富血小板纖維蛋白在位點(diǎn)保存中使用效果的meta分析

董靜博， 李珍珍， 劉晨曦， 石培凱

河北醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院口腔頜面外科，河北省口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北省口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，河北石家莊（050017）

拔牙后由于束狀骨的吸收，常引起牙槽骨在垂直和水平方向的吸收［1］。這種吸收是一種慢性不可逆的過(guò)程，牙槽骨寬度在拔牙后6 個(gè)月內(nèi)減少約50%，高度變化為0.4～3.9 mm［2］。已有研究證實(shí)位點(diǎn)保存技術(shù)可減緩牙槽骨吸收過(guò)程，減少牙槽骨高度和寬度的吸收［3］。近年來(lái)許多研究結(jié)果表明富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）具有良好的臨床療效，如拔除第三磨牙后軟組織創(chuàng)面愈合良好，在上頜竇竇底增高術(shù)中單獨(dú)應(yīng)用PRF可獲得理想的骨增量效果［4-6］。然而，臨床醫(yī)生對(duì)于PRF 是否能減少拔牙后牙槽骨吸收持不同觀點(diǎn)。本研究對(duì)PRF 在位點(diǎn)保存中使用的效果進(jìn)行meta 分析，以期為臨床提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索Pubmed、Embase、Cochrane library、知網(wǎng)、萬(wàn)方、CBM 數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心。英文檢索詞：alveolar ridge preservation，extraction socket，tooth socket，socket preservation，platelet-rich fibrin，PRF，platelet-concentrate。中文檢索詞：牙槽嵴保存，位點(diǎn)保存，牙槽窩，富血小板纖維蛋白，PRF，濃縮血小板。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020 年8 月25 日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為拔牙患者；②臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③干預(yù)組拔牙后牙槽窩內(nèi)使用PRF，對(duì)照組為自然愈合；④結(jié)局指標(biāo)為拔牙后干槽癥，水平骨吸收，垂直骨吸收，新生骨百分比，包含其中1 項(xiàng)或1 項(xiàng)以上均納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，綜述，病例報(bào)告；②非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③PRF 聯(lián)合其他骨替代材料使用；④病例中包含第三磨牙；⑤重度吸煙患者（≥10 支/日）。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 名評(píng)價(jià)者根據(jù)Cochrane 手冊(cè)5.10 版推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”［7］，對(duì)納入的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，任何爭(zhēng)議都與第三人討論解決。采用以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、實(shí)施者與受試者的雙盲、研究結(jié)果的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告偏倚結(jié)果、其他偏倚。如果數(shù)據(jù)丟失或不清楚，將聯(lián)系作者以獲取更多數(shù)據(jù)。

1.4 數(shù)據(jù)提取

2 名評(píng)價(jià)者根據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，若雙方觀點(diǎn)不一致則與第三人討論解決。提取內(nèi)容為作者、發(fā)表年份、隨訪時(shí)間、性別、年齡、樣本量、干預(yù)與對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

使用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行meta 分析。當(dāng)I2< 50%，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2≥50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。風(fēng)險(xiǎn)差異（risk difference，RD）為二分類變量的效應(yīng)指標(biāo)，加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）為連續(xù)性變量的效應(yīng)指標(biāo)，并計(jì)算其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)706 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余532篇，閱讀題目和摘要后初篩得到38 篇。經(jīng)仔細(xì)閱讀全文后納入11 篇文獻(xiàn)，其中8 篇文獻(xiàn)可行定量分析，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，文獻(xiàn)納入情況見(jiàn)表1。

Figure 1 Document retrieval process圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入11 篇隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［2，8-17］，其中7篇文獻(xiàn)提到隨機(jī)序列生成的方法［8-13，17］，如抽簽，隨機(jī)數(shù)字表法等，其余4 篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)［2，14-16］，但未介紹具體方法，有2 篇文獻(xiàn)采用的是風(fēng)險(xiǎn)低的密閉信封的分配隱藏。4篇文獻(xiàn)提及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的盲法評(píng)價(jià)［8，10，12，15］，未發(fā)現(xiàn)有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整（圖2）。

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 干槽癥 共納入3 個(gè)研究，63 位病人［8，16，17］。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝0%（P＝0.99），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示使用PRF 對(duì)拔牙術(shù)后干槽癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.95，圖3）。

