穩(wěn)定期老年慢阻肺患者合并肌肉衰減癥的發(fā)病機制及防治進展

王亞林 孔苗苗 裔傳華 朱慕云

作者單位：225001 江蘇 揚州，揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

肌少癥是一種以肌肉萎縮和無力為特征的年齡相關(guān)綜合征，是一種常見的疾病，據(jù)報道，在60～70歲的人群中患病率為5%～13%，在80歲或以上的人群中患病率高達50%，而慢阻肺中，肌少癥的患病率可達15%～40%[1]。在老年人群中，肌少癥與許多不良后果有關(guān)，包括身體殘疾、生活質(zhì)量差、日常生活活動依賴(ADL)和死亡率過高等。

慢阻肺是一種進行性的氣道、肺泡和微血管炎癥性疾病，以不可逆的氣流受限為特征，全球每年有超過300萬人死于慢阻肺。慢阻肺可分為急性加重期和穩(wěn)定期兩個階段，穩(wěn)定期患者病情盡管在改善癥狀和預(yù)防急性加重方面取得了一定的進展，但在改善疾病進程或影響死亡率因素方面，仍有較大的不足[2]。

老年慢阻肺患者因增齡因素，出現(xiàn)軀體功能下降、肌肉逐漸萎縮，這類患者處于一種高消耗、衰弱及營養(yǎng)不良的狀態(tài)，嚴(yán)重影響其呼吸功能及生活質(zhì)量[3]。研究發(fā)現(xiàn)，相比較年輕的慢阻肺患者，老年患者更容易表現(xiàn)為嚴(yán)重肺氣腫和/或肺動脈高壓，以及可致殘的呼吸困難。戒煙計劃、增加身體活動、及早發(fā)現(xiàn)和治療合并癥，是進一步減少疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵措施。

穩(wěn)定期老年慢阻肺合并肌少癥患者的臨床特點

一、肌肉及體脂成分的變化

穩(wěn)定期老年慢阻肺患者處于一種高消耗、衰弱及營養(yǎng)不良的狀態(tài)，常發(fā)生呼吸肌及四肢骨骼肌纖維萎縮以及Ⅰ型氧化肌纖維和線粒體含量的減少，合并肌少癥患者Ⅰ型氧化纖維比例的下降更為明顯。隨著年齡的增長，還會出現(xiàn)肌肉內(nèi)和肌間脂肪浸潤(肌肉脂肪樣變性)，高水平的肌肉脂肪變性進一步加重老年人呼吸肌及四肢骨骼肌群的萎縮[4]，全身炎癥和營養(yǎng)不良導(dǎo)致的肌肉或去脂體重(FFM)的損失，對運動表現(xiàn)及預(yù)后不良產(chǎn)生不利影響。

研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上的老年慢阻肺患者肌肉質(zhì)量每年下降1%～25%，這與運動能力、功能表現(xiàn)和肌肉力量下降有關(guān)[5]。體重指數(shù)(BMI)是慢阻肺發(fā)展和死亡率的重要危險因素，保持適當(dāng)?shù)捏w重可以降低慢阻肺發(fā)展和死亡的風(fēng)險。

二、肺功能的變化

肌少癥不僅會導(dǎo)致慢阻肺病人運動耐量和生活質(zhì)量下降，還會加速慢阻肺 病人肺功能惡化，是增加慢阻肺病死率的獨立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺合并肌少癥的患者相比非肌少癥患者，在運動能力、功能表現(xiàn)、體力活動和健康狀況方面均有明顯降低；低去脂體重指數(shù)(FFMI)、肌少癥和肺功能受損之間存在顯著相關(guān)性，肌少癥對慢阻肺患者的肺功能產(chǎn)生負(fù)面影響，同時低去脂體重會進一步降低呼吸肌力量[6]。

