、FSH、5-HT等計量資料用（SSD）表示，t較驗，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2 結(jié)果

2.1 性激素指標(biāo)

治療后，兩組患者LH和FSH水平比治療前低，E2水平比治療前高，觀察組中E2高于對照組、而FSH、LH低于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 性激素對比（±SD）

表1 性激素對比（±SD）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

組別 例數(shù) FSH（U·L﹣1） LH（U·L﹣1） E2（mmol·L﹣1） 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 對照組 41 25.23S4.18 21.64S3.84* 15.64S3.67 13.56S3.49* 76.56S12.88 98.78S16.32* 觀察組 41 25.18S4.15 14.62S3.85*# 15.56S3.59 11.23S3.28*# 76.59S12.85 123.84S16.47*# t 0.0544 8.2664 0.0998 3.1151 0.0106 6.9206

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)水平

治療后，觀察組的5-HT、β-EP水平比對照組高，NE比對照組低（P<0.05）。見表2

表2 神經(jīng)遞質(zhì)對比（±SD）

表2 神經(jīng)遞質(zhì)對比（±SD）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

組別 例數(shù) β-EP（ng·L﹣1） 5-HT（mmol·L﹣1） NE（ng·L﹣1） 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 對照組 41 103.45S14.58 114.79S15.46* 2.56S0.43 3.29S0.42* 409.23S45.28 349.69S37.42* 觀察組 41 101.56S15.34 123.42S16.25*# 2.55S0.41 4.23S0.52*# 407.31S42.79 324.16S34.28*#

2.3 骨密度水平

治療后，觀察組股骨頸，脊柱骨密度水平高于對照組（P<0.05），對照組比治療前骨密度改善水平不明顯（P>0.0.5）。見表3。

表3 兩組骨密度水平比較(±SD，g·cm﹣2）

表3 兩組骨密度水平比較(±SD，g·cm﹣2）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

組別 例數(shù) 股骨頸 脊柱 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 對照組 41 0.86S0.14 0.91S0.18 1.12S0.14 1.15S0.16 觀察組 41 0.85S0.16 1.05S0.14*# 1.09S0.15 1.23S0.19*#

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

對照組中患者出現(xiàn)惡心，乳房脹痛，頭痛例數(shù)為3例、2例、1例，觀察組中患者出現(xiàn)乳房脹痛，惡心，頭痛例數(shù)為2例、1例、2例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.0.5）。

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征是指女性在絕經(jīng)前后，因卵巢功能的衰退，使體內(nèi)性激素分泌不穩(wěn)定或減少，從而導(dǎo)致人體內(nèi)分泌失調(diào)或自主神經(jīng)功能的紊亂，有一些患者還會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的表現(xiàn)，嚴(yán)重時可致骨折[4]。目前針對圍絕經(jīng)期綜合征患者除了給予調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能的藥物輔助心理治療外，還有激素替補(bǔ)治療。谷維素是一種結(jié)合脂，從胚芽油、米糠油等油脂物中提取出來，具有調(diào)節(jié)植物神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)的功能[5]，但對于圍絕經(jīng)期綜合征的患者單純給予調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的藥物谷維素治療，效果不太理想。芬嗎通是一種復(fù)合激素類藥物，由雌二醇和地屈孕酮組成，對于卵巢萎縮引起功能下降的患者給予激素代替治療，可調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，改善雌孕激素缺乏導(dǎo)致的癥狀[6]。

圍絕經(jīng)期綜合征患者可出現(xiàn)持續(xù)性的閉經(jīng)或性器官的萎縮，從而導(dǎo)致性激素分泌異常。其中性激素指標(biāo)中FSH是由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的激素，主要由糖蛋白組成，F(xiàn)SH的高低可以反映垂體內(nèi)分泌能力以及卵巢功能狀態(tài)；LH是促性腺激素的一種，對成熟的卵泡發(fā)揮作用，可以加快排卵并生成黃體；E2是卵巢分泌的重要性激素，含量多活性強(qiáng)[7]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療28d后，兩組患者E2水平比治療前升高，F(xiàn)SH和LH水平比治療前低，且觀察組的E2、LH、FSH水平的改善程度均比對照組幅度高，說明兩組方案中的藥物均可以改善性激素，其中對照組中使用的谷維素是結(jié)合脂，不含激素，但能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌失調(diào)且有較弱的類性激素作用，通過作用于間腦的內(nèi)分泌中樞和自主神經(jīng)系統(tǒng)，降低了LH和FSH，提高了E2水平。但結(jié)果發(fā)現(xiàn)谷維素治療效果不如芬嗎通，芬嗎通是由地屈孕酮和雌二醇復(fù)合包裝組成，雌二醇屬于雌激素，它可以直接刺激卵泡的發(fā)育，雌激素的增多可抑制FSH的釋放，促進(jìn)E2的升高，地屈孕酮屬于孕激素，補(bǔ)充孕激素可抑制LH 的分泌，從而促進(jìn)卵巢功能的恢復(fù)[8]。