2.3.2 水平骨吸收 9 篇研究［2，8-15］報(bào)道了牙槽骨水平骨吸收，由于測(cè)量方式，測(cè)量時(shí)間，測(cè)量點(diǎn)不同，最后納入2 篇研究［9，11］，均在術(shù)后12 周采用CBCT 在同一測(cè)量點(diǎn)測(cè)量，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝0%（P＝0.58），用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示在拔牙后12 周時(shí)，PRF 組在水平方向骨吸收小于

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

自然愈合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.001，圖4）。9 篇研究中有7 篇研究［2，8，10，12-15］不能定量分析，其中4 篇研究［8，13-15］得到PRF 組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），剩余3 個(gè)研究［2，10，12］差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3.3 垂直方向骨吸收 共有8 篇研究結(jié)局指標(biāo)包括了牙槽骨垂直方向上的骨吸收［2，8-13，15］，由于測(cè)量方式，測(cè)量時(shí)間，測(cè)量點(diǎn)不同，最后納入4 篇研究［8-11］，其中頰舌側(cè)采用CBCT 測(cè)量，近遠(yuǎn)中采用根尖片測(cè)量，頰側(cè)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝0%（P＝0.74），舌側(cè)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝0%（P＝0.70）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。近中異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝91%（P＝0.001），遠(yuǎn)中異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝97%（P < 0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示，PRF 組牙槽骨頰舌側(cè)垂直方向骨吸收小于自然愈合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，圖5）；近遠(yuǎn)中垂直方向骨吸收差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，圖6）。8 篇研究中有4 篇研究［2，12，13，15］不能定量分析，其中3 篇研究［2，12，15］得到PRF 組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），只有1 個(gè)研究［13］差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Figure 2 Summary of the risk of bias of the included studies圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

Figure 3 Meta-analysis of the studies evaluating the incidence of alveolar osteitis after tooth extraction圖3 拔牙后干槽癥發(fā)病率meta 分析

Figure 4 Meta-analysis of alveolar ridge horizontal bone resorption after tooth extraction圖4 拔牙后牙槽嵴水平方向骨吸收的meta 分析

2.3.4 新生骨百分比 共納入3 篇研究［11，12，15］，Meta 分析結(jié)果顯示：異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝79%（P＝0.009），用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，拔牙后12～16 周PRF 組的拔牙窩新生骨百分比大于自然愈合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.01，圖7）。

2.4 發(fā)表偏倚

由于各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的納入研究數(shù)量較少，不足10 篇，未能繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

3 討 論

PRF 含有許多濃縮生長(zhǎng)因子以及良好的三維纖維蛋白空間結(jié)構(gòu)，這種三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)便于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣彌散至細(xì)胞周圍，有利于誘導(dǎo)細(xì)胞的移動(dòng)和增殖等愈合過(guò)程［18］。近年來(lái)PRF 及其衍生物已成功運(yùn)用到口腔領(lǐng)域。Pan 等［19］做過(guò)關(guān)于PRF 位點(diǎn)保存的meta 分析，但其干預(yù)組并非單純使用PRF，對(duì)照組也納入了非自然愈合的研究。Lin 等［20］在meta 分析中納入標(biāo)準(zhǔn)包括了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和對(duì)照臨床試驗(yàn)，而本文僅納入了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。此外，一系列研究［21-23］已證實(shí)許多因素可能會(huì)影響牙槽骨的吸收，比如吸煙、不同牙位的牙齒、全身因素等。為了減少吸煙對(duì)本研究的影響，在制定納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)將重度吸煙患者（10支/日）排除，而且第三磨牙在拔除過(guò)程中常會(huì)在分牙、去骨時(shí)產(chǎn)熱，也會(huì)對(duì)牙槽骨的愈合產(chǎn)生影響，故將包含第三磨牙的研究排除。

Figure 5 Meta-analysis of vertical bone resorption in the lingual and buccal alveolar ridges after tooth extraction圖5 拔牙后牙槽嵴頰側(cè)、舌側(cè)垂直方向骨吸收的meta 分析

Figure 6 Meta-analysis of vertical bone resorption in the mesial and distal alveolar ridges after tooth extraction圖6 拔牙后牙槽嵴近中、遠(yuǎn)中垂直方向骨吸收的meta 分析