三、血液生物標(biāo)志物

長期的慢性氣道及全身系統(tǒng)性炎癥是慢阻肺患者的主要特征，肌少癥的出現(xiàn)與全身炎癥水平高度相關(guān)。多項研究發(fā)現(xiàn)，在老年慢阻肺合并肌少癥患者中，血清高靈敏度腫瘤壞死因子α(hsTNF- α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和白細胞介素6(IL-6)水平顯著高于非肌少癥患者。IL-6與握力和骨骼肌質(zhì)量指數(shù)顯著相關(guān)，hsTNF-α、CRP與肌肉強度顯著相關(guān)，是肌少癥的重要預(yù)測因子[7]。血清肌酐與胱抑素比值(Cr/CysC)、肌酐(Cr)、胱抑素(CysC)、白蛋白(Alb)四個生物標(biāo)志物中，Cr/CysC比值是預(yù)測慢阻肺患者肌少癥的最佳指標(biāo)， Cr/CysC 低于0.71的患者臨床物理因素較差，是慢阻肺急性加重的高危人群[8]。Hirani等發(fā)現(xiàn)，低基線維生素D濃度(1，25-二羥維生素D3<62 pmol/L ，25-羥維生素D3<40 nmol/L)的對象，5年內(nèi)肌少癥的發(fā)生率顯著升高[9]。

還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，骨骼肌肌鈣蛋t亞型(sTnT)和cTnT可作為肌肉萎縮的標(biāo)志物，在經(jīng)過10周的力量訓(xùn)練后，社區(qū)老年人的體能有了顯著的改善，同時血清cTnT水平下降了2倍[10]，為早期發(fā)現(xiàn)老年肌少癥及評定康復(fù)治療預(yù)后提供的新的檢測手段。

特定的生物標(biāo)志物將與臨床評估相關(guān)，從而可以檢測出受肌少癥影響或存在肌少癥風(fēng)險的受試者，并跟蹤預(yù)防和評估治療措施的有效性。

四、胸部影像學(xué)特點

慢性阻塞性肺疾病患者的肌肉萎縮與預(yù)后不良有關(guān)，但有時不能完全通過體重指數(shù)(BMI)進行評估。BMI不能區(qū)分脂肪組織和肌肉的相對比例，可能對身體組成的早期病理變化不敏感。與BMI相比，胸部CT表達的胸大肌面積(PMA)提供了與臨床更相關(guān)的慢阻肺指標(biāo)，因為PMA降低與更嚴(yán)重的呼氣氣流阻塞，生活質(zhì)量降低和運動能力受損相關(guān)[11]。

由于性別差異，已在慢阻肺患者身體成分及其功能意義上得到了證明，Diaz等探索了計算機斷層掃描(CT)衍生的PMA中的性別差異，并觀察到女性的PMA低于男性，但皮下脂肪面積(SAT)高于男性[12]。

鄒殿俊等研究發(fā)現(xiàn)，低劑量胸部CT檢查，在主動脈層面測量胸大肌橫斷面面積能夠評估全身骨骼肌質(zhì)量，且能預(yù)測慢阻肺的嚴(yán)重性，而CT測量的肋間肌質(zhì)量較低與慢阻肺肺活量嚴(yán)重程度和加重頻率較高有關(guān)[13]。

CT掃描是目前臨床常用和可及的檢查手段，對于老年慢阻肺患者而言，在不增加額外輻射和成本的情況下，對胸部CT掃描提供的身體成分進行分析已成為一種很有吸引力的方法，可能對早期發(fā)現(xiàn)肌少癥，從而盡早干預(yù)有著潛在的臨床價值。

穩(wěn)定期老年慢阻肺合并肌少癥的發(fā)病機制

穩(wěn)定期老年慢阻肺患者肌少癥的發(fā)生，與慢性炎癥、氧化應(yīng)激、缺乏運動、營養(yǎng)缺乏和低氧血癥、吸煙、激素使用等有關(guān)，其中缺乏運動是肌少癥的首要危險因素。慢阻肺合并肌少癥的發(fā)病機制并不是獨立存在的，多種機制相互作用，最終導(dǎo)致疾病的加重。

一、蛋白質(zhì)分解及合成信號途徑

骨骼肌是主要的蛋白質(zhì)儲存器，不同的信號，包括缺氧、高二氧化碳、吸煙、營養(yǎng)不良和制動，最終導(dǎo)致細胞內(nèi)蛋白質(zhì)加速降解 ，這是肌肉萎縮的標(biāo)志。

肌肉蛋白質(zhì)分解受兩個因素的影響，一個是肌肉生長抑素(Myostatin，MYO)的作用，另一個是轉(zhuǎn)錄調(diào)控下核因子κB(NF-κB)和forkheadboxO(FOXOs)。

