阻塞性睡眠呼吸暫停與肺栓塞相關(guān)性的研究進(jìn)展

趙嘉興 李孟麗 羅文杰 儂會(huì)秘 雷雯

作者單位：650101 云南 昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

靜脈血栓栓塞癥(Venous Thromboembolism，VTE)是一種常見的慢性致死性疾病，包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)，是全球第三大急性心血管綜合征。橫斷面數(shù)據(jù)顯示，靜脈血栓栓塞癥發(fā)病率隨著年齡的增大而上升，80歲以上人群中靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病率比50歲人群高8倍；隨著世界主要國家人口逐漸老齡化，靜脈血栓栓塞癥將對(duì)世界衛(wèi)生系統(tǒng)造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[1]。肺栓塞是以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈系統(tǒng)為發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱。肺栓塞的年發(fā)病率為39～115/10萬人，與年齡有明顯的相關(guān)性；肺栓塞與阻塞性睡眠呼吸暫停具有部分相同的危險(xiǎn)因素(高齡、缺乏運(yùn)動(dòng)和肥胖等)，其較高的患病率和死亡率，已引起了臨床的重視[2]。近年來，隨著有效的治療和干預(yù)措施的出現(xiàn)，這對(duì)肺栓塞的預(yù)后產(chǎn)生了顯著的積極影響，其病死率逐漸下降[1,3]。

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)以反復(fù)發(fā)作的部分或者完全上氣道阻塞為特征，可導(dǎo)致間歇性缺氧和睡眠片段化[4]?；颊咭归g反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂，可導(dǎo)致日間出現(xiàn)嗜睡、乏力等癥狀，并增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。阻塞性睡眠呼吸暫停是影響大約5%～15%人口的主要公共衛(wèi)生問題之一，其發(fā)病率在60～65歲之間隨著年齡的增長而增長[6]。有研究顯示阻塞性睡眠呼吸暫停是發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2,7]；阻塞性睡眠呼吸暫停影響靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的主要機(jī)制可能與交感神經(jīng)激活、全身炎癥、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷、血流瘀滯和血液凝固性增加有關(guān)[4,8]。相較于未行或未堅(jiān)持CPAP治療的患者，堅(jiān)持CPAP治療的患者生活質(zhì)量明顯更高[9]；相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，但已有研究表明經(jīng)中短期CPAP治療后，阻塞性睡眠呼吸暫停患者凝血活性、血小板功能和纖溶系統(tǒng)可得到改善；此外，CPAP治療還能逆轉(zhuǎn)阻塞性睡眠呼吸暫停所致的全身炎癥、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷，使得患者的病情得到緩解的同時(shí)還減輕了血管的病變，從而減小了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。

發(fā)病機(jī)制

阻塞性睡眠呼吸暫停為肺栓塞的形成提供了所有的必要條件，即Virchow三要素：靜脈血液瘀滯、靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)[12]；阻塞性睡眠呼吸暫停對(duì)肺栓塞的影響，包括患者相關(guān)的危險(xiǎn)因素(通常是永久性的)和環(huán)境相關(guān)的危險(xiǎn)因素(通常是暫時(shí)的)，其中手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)、懷孕、口服避孕藥、癌癥等是公認(rèn)的危險(xiǎn)因素[3]。

阻塞性睡眠呼吸暫停患者，反復(fù)出現(xiàn)夜間間歇性缺氧會(huì)導(dǎo)致高凝狀態(tài)，使患者更容易發(fā)生血栓事件。有研究發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者由于反復(fù)發(fā)生呼吸暫停/低通氣事件而導(dǎo)致的慢性間歇性缺氧會(huì)產(chǎn)生活性氧，并激活促炎轉(zhuǎn)錄因子核因子κB和缺氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子-1，從而促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α；在這些炎性細(xì)胞因子的作用下改變血液的微環(huán)境(紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集性、全血粘度、某些凝血因子(FXIIa、FVIIa和TAT)、組織因子、血小板活性及全血凝固性增加，纖溶功能受損)從而導(dǎo)致血液凝固性增加[2,6,13]。

此外，阻塞性睡眠呼吸暫停是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥[8,14]。在交感神經(jīng)興奮、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激和全身性炎癥等主要機(jī)制的共同作用下，激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而損害內(nèi)皮功能[15-17],增加靜脈血栓栓塞癥形成傾向，使患者靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率上升[6,11,13-14,18]。

流行病學(xué)

