斑點追蹤技術(shù)評價乳腺癌化療患者心臟功能損傷的研究進展

萬夢婷 （綜述） 陳金玲 （審校）

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，輔助化療和靶向治療是提高患者生存率的重要手段，但抗腫瘤藥物帶來的心臟損害亦不容忽視。研究［1-2］顯示，在接受綜合治療的癌癥存活者中，心血管疾病為其主要死因，約15.9%乳腺癌患者的死亡由心血管因素所致，略高于乳腺癌本身引起的死亡率（15.1%）。斑點追蹤（speckle tracking imaging，STI）技術(shù)較常規(guī)超聲心動圖能更敏感地發(fā)現(xiàn)乳腺癌化療藥物導致的心功能異常，并準確評估心功能受損程度，為臨床治療提供參考依據(jù)。本文就STI評價乳腺癌化療患者心臟功能損傷的研究進展進行綜述。

一、乳腺癌輔助治療藥物種類及其心臟毒性的作用機制

1.蒽環(huán)類藥物：是目前臨床最常見的導致心臟毒性的藥物類型，包括多柔比星（阿霉素）、表柔比星（表阿霉素）、吡柔比星及米托蒽醌等，其引起的心臟毒性表現(xiàn)主要有竇性心動過速、充血性心力衰竭、心律失常及心功能紊亂等，致病機制多與氧化應激、脂質(zhì)過氧化、鈣超載、拓撲異構(gòu)酶-Ⅱ等造成的心肌細胞線粒體損傷和細胞凋亡有關(guān)。研究［3］顯示蒽環(huán)類藥物造成的心肌損傷具有劑量依賴性，且多為不可逆損傷。

2.抗微管藥物：即紫杉類藥物，代表藥物為紫衫醇和多烯紫杉醇（多西他賽），其引起的心臟毒性表現(xiàn)主要有無癥狀性心動過緩、房室傳導阻滯、充血性心力衰竭及心肌缺血性損傷等。此類藥物主要作用于細胞微管，抑制細胞有絲分裂和增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，但該作用也可造成心肌細胞損傷［4］。

3.烷化劑：代表藥物為環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺及順鉑等，其引起的心臟毒性表現(xiàn)主要有心肌炎、心包炎、心包積液、急性左室功能障礙、心律失常及血栓形成等。目前其致病機制尚未明確，可能與內(nèi)皮損傷、間質(zhì)出血水腫、微血栓形成、血管痙攣等有關(guān)［3］。

4.靶向藥物：代表藥物為曲妥珠單抗（赫賽?。┖团镣字閱慰梗ㄅ两萏兀?，一般用于人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性的乳腺癌患者，其引起的心臟毒性表現(xiàn)主要為無癥狀的左室功能不全至明顯的充血性心力衰竭；致病機制主要與引起心肌收縮蛋白和線粒體結(jié)構(gòu)、功能改變有關(guān)［5］。

二、評價乳腺癌化療藥物心臟毒性的方法及其優(yōu)缺點

超聲心動圖是評估乳腺癌化療藥物相關(guān)心臟毒性最常用的方法。傳統(tǒng)二維超聲心動圖（2DE）雙平面Simpson法測量左室射血分數(shù)（LVEF）評價乳腺癌化療患者心臟功能存在一定局限，左心聲學造影有助于提高左室容積與LVEF測量的可重復性和準確性［6］。與2DE相比，三維超聲心動圖（3DE）評估LVEF，尤其是對于LVEF接近臨界值下限患者的準確性和可重復性更佳，但其對圖像質(zhì)量和操作者的技術(shù)要求較高，臨床廣泛應用有一定限制。心臟MRI、放射性核素心室造影、單光子斷層掃描技術(shù)及心內(nèi)膜活檢均可用于評估乳腺癌患者化療藥物相關(guān)心臟毒性，但由于其操作繁瑣、費用較高、重復性差，臨床上不作為首選檢查方法。

