194 例川崎病患兒臨床分析及診療進(jìn)展

俞小霞，陳捷

(福建醫(yī)科大學(xué)省立教學(xué)院，福建省立金山醫(yī)院，福建 福州 350008)

川崎病(KD)又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要累及全身中小動(dòng)脈的血管炎，好發(fā)于5 歲以下兒童。自1957年川崎博士報(bào)道首例病例以來，盡管半個(gè)多世紀(jì)過去了，目前病因尚不清楚。在發(fā)達(dá)國家，它是兒童期獲得性心臟病發(fā)病的主要形式，如果不治療，約25%的病例會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈瘤(CAA)[1]。早期診斷、盡快結(jié)束急性期炎癥及減少冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率是急性期川崎病的治療目標(biāo)。本文回顧性分析了194 例川崎病患兒的資料，并搜索了國內(nèi)外新的治療進(jìn)展報(bào)道，旨在為之后的臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

通過查閱病歷，采用回顧性調(diào)查研究方法，獲取并分析了2016年6月—2019年10月福建省立金山醫(yī)院兒科川崎病住院患兒共194 例，資料包括患兒一般信息、臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案及疾病轉(zhuǎn)歸等。采用Excel數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 患兒性別及就診年齡

194 例患兒中男122 例，占62.89%，女72 例，占37.11%。其中以1～<3 歲的嬰幼兒多見，共143 例(73.71%)，學(xué)齡前期(3～<6 歲)兒童33 例(17.01%)，學(xué)齡期(6～12 歲)兒童18 例(9.28%)。最小年齡為2個(gè)月零2天，最大為11 歲。

2.2 臨床表現(xiàn)

194 例KD患兒均有發(fā)熱，以高熱為主，眼結(jié)膜充血156 例(80.41%)，唇紅皸裂、楊梅舌149 例(76.80%)，皮疹108 例(55.67%)，頸部淋巴結(jié)腫大137 例(70.62%)，關(guān)節(jié)壓痛4 例(2.06%)。194 例中不完全川崎者42 例，占29.90%，其中第二次再發(fā)川崎者2 例。

2.3 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

194 例患兒均行血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白(CRP)檢查。白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)升高187 例(96.39%)，其中大于20×109/L者44 例(22.68%)。血小板(PLT)計(jì)數(shù)呈不同程度升高188 例(96.91%)，PLT計(jì)數(shù)下降2 例(1.03%)。CRP升高191 例(98.45%)。194 例患兒中192 例行B型腦鈉肽(BNP)檢查，其中BNP升高者142 例(73.96%)。所有患兒均行肝功能檢查，其中肝功能異常者93 例(47.94%)。194 例患兒中96 例(49.48%)有不同程度冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，其中2 例形成冠狀動(dòng)脈瘤。

2.4 臨床治療

194 例患兒中有187 例于急性期使用丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療，7 例未使用丙種球蛋白沖擊治療(1 例為不典型川崎病，早期未給予明確診斷，于第10天自行退熱；1 例為發(fā)熱第16天開始出現(xiàn)川崎病臨床表現(xiàn)，于第18天自行退熱；2 例于發(fā)熱第6天自行退熱；3 例分別于發(fā)熱第15，18，19天就診，并分別于第17，19，20天自行退熱)。187 例急性期使用丙種球蛋白沖擊治療的患兒中，有6 例呈現(xiàn)丙種球蛋白不敏感，其中4 例出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，1 例形成冠狀動(dòng)脈瘤。6 例不敏感型治療情況如下：1 例為首次使用丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療后熱退，4 d后再次發(fā)熱，第二次使用丙種球蛋白1 g/kg+地塞米松后熱退，2周內(nèi)再次發(fā)熱，給予靜脈滴注甲強(qiáng)龍2 mg/kg后熱退；2 例為首次丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療后仍發(fā)熱，給予靜脈滴注甲強(qiáng)龍2 mg/kg后熱退；1 例為丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療后48 h仍反復(fù)發(fā)熱，再次給予丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療后熱退；2 例為首次丙種球蛋白2 g/kg沖擊治療后仍發(fā)熱，再次給予丙種球蛋白1 g/kg后熱退。194 例患兒均使用阿司匹林抗炎、抗血小板聚集治療，其中有132 例聯(lián)合使用阿司匹林及雙嘧達(dá)莫(抗血小板聚集)。194 例患兒中有2 例急性期合并冠狀動(dòng)脈瘤伴血栓形成，給予溶栓、抗凝治療后瘤樣病變均有縮小。

