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    肝移植術后戊型肝炎病毒感染1例報告

    2021-12-22 14:00:39范鐵燕
    臨床肝膽病雜志 2021年10期
    關鍵詞:解放軍總醫(yī)院受者轉氨酶

    邱 爽, 陳 虹, 范鐵燕, 張 慶, 李 俊

    1 解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心 器官移植科, 北京 100089; 2 北京清華長庚醫(yī)院 肝移植科,北京 100089; 3 天津市人民醫(yī)院 消化內科, 天津 300000

    戊型肝炎是由HEV引起的急性病毒性肝炎,主要經糞口途徑傳播,也有輸血傳播的報道[1]。在免疫功能正常的人群中,HEV 導致自限性急性感染,很少發(fā)展為慢性感染性疾病,并且癥狀通常輕微。在免疫抑制劑使用患者中,HEV 感染可以持續(xù)并可能會導致慢性肝炎,快速發(fā)展為肝纖維化或肝硬化[2-5],具有較高病死率。故探尋HEV相關肝衰竭的臨床特點、治療及預后尤為重要。本研究對解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心1例肝移植術后HEV感染相關肝衰竭進行回顧性分析,并結合文獻探討相關問題以提高對該病的認識。

    1 病例資料

    患者男性,61歲,主因“肝移植術后14年,皮膚瘙癢伴鞏膜黃染1周”于2019年1月2日入解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心診治。既往患者因“原發(fā)性肝癌、乙型肝炎肝硬化”于2005年1月20日在解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心全麻下行原位肝移植術,術前“小三陽、HBV DNA陰性”,手術順利,術后1個月肝功能降至正常出院。術后規(guī)律服用恩替卡韋抗病毒治療,定期隨訪,復查肝功能基本正常。抗排異方案逐漸調整為:嗎替麥考酚脂分散片0.5 g/12 h。2018年12月有外出旅游、不潔飲水及海鮮服用史,之后出現皮膚瘙癢伴鞏膜黃染,尿色深黃,無惡心、嘔吐,無乏力、納差,無腹痛、腹瀉,無尿頻、尿急,至北京市光華醫(yī)院查肝功能:谷丙轉氨酶1629.3 U/L、谷草轉氨酶1430.8 U/L、谷酰轉肽酶41.9 U/L、堿性磷酸酶 210.4 U/L、總膽紅素 208 μmol/L、直接膽紅素180.2 μmol/L,故急診入解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心。查體:皮膚、鞏膜輕度黃染。心肺未見異常,腹部平坦,無胃腸型和蠕動波,無腹壁靜脈曲張,上腹可見“人”字形手術疤痕,腹軟,全腹無壓痛,無反跳痛和肌緊張,未觸及包塊,肝臟脾臟未觸及。叩無移動性濁音,腸鳴音不亢進,無氣過水聲。輔助檢查:C-反應蛋白 4.44 mg/L,白細胞 4.05×109/L,中性粒細胞百分比74.1%,血小板104×109/L,血紅蛋白152 g/L;肝/腎功能:谷丙轉氨酶1440 U/L、谷草轉氨酶891 U/L、谷酰轉肽酶 37 U/L、堿性磷酸酶152 U/L、 總膽紅素 231.7 μmol/L、直接膽紅素180.4 μmol/L、白蛋白35.8 g/L、鉀3.87 mmol/L、血氨68 μmol/L、腎功能正常。乙型肝炎血清學標志物:乙型肝炎表面抗體 105.67 mIU/L、乙型肝炎核心抗體2.88。淋巴亞群:CD4計數 168個/u;腫瘤標志物:抗原19-9 35.21 U/ml;病毒全項(連續(xù)4次):戊型肝炎抗體lgM (+)(英科新創(chuàng),廈門科技有限公司);凝血功能:國際標準化比值1.22,凝血酶原活動度62.9%、凝血酶原時間28.8 s。尿常規(guī):蛋白(+-),膽紅素(+++),隱血(+),酮體(+);自免肝抗體譜、免疫球蛋白、蛋白電泳、HCV RNA未見異常。腹部核磁提示:肝移植術后改變;磁共振胰膽管造影未見明顯異常??紤]HEV感染引起的急性肝損傷。給予減少抗排異藥物劑量,還原型谷胱苷肽、復方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿保肝降酶、丁二磺酸腺苷蛋氨酸退黃、乳果糖降血氨、血漿置換等對癥處理。經治療后患者膽紅素仍持續(xù)升高,2019年2月1日復查肝功能:谷丙轉氨酶240 U/L、谷草轉氨酶172 U/L、谷酰轉肽酶49 U/L、堿性磷酸酶82 U/L、總膽紅素395.5 μmol/L、直接膽紅素304.2 μmol/L。凝血功能:國際標準化比值1.28,凝血酶原活動度58.9%、凝血酶原時間33.3 s;血氨59 μmol/L;于2019年2月3日轉入北京地壇醫(yī)院進一步治療。行肝穿刺活檢示:細胞大部分壞死。經積極保肝等治療,肝功能持續(xù)衰竭,2019年2月26日查總膽紅素388.7 μmol/L、直接膽紅素320.2 μmol/L;凝血酶原活動度36%、國際標準化比值1.39。故2019年2年27日轉入解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心行二次肝移植術,手術順利。病肝病理提示:肝組織灶狀肝細胞壞死,匯管區(qū)淋巴細胞浸潤,小膽管增生,膽管內見膽栓形成。術后抗排異方案:他克莫司 3 mg/d、嗎替麥考分散片0.5 g/12 h。術后復查戊型肝炎抗體lgM (-);1個月后肝功能降至正常出院。目前定期復查肝功能基本正常,戊型肝炎抗體IgM(-)。