隨著STI技術(shù)的出現(xiàn)，研究者嘗試使用能反映心肌形變特征的應變參數(shù)評估乳腺癌化療患者的心臟功能。研究［7-8］表明，惡性腫瘤治療引起心臟毒性反應時，心肌應變改變先于LVEF改變，其中整體縱向峰值應變（GLS）已被證實是檢測亞臨床左室功能障礙的可靠參數(shù)，并可預測隨后出現(xiàn)的LVEF下降［9］。美國超聲心動圖學會（ASE）和歐洲心血管成像協(xié)會（EACVI）專家共識［10］指出：抗腫瘤藥物治療過程中GLS較基線水平下降<8%無臨床意義，但下降>15%預測腫瘤治療相關(guān)心臟功能障礙（CTRCD）可能性大。STI技術(shù)通過逐幀追蹤心肌組織自身的斑點回聲運動軌跡來獲取其運動信息，從而實現(xiàn)對心肌功能整體和局部的定量測量，反映心肌收縮與舒張功能。研究［11］證明，二維斑點追蹤（2D-STI）技術(shù)在定量評價心臟功能、闡明生理和病理狀態(tài)下的心肌機械運動、診斷亞臨床心肌運動異常等方面均有重要的價值［12］，其測得的心肌縱向及徑向應變與MRI和聲學測微計檢查結(jié)果均高度相關(guān)（r=0.79、0.87，均P<0.001），但其僅能追蹤單個平面上的斑點信息，不能實時追蹤斑點運動的立體空間位置。三維斑點追蹤（3D-STI）可以獲得同一心動周期多平面的運動信息，同步分析心肌各節(jié)段應變和旋轉(zhuǎn)，較2D-STI更能真實地反映心肌的運動和形變。但三維圖像的分辨力低于二維圖像，可能會因無法準確識別心內(nèi)膜邊界而影響斑點追蹤的精準度，尤其是在患者存在肥胖、慢性阻塞性肺病、胸廓畸形等情況下應用受限。

三、STI技術(shù)評價乳腺癌化療患者心臟毒性的臨床應用及進展

（一）基于STI技術(shù)的左室收縮參數(shù)評價乳腺癌化療患者心臟毒性

1.2D-STI技術(shù)：常用的左室收縮參數(shù)包括GLS及應變率（GLSR）、整體圓周峰值應變及應變率（GCS、GCSR）、整體徑向峰值應變及應變率（GRS、GRSR），以及分層應變參數(shù)如心內(nèi)膜下層、中層、心外膜下層心肌縱向峰值應變（LS-endo、LS-mid、LS-epi）。一項Meta分析研究［13］結(jié)果顯示，其納入的所有研究中蒽環(huán)類、曲妥珠單抗或二者聯(lián)合治療的乳腺癌患者2D-STI參數(shù)均明顯降低，其中最先改變的心肌功能參數(shù)為左室GLS。Tang等［14］研究認為左室GLS是乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療早期亞臨床心臟毒性的最佳預測指標，T1期（化療后2.45個月）GLS預測CTRCD發(fā)生的截斷值為-14.06%，敏感性83%，特異性84%；T2期（化療后5.12個月）GLS預測CTRCD發(fā)生的截斷值為-13.84%，敏感性93%，特異性84%；此外，T2期GCS也可作為CTRCD事件的預測因子，其截斷值、敏感性、特異性分別為22.50%、92%、57%。薛繼平等［15］發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物化療第3周期跨壁縱向應變梯度（TMSG-LS）、LS-endo、GLS、LS-epi均減低，且早于LVEF及其他應變參數(shù)改變，尤其是TMSG-LS和LS-endo檢測心功能不全具有較高的準確性，能早期預測乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療導致的左室收縮功能損害。

2.3D-STI技術(shù)：常用的左室收縮參數(shù)除上述2D-STI參數(shù)外，還包括整體面積應變（GAS）、扭矩等。Chen等［16］應用3D-STI檢測乳腺癌患者蒽環(huán)類化療藥物的心臟毒性，發(fā)現(xiàn)化療中期（阿霉素累積劑量240 mg/m2）和化療晚期（阿霉素累積劑量360 mg/m2）患者GAS、GLS、GCS均減低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），受試者工作特征（ROC）曲線分析發(fā)現(xiàn)，GAS為31.5%時診斷乳腺癌患者化療后左室收縮功能不全的敏感性為81.9%，特異性為80.3%。張盼盼等［17］應用3D-STI評價乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療后心室功能，發(fā)現(xiàn)其化療后GAS、GLS均較化療前明顯減低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），且各參數(shù)與蒽環(huán)類藥物累積劑量均呈負相關(guān)，其中GAS的相關(guān)性更佳（r=-0.554，P<0.05），提示3D-STI參數(shù)GAS能更敏感地評價乳腺癌化療患者心臟功能受損。