3 討 論

據(jù)推測，KD發(fā)生有遺傳易感性，其依據(jù)是：首先，一級(jí)親屬有KD病史的患者發(fā)生KD的風(fēng)險(xiǎn)增加；其次，KD在某些種族中發(fā)病率要高得多[2]。目前已發(fā)現(xiàn)多種導(dǎo)致KD易感性的遺傳多態(tài)性，主要與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)有關(guān)。雖然研究了幾十年，但KD的免疫致病機(jī)制仍不完全清楚。遺傳易感個(gè)體在遇到誘發(fā)因子(可能是感染)后可導(dǎo)致促炎和抗炎途徑之間的不平衡。例如，白細(xì)胞介素1(IL-1)通路基因上調(diào)和IL-1濃度升高已在KD患者急性期外周血中得到證實(shí)[2]；與健康對(duì)照組相比，在KD患者外周血單核細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了腫瘤壞死因子(TNF-α)顯著升高[3]；急性KD患者的中性粒細(xì)胞中自發(fā)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)增強(qiáng)，這種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)參與了包括血管炎在內(nèi)的各種疾病的發(fā)病機(jī)制。環(huán)境流行病學(xué)研究正在調(diào)查潛在的外部誘因[4]。

KD好發(fā)于5 歲以下兒童，男多于女，成人及3個(gè)月以下小兒少見。本組194 例病例中男122 例(62.89%)。發(fā)病多見于1～<3 歲的幼兒，占73.71%。學(xué)齡期兒童發(fā)病率逐漸降低(9.28%)。194 例中最大發(fā)病年齡為11 歲，最小發(fā)病年齡為2個(gè)月零2天?；? 歲以下嬰兒的研究表明，相較于完全KD，不完全KD更容易引起冠狀動(dòng)脈受累[5]。即使在患病的10 d內(nèi)已經(jīng)接受治療，近一半的6個(gè)月以下的不完全KD仍會(huì)發(fā)展為冠狀動(dòng)脈瘤，所以這一人群應(yīng)該更積極地接受治療[6]。

實(shí)驗(yàn)室檢查有助于KD的診斷。在急性期，WBC可升高，194 例中有187 例存在不同程度的WBC升高。KD患者的亞急性期，PLT增多是一種特征性表現(xiàn)，通常在發(fā)熱后的第2周開始出現(xiàn)[2]。PLT計(jì)數(shù)被認(rèn)為是KD患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈異常(CAAs)的生物標(biāo)志物。入院時(shí)PLT計(jì)數(shù)異常高或異常低的患者發(fā)生CAAs的風(fēng)險(xiǎn)較高[7]。本研究PLT計(jì)數(shù)升高188 例，PLT計(jì)數(shù)降低2 例，該2 例患兒均出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。KD患者中約三分之一的患者血清轉(zhuǎn)氨酶(AST)或谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶水平升高[8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AST在不完全KD的患者中水平更高[5]。本組患兒中93 例(47.94%)有不同程度的肝功能損害。CRP升高者191 例(98.45%)，其中CRP大于100 mg/L者57 例(29.38%)。血沉(ESR)可能在靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)治療后升高，因此不應(yīng)單獨(dú)用來監(jiān)測炎癥情況[2]。本組KD患兒未常規(guī)行ESR檢測。BNP作為一種心臟內(nèi)分泌激素，在KD患兒血漿中水平顯著增高，可用于協(xié)助診斷KD。本組KD患兒BNP水平升高者占73.96%。KD患兒可出現(xiàn)無菌性膿尿，在多達(dá)80%的KD患兒尿液中可發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞[8]。近年來，冠狀動(dòng)脈Z分?jǐn)?shù)被用來預(yù)測北美人群中CAA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Z評(píng)分≥2.0與動(dòng)脈瘤的發(fā)展密切相關(guān)，其敏感性和特異性分別為80%和74%[9]。

目前，IVIG(2 g/kg)已被確立為KD的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1]。本組187 例給予IVIG(2 g/kg)治療，未給予IVIG治療的7 例為未及時(shí)診斷或就診后自行退熱者。187 例IVIG治療的患者中有181 例對(duì)丙種球蛋白敏感，均于給藥后48 h內(nèi)退熱并未再發(fā)熱，治療效果明顯。有報(bào)道指出，未接受治療的KD患兒中有多達(dá)四分之一將發(fā)展為CAA，而接受IVIG治療的患兒中僅有4%[10]。IVIG可將CAA的風(fēng)險(xiǎn)從25%降低到5%以下，發(fā)熱5 d內(nèi)給藥效果最好。對(duì)于病程大于10 d、反復(fù)發(fā)熱、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或CRP或ESR持續(xù)升高者，仍建議給藥[2]。有研究指出IVIG較糖皮質(zhì)激素顯著降低了冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率[11]。

阿司匹林(ASA)是最早發(fā)現(xiàn)的KD急性期的治療藥物，高劑量時(shí)具有抗炎作用，低劑量時(shí)具有抗血栓作用。194 例KD患兒均給予ASA治療。有報(bào)道指出，雖然ASA治療的病死率從2%下降到約0.2%，但冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率仍約為25%，提示ASA單一治療并不是預(yù)防冠狀動(dòng)脈病變的有效治療方法[1-2]。關(guān)于一線治療，大劑量ASA的真正有效性仍存在爭議[3]。