MYO具有強大的負(fù)向肌肉生長調(diào)節(jié)作用，它屬于TGFβ大家族，主要由肌纖維分泌，部分由脂肪細胞分泌。研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者血清MYO水平明顯升高，并與男性患者的骨骼肌量(SMM)相關(guān)，提示MYO會導(dǎo)致慢阻肺患者骨骼肌消耗[14]

FOXOs誘導(dǎo)關(guān)鍵因子在泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)和自噬-溶酶體途徑中的基因表達。萎縮刺激，如去神經(jīng)支配、禁食、廢用、氧化應(yīng)激和缺氧，會顯著誘導(dǎo)骨骼肌自噬。由于這些刺激經(jīng)常出現(xiàn)在慢阻肺患者中，自噬可能在他們的運動肌肉中增強，并導(dǎo)致這些患者的肌肉萎縮[15]。

肌肉蛋白質(zhì)主要的合成代謝途徑為胰島素生長因子1/磷脂酰肌醇3-肌酶/蛋白激酶B(IGF1/PI3K/AKT)途徑[16]。目前的數(shù)據(jù)表明蛋白合成途徑可能是治療慢阻肺引起的肌肉萎縮的一個重要的有前途的靶點。

二、炎癥反應(yīng)

慢性炎癥和肌肉萎縮是慢阻肺患者的主要特征，全身炎癥與肺功能加速下降有關(guān)。慢阻肺患者長期存在活躍的炎癥因子，如CRP、IL-6、IL-8、TNF等，使骨骼肌蛋白質(zhì)的分解代謝增強，并抑制合成，造成骨骼肌損耗，從而易使病人合并肌少癥[17]。

三、缺氧

老年慢阻肺患者肺功能較差，在慢性缺氧條件下，靠氧化代謝的Ⅰ型和Ⅱa型纖維，向以糖酵解為主的Ⅱb型纖維轉(zhuǎn)化，Ⅱb型纖維通常更容易受炎癥和缺氧刺激而出現(xiàn)萎縮，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加，肌肉功能障礙，活動耐力及生活質(zhì)量下降[18]。

四、氧化應(yīng)激、激素代謝異常

老年慢阻肺患者由于長期慢性氣道及全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，活化的免疫細胞和損傷肌肉，通過脂氧合酶、NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶釋放促炎介質(zhì)和活性氧氮(RONS)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，進一步增加了免疫細胞向損傷肌肉的浸潤，導(dǎo)致肌肉衰減，這與氣流受限的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[19]。

老年慢阻肺患者還由于增齡因素，常伴有激素代謝異常，特別是蛋白合成類激素，如生長激素和睪酮等。生長激素是一種合成代謝劑，可誘導(dǎo)胰島素樣生長因子1(IGF-1)的生成增加，進而促進蛋白質(zhì)合成的增加和抑制蛋白質(zhì)降解。睪酮增加了肌肉結(jié)構(gòu)蛋白的合成，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少[20]。糖皮質(zhì)激素可直接或間接地通過抑制IGF-1的表達，來影響肌肉蛋白的周轉(zhuǎn),從而導(dǎo)致肌肉合成減少。

五、胸壁幾何形狀改變

老年慢阻肺患者的通氣功能障礙是非常明顯的，其主要原因是胸壁幾何形狀的改變，過度膨脹導(dǎo)致橫膈膜與胸廓附連的長度和面積減少，也導(dǎo)致胸壁骨形態(tài)的改變。隨著疾病的進展，會加劇呼吸窘迫,使患者活動量減少，肌肉質(zhì)量和功能下降，最終無法有效利用氧氣，導(dǎo)致運動能力下降的惡性循環(huán)。不同的信號，包括制動、營養(yǎng)不良和吸煙，激活細胞過程導(dǎo)致骨骼肌蛋白質(zhì)凈損失，也改變胸壁幾何形狀，進一步損害通氣肌肉功能[21]。

穩(wěn)定期老年慢阻肺合并肌少癥的治療及預(yù)后

穩(wěn)定期老年慢阻肺合并肌少癥的治療干預(yù)措施除原發(fā)病治療，主要包括運動鍛煉、營養(yǎng)支持、藥物治療三方面。其中，運動和營養(yǎng)治療應(yīng)用較為普遍，藥物治療方法尚處于研究階段。