Figure 7 Meta-analysis of the percentage of new bone tissue after tooth extraction圖7 拔牙后新生骨組織百分比的meta 分析

3.1 術(shù)后干槽癥發(fā)生率

本研究結(jié)果表明，拔牙術(shù)后是否使用PRF 對(duì)術(shù)后干槽癥無(wú)影響，這與Del Fabbro 等［24］的結(jié)果一致。雖然PRF 中含有大量的白細(xì)胞，特別是在白細(xì)胞-富血小板纖維蛋白（leukocyte and platelet rich fibrin，L-PRF）中，但是PRF 中白細(xì)胞的作用效果尚無(wú)確定性結(jié)論。有學(xué)者認(rèn)為白細(xì)胞作為機(jī)體防御系統(tǒng)的重要組成部分，可以抗菌，防止創(chuàng)口感染［25］。也有學(xué)者認(rèn)為白細(xì)胞可引起炎癥反應(yīng)，加重術(shù)后癥狀［26］。需要注意的是干槽癥在常規(guī)拔牙術(shù)后的發(fā)生率較低（1%～4%）［27］，而且本文納入的樣本量過(guò)少，對(duì)于本研究的結(jié)果應(yīng)慎重解釋。

3.2 水平和垂直牙槽骨的吸收

在牙槽骨水平方向上，meta 分析結(jié)果顯示PRF組與自然愈合組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與Lin等［20］的系統(tǒng)性綜述結(jié)果并不一致，其水平方向骨吸收納入2 篇研究，結(jié)果顯示PRF 組水平方向骨吸收小于對(duì)照組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中1 篇研究是非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，本文并未納入［28］。拔牙后的牙槽骨的高度會(huì)發(fā)生明顯的吸收，特別是頰舌側(cè)方向。查閱以往文獻(xiàn)，尚未有meta 分析評(píng)價(jià)PRF 在保存牙槽窩頰舌側(cè)骨量上是否有效。Avila-Ortiz 等［29］使用骨替代材料進(jìn)行位點(diǎn)保存的meta 分析中，在保存頰舌側(cè)骨量及遠(yuǎn)中骨量上得到了與本文相同的結(jié)果，近遠(yuǎn)中方向與頰舌側(cè)方向結(jié)果不同，可能與拔牙窩鄰牙存在與否、測(cè)量工具的不同有關(guān)。

3.3 新生骨百分比

PRF 可在7～14 d 內(nèi)緩慢釋放生長(zhǎng)因子，而且有學(xué)者在體外研究證明PRF 可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨能力［30-31］。本文結(jié)果表明在術(shù)后12～16 周時(shí)，PRF 組的新生骨百分比高于自然愈合組，然而存在較大的異質(zhì)性，原因可能是研究之間測(cè)量時(shí)間不同。

3.4 局限性

PRF、改良型富血小板纖維蛋白（advanced platelet-rich fibrin，A-PRF）、L-PRF 采用了不同離心方法制備而成，盡管現(xiàn)有文獻(xiàn)未能證明其在牙槽嵴保存方面的差異，但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道A-PRF，LPRF 含有更多的白細(xì)胞與生長(zhǎng)因子［32-33］，這可能造成一定的異質(zhì)性，此外拔牙的手術(shù)過(guò)程、患者是否吸煙、是否翻瓣等也有可能產(chǎn)生一定的異質(zhì)性。本研究納入了8 篇研究進(jìn)行定量分析，但由于測(cè)量方法、時(shí)間、測(cè)量點(diǎn)的不同，每個(gè)meta 分析中只納入了2 到3 篇研究，對(duì)meta 分析的結(jié)果應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎解釋。

本研究表明拔牙后使用PRF 可有效保存牙槽嵴水平及頰舌側(cè)方向的骨量，對(duì)術(shù)后減少干槽癥發(fā)生率及近遠(yuǎn)中垂直方向骨吸收無(wú)明顯效果，但鑒于本研究納入的試驗(yàn)過(guò)少，仍需納入更多更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。

【Author contributions】Dong JB wrote the study. Shi PK designed the study，formulated the inclusion，exclusion standards and revised the article. Li ZZ collected the references. Liu CX directed the data collection and analysis. All authors read and approved the final manuscript as submitted.