圍絕經(jīng)期綜合征患者因為卵巢功能的衰退，使卵巢分泌雌激素減少，一旦體內(nèi)雌激素分泌過少，不僅會影響生殖系統(tǒng)的功能，還會影響人體內(nèi)的各種代謝活動，如骨代謝和神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，造成骨質(zhì)疏松或者精神方面的問題[9]。神經(jīng)遞質(zhì)包括5-HT、NE、β-EP等，其中5-HT是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)活動；NE由腎上腺髓質(zhì)合成與分泌，作用于全身血管，可使血管收縮，血壓升高[10]。骨密度也就是人體內(nèi)骨骼礦物質(zhì)的密度，水平的高低可以反映出骨骼強(qiáng)度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療后，觀察組的NE、5-HT、β-EP水平改善程度優(yōu)于對照組，說明觀察組中的芬嗎通在對患者神經(jīng)方面的治療效果要優(yōu)于谷維素。谷維素由好多種甾醇類阿魏酸酯構(gòu)成，它有促進(jìn)血液循環(huán)和調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的作用，使得NE水平降低，5-HT、β-EP水平較治療前有所提高，但效果不太明顯。芬嗎通是一種雌孕激素聯(lián)合的藥物，其中雌激素作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)時，可以影響患者情緒，調(diào)節(jié)患者精神活動。還發(fā)現(xiàn)觀察組中骨密度水平高于對照組，同組比較，對照組與治療前骨密度相比改善程度不明顯，說明谷維素對骨密度無明顯治療效果，因為圍絕經(jīng)期綜合征患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松是雌激素的減少，加速了骨代謝，使骨吸收的能力大于骨形成。所以使用芬嗎通補(bǔ)充激素治療的效果要優(yōu)于谷維素。芬嗎通中雌二醇在卵巢中是一個活性較強(qiáng)的雌激素，骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)等都是雌激素的靶器官，當(dāng)雌激素作用于骨骼系統(tǒng)時，對骨骼具有保護(hù)作用，可以降低破骨細(xì)胞的活性，預(yù)防骨質(zhì)丟失；且地屈孕酮可以補(bǔ)充孕激素，對骨骼的形成，降低骨鈣的丟失，增加骨量有一定的作用，還可以預(yù)防雌激素對人體的副作用以及與雌激素具有協(xié)同作用。

本文研究過程中有少數(shù)患者出現(xiàn)乳房脹痛，頭痛，惡心的不良反應(yīng)，其發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.0.5），且兩種藥物的不良反應(yīng)一般都可自行緩解。說明兩種藥物在治療過程中，可以達(dá)到有效，安全，可控的要求。值得推廣，但本研究也有許多不足和值得改進(jìn)的地方，因樣本數(shù)量較少，會導(dǎo)致結(jié)果稍有偏差，后續(xù)臨床治療上需加大樣本量做更深入的研究。

綜上所述，使用芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征患者可以有效提高骨密度水平，對患者體內(nèi)的性激素有良好的調(diào)節(jié)作用，神經(jīng)遞質(zhì)水平也得到改善，從而提高了患者的生活質(zhì)量，有一定的臨床價值意義。

Worldwide trends in the burden of asthma symptoms in school-aged children: Global Asthma Network Phase I cross-sectional study

M Innes Asher, et al.

Background: Asthma is the most common chronic disease in children globally. The Global Asthma Network (GAN) Phase I study aimed to determine if the worldwide burden of asthma symptoms is changing.

Methods: This updated cross-sectional study used the same methods as the International study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase III. Asthma symptoms were assessed from centres that completed GAN Phase I and ISAAC Phase I (1993-95), ISAAC Phase III (2001-03), or both. We included individuals from two age groups (children aged 6-7 years and adolescents aged 13-14 years) who self-completed written questionnaires at school. We estimated the 10-year rate of change in prevalence of current wheeze, severe asthma symptoms, ever having asthma, exercise wheeze, and night cough (defined by core questions in the questionnaire) for each centre, and we estimated trends across world regions and income levels using mixedeffects linear regression models with region and country income level as confounders.

Findings: Overall, 119 795 participants from 27 centres in 14 countries were included: 74 361 adolescents (response rate 90%) and 45 434 children (response rate 79%). About one in ten individuals of both age groups had wheeze in the preceding year, of whom almost half had severe symptoms. Most centres showed a change in prevalence of 2 SE or more between ISAAC Phase III to GAN Phase I. Over the 27-year period (1993-2020), adolescents showed a significant decrease in percentage point prevalence per decade in severe asthma symptoms (-0·37, 95% CI -0·69 to -0·04) and an increase in ever having asthma (1·25, 0·67 to 1·83) and night cough (4·25, 3·06 to 5·44), which was also found in children (3·21, 1·80 to 4·62). The prevalence of current wheeze decreased in low-income countries (-1·37, -2·47 to -0·27], in children and -1·67, -2·70 to -0·64, in adolescents) and increased in lower-middle-income countries (1·99, 0·33 to 3·66, in children and 1·69, 0·13 to 3·25, in adolescents), but it was stable in uppermiddle-income and high-income countries.

Interpretation: Trends in prevalence and severity of asthma symptoms over the past three decades varied by age group, country income, region, and centre. The high worldwide burden of severe asthma symptoms would be mitigated by enabling access to effective therapies for asthma.

Funding: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Boehringer Ingelheim New Zealand, AstraZeneca Educational Grant, National Institute for Health Research, UK Medical Research Council, European Research Council, and Instituto de Salud Carlos III.

Lancet. 2021 Oct 30;398(10311):1569-1580. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01450-1.