糖皮質(zhì)激素可單獨(dú)作為二線治療，也可與第二次IVIG聯(lián)合使用。最近的一項(xiàng)分析得出結(jié)論，類固醇在退熱方面比IVIG更有效，但在發(fā)生CAA風(fēng)險(xiǎn)方面兩者無顯著差異[12]。類固醇治療發(fā)生非嚴(yán)重不良事件(電解質(zhì)和血糖異常、高血壓、體溫過低、心動(dòng)過緩和一過性胃腸道出血)的比例較高(24%)。本組194 例患兒均未使用糖皮質(zhì)激素作為KD治療的一線用藥。

有研究指出，他汀類藥物可降低低密度脂蛋白，改善內(nèi)皮功能，減少氧化應(yīng)激。研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可作為一種輔助治療來抑制KD動(dòng)脈瘤的進(jìn)展[2]。

187 例IVIG治療患者中有6 例呈現(xiàn)IVIG耐藥。IVIG耐藥或難治性KD定義為首次輸注IVIG后24～48 h內(nèi)復(fù)發(fā)或持續(xù)發(fā)熱，占10%～20%[2]。有文獻(xiàn)[13]指出難治性KD是指初始IVIG(2 g/kg)完成后36 h至7 d內(nèi)持續(xù)發(fā)熱。Kibata等[13]報(bào)道，多達(dá)20%的患者對(duì)IVIG沒有反應(yīng)，這些患者患冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)更高。從另一個(gè)角度來看，雖然有各種治療方法，但每種治療都有難治性病例，這可能是由KD的病因和病理不統(tǒng)一造成的[1]。目前，對(duì)于難治性KD的二線治療尚無強(qiáng)有力的建議，也沒有一致的意見。2017年美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)科學(xué)聲明推薦了三種最常見的二線治療方法：第二次IVIG(2 g/kg)；靜脈甲潑尼松龍30 mg/kg，連續(xù)3 d，可使用或不使用口服減量糖皮質(zhì)激素；單一靜脈英夫利昔單抗(IFX)5 mg/kg[13]。我院住院的6 例IVIG耐藥患者在分別給予第二次IVIG(3 例)或糖皮質(zhì)激素(3 例)后均退熱。目前，對(duì)于難治性KD的文獻(xiàn)報(bào)道較多，尚無統(tǒng)一的定論。Ogata等[14]發(fā)現(xiàn)類固醇治療對(duì)IVIG難治性患者具有快速、強(qiáng)有力的抗炎作用。靜脈滴注糖皮質(zhì)激素(IVMP)聯(lián)合IVIG作為難治性川崎病的一線治療方法，可以更廣泛地抑制mRNA表達(dá)[1]。IFX是一種抗腫瘤壞死因子的生物藥品，可作為治療難治性KD患者的二線用藥[1]。相比于第二次IVIG，IFX縮短了發(fā)熱持續(xù)時(shí)間，但兩組患者的冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率接近[15]。對(duì)于難治性KD患者，IFX或類固醇治療的效果明顯優(yōu)于第二次IVIG[16]。IFX能更有效地解決發(fā)熱問題，但其冠狀動(dòng)脈后遺癥的臨床意義尚不清楚[17]。環(huán)孢素(CyA)是一種免疫抑制劑。2011年，Suzuki等[11]采用CyA治療IVIG難治性患者，認(rèn)為口服CyA可以作為IVIG難治性治療的三線藥物，其中78.6%能達(dá)到臨床退熱效果。Hamada等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IVIG+CyA作為嚴(yán)重KD的一線治療方案治療頑固性KD是有效的。第二次注射IVIG和第二次注射IFX后6周，冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。有學(xué)者報(bào)道[1]烏司他丁(UTI)對(duì)KD的療效更接近于支持性治療，沒有明顯的退熱作用；根據(jù)指南，UTI可作為二、三線藥物與IVIG結(jié)合使用。在急性期KD的治療指南中，血漿置換(PE)是IVIG難治性病例的三線治療方法[1]。環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和血漿置換被用于KD的難治性病例[2]。對(duì)于難治性病例，目前缺乏輔助治療或二線治療的證據(jù)，那些發(fā)展為CAA風(fēng)險(xiǎn)最高的病例，有望使用生物制劑治療，特別是TNF-α和IL-1阻滯劑[2-3]。近年來，脂肪組織源性干細(xì)胞(ADSC)被證實(shí)具有抗炎、免疫抑制和組織修復(fù)的特性，可能為嚴(yán)重KD提供新的細(xì)胞治療策略[19]。

KD患兒大部分可自行恢復(fù)，預(yù)后良好。Nakamura等[20]采用平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(TMET)研究了KD對(duì)兒童長期站立和/或運(yùn)動(dòng)血流動(dòng)力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)KD組和非KD組的運(yùn)動(dòng)耐力比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但KD組患兒立位時(shí)血管收縮較弱或延遲，提示KD對(duì)患兒血管緊張度存在長期影響。合并有冠狀動(dòng)脈病變的KD患兒需長期隨訪觀察。