阻塞性睡眠呼吸暫停與肺栓塞之間存在顯著且獨(dú)立的聯(lián)系[8,19]。有研究表明與未合并阻塞性睡眠呼吸暫停的患者相比，合并阻塞性睡眠呼吸暫停的患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更大(OR=2.1；P=0.001)、住院死亡率更高(OR=1.9；P=0.002)[20]。一項(xiàng)納入3511例阻塞性睡眠呼吸暫停患者和35110例年齡、性別匹配的對(duì)照組的研究發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停組患者的深靜脈血栓形成和肺栓塞的發(fā)病率均高于對(duì)照組，且在調(diào)整了相關(guān)混雜因素后得出阻塞性睡眠呼吸暫停組發(fā)生深靜脈血栓形成(HR=3.50，95%CI=1.83～6.69)和肺栓塞(HR=3.97,95%CI=1.85～8.51)的風(fēng)險(xiǎn)更高；經(jīng)過12年的隨訪，阻塞性睡眠呼吸暫停組深靜脈血栓形成和肺栓塞累積發(fā)病率，大約比對(duì)照組分別高0.8%和0.3%(P<0.0001)。該研究結(jié)果表明，跟普通人群比，阻塞性睡眠呼吸暫?；颊甙l(fā)生深靜脈血栓形成和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了3.50倍和3.97倍[21]。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，使用便攜式監(jiān)測(PM)對(duì)106例急性肺栓塞幸存患者進(jìn)行睡眠呼吸障礙篩查，符合條件的患者再進(jìn)行夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測；結(jié)果顯示12.3%的患者AHI≥15/h，10.4%的患者AHI≥30/h；在AHI>15/h的受試者中，高危肺栓塞的發(fā)生率明顯更高(P=0.005)[22]。以上表明阻塞性睡眠呼吸暫?；颊甙l(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更高，隨著阻塞性睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的上升，發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)的增加。

Kosovali等[23]的一項(xiàng)以28例肺栓塞患者為試驗(yàn)組，45例阻塞性睡眠呼吸暫?；颊邽閷?duì)照組的研究發(fā)現(xiàn)肺栓塞組平均AHI明顯高于對(duì)照組，且肺栓塞組重度阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)生率為21.4%，而對(duì)照組未檢測到重度阻塞性睡眠呼吸暫停病例(P=0.015)；這表明阻塞性睡眠呼吸暫停在肺栓塞患者中更為普遍和嚴(yán)重。Alonso-Fernández等[19]的研究也證實(shí)了肺栓塞患者的AHI明顯高于對(duì)照組(P<0.001)，肺栓塞組患者AHI>5/h的發(fā)生率更高(P=0.02)；將AHI作為連續(xù)變量的調(diào)整后OR為1.038(95%CI=1.01～1.07；P=0.02)，這表明AHI每增加10個(gè)單位，發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)就增加45%；在調(diào)整了所有的混雜因素后，肺栓塞的優(yōu)勢比是3.7(95%CI=1.3～10.5；P=0.01)。Kezban等[24]的研究證實(shí)與沒有任何靜脈血栓栓塞癥的主要風(fēng)險(xiǎn)因素的肺栓塞患者相比較，有靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)因素的患者阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)生率明顯更高(70% VS 30%；P=0.045)。此外，一項(xiàng)薈萃分析[25]顯示靜脈血栓栓塞癥患者中，阻塞性睡眠呼吸暫停患病率從29%到82%不等(χ2=75.68,P<0.001;I2= 86.8%)，經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)分析,在排除了一項(xiàng)來自中國的研究后，合并患病率增加到70%，中、重度阻塞性睡眠呼吸暫停的合并患病率為41% ；重度阻塞性睡眠呼吸暫停合并患病率為19%。上述研究結(jié)果表明，與沒有靜脈血栓栓塞癥和肺栓塞病史的人群相比，在靜脈血栓栓塞癥與肺栓塞患者中，阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)病率更高、程度更重。

嚴(yán)重程度相關(guān)性

Geissenberger等[12]的研究發(fā)現(xiàn)與AHI<15/h的阻塞性睡眠呼吸暫停相比，中重度阻塞性睡眠呼吸暫?；颊甙l(fā)生肺栓塞的年齡較大(P<0.001)，血氧飽和度顯著降低(P=0.008)；合并有中重度阻塞性睡眠呼吸暫停的肺栓塞患者肺動(dòng)脈血栓負(fù)荷和NT-proBNP值均明顯增高，行校正回歸分析后發(fā)現(xiàn)AHI仍是sPESI評(píng)分≥1、NT-proBNP水平升高和肺動(dòng)脈血栓負(fù)荷的重要預(yù)測因子。肖瑤等[26]的研究也得出了相同的結(jié)論，此外還發(fā)現(xiàn)AHI≤15/h的阻塞性睡眠呼吸暫停患者D-二聚體、NT-proBNP水平均顯著降低，動(dòng)脈血壓分壓較高，且阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度與sPESI>1分的風(fēng)險(xiǎn)度增加獨(dú)立相關(guān)。Toledo-Pons[27]等的研究，納入了120名患者，跟AHI≤15/h組相比，AHI>15/h組的PAOI以及調(diào)整后PESI得分更高(分別為P=0.005;和P=0.007)；中、重度阻塞性睡眠呼吸暫?；颊?，在第三和第四個(gè)PAOI四分位數(shù)中所占比例更大(P=0.037)且更多的分布在PESI—III到IV級(jí)水平。這表明中重度阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩姆蝿?dòng)脈阻塞程度、肺栓塞的嚴(yán)重程度更高；阻塞性睡眠呼吸暫停與肺栓塞患者肺動(dòng)脈血栓負(fù)荷、疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，這很可能與阻塞性睡眠呼吸暫停的血栓形成效應(yīng)有關(guān)。同時(shí)，另一項(xiàng)研究[28]也揭示了肺栓塞對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的影響，在深靜脈血栓形成和/或肺栓塞患者中，輕度、中度、重度阻塞性睡眠呼吸暫停的患病率分別增加33%、54%、83%(分別為P=0.013，P=0.046 andP=0.097)。以上表明肺栓塞與阻塞性睡眠呼吸暫停在嚴(yán)重程度上相互影響。