一、運動鍛煉

呼吸困難及消耗增加引起的肌肉功能失調(diào)是老年慢阻肺患者肢體肌肉功能障礙的主要原因，活動減少和腿部疲勞也進一步降低了運動耐受性和生活質(zhì)量。運動訓(xùn)練可以調(diào)整肌生成、蛋白質(zhì)合成和蛋白質(zhì)分解之間的平衡，其主要目的是改善肌肉功能和力量，是目前改善骨骼肌功能最有效的干預(yù)措施[22]。穩(wěn)定期老年慢阻肺合并肌少癥患者強化抗阻訓(xùn)練，能有效提高肌肉功能和增加體重，因此，通過科學(xué)合理的運動鍛煉來改善慢阻肺患者的肌肉質(zhì)量和功能顯得尤為重要。

肺康復(fù)是一種全面的、多成分的運動干預(yù)措施，可以改善一系列臨床結(jié)果，降低慢阻肺患者隊列中的肌少癥的發(fā)生率。低強度和以家庭為基礎(chǔ)的肺康復(fù)，對穩(wěn)定期老年慢阻肺患者身體活動能力明顯改善。Jones等[23]對慢阻肺合并肌少癥的患者進行為期8周的肺康復(fù)鍛煉,其 SMI、手握力、4 m 步速均發(fā)生了明顯改善，甚至有四分之一患者發(fā)生了肌少癥狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)。Ryrs等研究發(fā)現(xiàn)，耐力與抗阻訓(xùn)練都增加了慢阻肺患者局部肌肉抗氧化劑的含量，這可能改善肌肉功能，防止局部炎癥和氧化應(yīng)激[24]。

二、營養(yǎng)支持

營養(yǎng)補充能顯著改善慢阻肺患者的呼吸肌力量、握力、體重、運動表現(xiàn)和生活質(zhì)量。Blasio等對263名慢阻肺患者進行研究發(fā)現(xiàn)，在慢阻肺合并肌少癥的患者中有58.7%被確診為營養(yǎng)不良，且營養(yǎng)不良患者中，肌少癥患病率明顯高于對照組。營養(yǎng)不良的肌少癥患者體重指數(shù)(BMI)、去脂體重、握力也顯著降低[25]。另有研究顯示，補充乳清蛋白、必需氨基酸和維生素D，再配合年齡適當(dāng)?shù)倪\動，不僅能提高去脂肪質(zhì)量和握力，還能促進老年肌少癥患者的健康[26]。

三、新藥物治療

新出現(xiàn)的治療肌肉功能障礙的主要類別是雄激素，肌肉生長抑制素抑制劑，生長激素(GH)類似物和生長激素受體激動劑，這些藥物直接增加肌肉質(zhì)量或功能[27]。使用生長激素治療可以減少肌肉消耗，但不能提高運動能力。睪丸激素替代治療對性腺功能低下的男性肌肉質(zhì)量和功能有適度的影響。針對肌肉萎縮的一些合理設(shè)計的新療法已經(jīng)進入或正在進入臨床試驗。目前，肌肉生長抑制素和激活素A拮抗劑是最有希望成為對抗全身肌肉萎縮的新型藥物。

四、預(yù)后

肌少癥是肺功能惡化及預(yù)后不良的危險因素。慢阻肺患者往往是老年人，骨骼肌質(zhì)量下降作為自然衰老過程的一部分，并可能會因為營養(yǎng)不良、肌少癥等而進一步惡化。韓國的一項研究顯示，慢阻肺合并肌少癥的患者，肌營養(yǎng)不良患者運動耐量較普通慢阻肺患者降低，表現(xiàn)出更嚴(yán)重的呼吸困難，預(yù)后也更差。目前認(rèn)為,肌肉減少和肥胖均會對慢阻肺預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重的不利影響。

綜上所述，肌少癥是一種臨床上常見的衰弱性疾病，在相當(dāng)大比例的老年慢阻肺患者中存在。在穩(wěn)定期老年慢阻肺患者的臨床評估中，針對肌少癥的早期識別、診斷，并尋找減輕其對個體生活質(zhì)量影響的綜合治療策略，對改善穩(wěn)定期老年慢阻肺患者的肺功能、生活質(zhì)量及預(yù)后有重要的臨床意義。