    2 討論

    該病例為肝移植術后14年患者,結合化驗及術后病理結果,可明確肝細胞壞死,肝功能衰竭。根據臨床表現和戊型肝炎抗體lgM,并結合流行病學情況明確系HEV感染所致。

    文獻顯示,器官移植受者、HIV感染者和血液系統惡性腫瘤患者感染HEV后更易發(fā)展為慢性感染,而非急性感染,其中器官移植受者感染HEV后還有可能進一步迅速發(fā)展為肝纖維化和肝硬化,可能與長期服用免疫抑制劑有關。免疫抑制劑致使機體免疫功能降低,比如環(huán)孢素、西羅莫司、他克莫司、嗎替麥考酚酯等,當感染HEV后不能及時清除病毒,對肝臟造成慢性持續(xù)性損傷,使其加速發(fā)展為肝纖維化或肝硬化。在器官移植受者中,肝移植受者更易感染HEV,有文獻[6-10]報道肝移植受者HEV發(fā)病率在1%~16.3%,其中有50%~60%可能發(fā)展成為慢性肝炎、肝纖維化和肝硬化[9,11-12]。

    印度學者Aggarwal[13]在1篇評論中建議:當免疫抑制患者發(fā)生原因不明的轉氨酶升高時,應該聯合血清學和核酸檢測分析,以確定是否有HEV感染。這是因為在免疫抑制患者中發(fā)生血清學轉換很晚。平均時間可長達10個月(非免疫抑制患者僅為l~3周),甚至部分患者抗體始終呈陰性,這就限制了抗體檢測在診斷慢性HEV感染中的應用;而核酸檢測更加敏感,巢式或實時PCR可在血清或者糞便中檢測到HEV RNA,尤其是在急性感染和暴露后第l周內更有臨床價值;因本院無法進行HEV RNA檢測,但二次肝移植前4次戊型肝炎抗體lgM均為陽性,術后戊型肝炎抗體IgM陰轉,結合其流行病學可證實診斷。