預(yù)后相關(guān)性

Alonso-Fernández等[29]的研究共納入120名首發(fā)肺栓塞的患者，共有71例患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停(AHI>10/h)，其中33例為重度阻塞性睡眠呼吸暫停(AHI>30/h)；在隨訪期內(nèi)(78±16個(gè)月)，共有19例肺栓塞復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者中有16例合并阻塞性睡眠呼吸暫停。經(jīng)Kaplan-Meier分析顯示，既往有肺栓塞發(fā)作史且合并阻塞性睡眠呼吸暫停的肺栓塞患者，比未合并阻塞性睡眠呼吸暫停的肺栓塞患者再發(fā)肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更高(crude hazard ratio=4.05； 95%CI=1.18～13.91;P=0.026)；既往有肺栓塞發(fā)作史合并阻塞性睡眠呼吸暫停的患者重新開始抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)也較高(crude hazard ratio=3.33；95%CI=1.12～9.90；P=0.031)；與非阻塞性睡眠呼吸暫停患者或依從性良好的阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哌M(jìn)行比較時(shí)，未經(jīng)治療的阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叻嗡ㄈ麖?fù)發(fā)或恢復(fù)抗凝的風(fēng)險(xiǎn)較高。

一項(xiàng)大型回顧性研究[30]發(fā)現(xiàn)，相較于未合并阻塞性睡眠呼吸暫停的肺栓塞患者，合并阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叻嗡ㄈ麖?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=2.16，95%CI=1.17～3.99，P=0.015)，對(duì)混雜因素進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫停與肺栓塞的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(OR=2.32, 95%CI=1.15～4.71,P<0.02)；雖然接受CPAP治療的阻塞性睡眠呼吸暫停患者，肺栓塞復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了30%，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.14)，這可能是由于樣本量較小所致；此外，還發(fā)現(xiàn)合并阻塞性睡眠呼吸暫停與未合并阻塞性睡眠呼吸暫停的肺栓塞患者全因住院死亡率分別為5.3%和6.3%，多變量模型調(diào)整后顯示阻塞性睡眠呼吸暫停不是肺栓塞死亡率的重要決定因素(OR=0.56, 95%CI=0.11～2.78,P=0.47)；是否合并阻塞性睡眠呼吸暫停對(duì)肺栓塞死亡率沒有顯著性影響。另一項(xiàng)研究也得出了相似的結(jié)論，該研究共納入了137名連續(xù)的肺栓塞患者，阻塞性睡眠呼吸暫停與肺栓塞患者30天死亡率之間沒有關(guān)系(P=0.389)，而阻塞性睡眠呼吸暫停導(dǎo)致的并發(fā)癥，如高血壓(P=0.003)、主干血栓(P=0.004)和節(jié)段性血栓(P=0.022)與肺栓塞患者30天死亡率相關(guān)[31]。

小 結(jié)

眾多研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停與肺栓塞之間存在復(fù)雜的聯(lián)系。阻塞性睡眠呼吸暫停患者發(fā)生肺栓塞的概率更高、風(fēng)險(xiǎn)更大。隨著阻塞性睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的上升，患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)的增加；肺栓塞患者中阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)病率也較高且合并阻塞性睡眠呼吸暫停的肺栓塞患者病情更重且存活率更低、預(yù)后不良。以往的研究發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的高凝狀態(tài)，顯著增加了肺栓塞的發(fā)病率及嚴(yán)重程度且與肺栓塞的復(fù)發(fā)具有明顯的相關(guān)性。相較于未合并阻塞性睡眠呼吸暫停的肺栓塞患者，合并阻塞性睡眠呼吸暫?；颊撸嗡ㄈ麖?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和需要重新抗凝治療的可能性明顯增加；同時(shí)，未經(jīng)CPAP治療或者依從性差的阻塞性睡眠呼吸暫?；颊?，肺栓塞復(fù)發(fā)或恢復(fù)抗凝的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于堅(jiān)持使用CPAP治療的患者。然而，關(guān)于CPAP和口服抗凝劑治療能否降低阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叻嗡ㄈ陌l(fā)病率、嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)率、死亡率，尚需要更多的研究來進(jìn)行評(píng)估。