    在歐洲和美國一項最大隊列HEV肝移植研究項目[11]中,有來自16個中心的85例患者,其中28例是肝移植患者,所有病例均是HEV基因3型;只有41%的病例出現了HEV IgM的血清學轉化;在整個隊列中有56例(66%)進展到慢性肝炎,其中有23例(82%)是肝移植受者。這些慢性HEV患者,有32%例通過單純減少免疫抑制劑而達到清除病毒的效果,另外20例(36%)分別采用干擾素、利巴韋林及二者的聯合來進行抗病毒治療;治療后,14例達到持續(xù)病毒學應答,6例仍存在病毒血癥或在治療中;在所有病例中,其中8例(14%)慢性HEV感染患者進展到肝硬化,2例進行了再次移植。肝移植受者感染HEV后,除了表現為肝臟疾病的進展外,還有可能出現肝外的癥狀,如神經系統并發(fā)癥,包括多神經根神經病、腦炎、共濟失調/近端肌病。另有報道[14-16]肝移植術后感染HEV后并發(fā)格林巴利綜合征以及腎損傷,包括腎小球濾過率下降、膜性增殖性腎炎及腎病綜合征。一些移植中心已成功地治療了肝移植術后慢性戊型肝炎,并提出了肝移植術后慢性戊型肝炎的治療共識[17]:包括降低免疫抑制劑(最小化的鈣調磷酸酶抑制劑類藥物的暴露),如果通過以上方法仍有持續(xù)的病毒血癥存在,則采用利巴韋林或長效干擾素單藥治療12周作為初始治療方案。若肝功能持續(xù)衰竭,則應考慮行二次肝移植術。從病理結果可以看出該患者系慢性戊型肝炎肝衰竭,經減少抗排異藥物、保肝等一系列對癥治療后病情無明顯改善,故選擇二次肝移植術,術后肝功能恢復,且檢測戊型肝炎抗體IgM陰轉;重型肝炎患者病情嚴重,進展迅速,預后較差,病死率高。隨著近幾年我國肝移植的發(fā)展,重型肝炎肝移植的成功率越來越高,故對于內科治療效果不理想者,經濟條件允許下應盡早行肝移植術。

    與大多數糞-口傳播的傳染病一樣,飲用水的清潔及人畜排泄物的消毒處理是最重要的預防措施。然而該病毒防不勝防,一旦出現疫情,這些措施難以迅速消除。接種疫苗是個體防護最直接最有效的防護手段[18]。戊型肝炎疫苗已于2012年在我國上市[19],廈門大學張俊團隊評估接受疫苗參與者的免疫原性后發(fā)現,87%的接種者在4.5年后仍然留有HEV抗體[18]。對于免疫抑制患者等易感人群非常有必要進行疫苗接種,但目前尚無移植術后患者接種戊型肝炎疫苗安全性、可靠性的研究。

    因此,肝移植受者若突然出現原因不明的肝功能異常,應高度警惕慢性HEV 感染,進行相應的檢查,包括血液及糞便的HEV RNA檢測,盡早診斷及治療,避免進展為肝纖維化或肝硬化,甚至危及生命。如果已進展到慢性肝炎,則應減少免疫抑制劑用量,密切監(jiān)測是否會進展到肝纖維化。如果慢性HEV持續(xù)存在,應使用抗病毒藥。由于干擾素的副作用及可能誘發(fā)排斥反應,利巴韋林單藥治療3個月的方案也許是比較理想的初治方案。必要時行再次肝移植術。如何有效的加強器官移植術后戊型肝炎的診斷、預防和治療,值得當前我國從事移植的醫(yī)務工作者認真思考并付諸醫(yī)學實踐。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻聲明:邱爽、陳虹、范鐵燕、張慶、李俊對研究的思路或設計有關鍵貢獻,參與了研究數據的獲取分析解釋過程,參與起草或修改文章關鍵內容。

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