（二）基于STI技術(shù)的左室舒張參數(shù)評價乳腺癌化療患者心臟毒性

目前，國內(nèi)外應用STI技術(shù)評價乳腺癌化療舒張功能的研究相對較少，基于STI技術(shù)的左室舒張參數(shù)主要有舒張期應變及應變率。譚婭等［18］應用2D-STI技術(shù)發(fā)現(xiàn)，舒張期縱向應變及應變率可早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的左室舒張功能受損，尤其是二尖瓣口血流E峰與舒張早期應變率比值（E/LSRe）可作為早期左室舒張功能受損的敏感參數(shù)，并能預測左室收縮功能的損傷。當E/LSRe≥92.4時，其預測蒽環(huán)類藥物化療患者左室收縮功能減低的敏感性和特異性分別為66.7%、72.5%。Upshaw等［19］分別應用STI技術(shù)和EACVI舒張功能指南［20］評估乳腺癌化療患者的左室收縮和舒張功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在阿霉素作用早期即可發(fā)生左室舒張功能受損并持續(xù)存在，且其出現(xiàn)異?；蜻M一步惡化先于左室收縮功能，但該研究并未分析左室舒張功能障礙與收縮功能障礙的關(guān)系，因此并無關(guān)于舒張功能障礙時中斷化療的建議。

（三）基于STI技術(shù)的左房功能參數(shù)評價乳腺癌化療患者心臟毒性

STI技術(shù)常用的左房功能應變參數(shù)主要包括儲存期應變（LASr）、管道期應變（LAScd）及收縮期應變（LASct）。Timóteo等［21］研究發(fā)現(xiàn)超過20%的乳腺癌化療患者LASct較基線水平降低（P<0.05），提示左房收縮功能減低。Abdel-Qadir等［22］研究發(fā)現(xiàn)，與無癌對照組比較，乳腺癌組化療第1年和第2年心房顫動（以下簡稱房顫）的發(fā)生率均增高，表明左房應變對預測房顫有重要價值，可以檢測乳腺癌化療過程中心房結(jié)構(gòu)和功能的早期改變，進而預測房顫發(fā)生。

（四）基于STI技術(shù)的右室功能參數(shù)評價乳腺癌化療患者心臟毒性

右室室壁結(jié)構(gòu)菲薄且肌纖維較少，極易受到化療藥物損害發(fā)生心臟毒性事件，但由于右室形態(tài)特殊，功能評價較困難，目前很少有研究關(guān)注化療藥物相關(guān)的右心功能障礙。Calleja等［23］對30例接受曲妥珠單抗（合并使用或不使用蒽環(huán)類藥物）治療并發(fā)生CTRCD事件的HER-2陽性乳腺癌患者（試驗組）進行回顧性分析，并以30例年齡相當且尚未接受輔助化療的HER-2陽性乳腺癌患者為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組患者右室面積變化分數(shù)（RV-FAC）、右室游離壁縱向應變（RV-FWLS）及右室整體縱向應變（RV-GLS）均較對照組減低（均P<0.05），以RV-GLS<-20.3%診斷右室功能障礙，試驗組發(fā)生率高達到40%，說明化療期間左室發(fā)生CTRCD時伴發(fā)右室功能障礙較常見。進一步對試驗組中的16例患者隨訪（23±15）個月，發(fā)現(xiàn)盡管接受了心臟保護治療，但仍有11例患者存在持續(xù)性的左室功能不全（LVEF<55%），提示右心功能障礙對左心CTRCD事件的恢復有一定預測價值。Keramida等［24］研究納入101例接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，其中9.9%的患者出現(xiàn)了CTRCD，發(fā)現(xiàn)右室GLS降低>-14.8%預測CTRCD的準確率為90%，ROC曲線下面積為0.68，敏感性為66.7%，特異性為70.8%，這一截斷值與ASE/EACVI建議的左室GLS降低>15%預測CTRCD的界值相似。Arciniegas等［25］研究也發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者CTRCD事件的發(fā)生率為20%，心臟毒性患者T1期（化療后2.25個月）、T2期（化療后5.44個月）時左室GLS、GCS、右室GLS及LSR均顯著減低（均P<0.05），表明左室GLS聯(lián)合右室GLS是CTRCD的較強預測因子。

（五）基于STI技術(shù)的同步性參數(shù)評價乳腺癌化療患者心臟毒性

Cheng等［26］應用2D-STI技術(shù)測量乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療患者左室心肌收縮期峰值縱向應變（PSLS）、收縮期峰值應變達峰時間（TP）及心肌各節(jié)段TP的標準差等心臟同步性參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療患者與基線水平（化療前）比較，TP和射血時間（EF）均縮短，TP/ET增加（均P<0.001），且PSLS的降低與TP/ET的升高有關(guān)，這可能對乳腺癌患者預后評估有一定價值。Li等［27］研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者化療后心肌發(fā)生形變損害最早發(fā)生在T2期，峰值應變離散度在化療T2、T4期均較基線水平明顯增高（均P=0.000），因此可用于檢測乳腺癌患者化療早期心臟損傷。但目前相關(guān)研究尚少，TP和峰值應變離散度對乳腺癌化療患者心臟毒性的預測價值仍待進一步研究。

四、STI技術(shù)評價乳腺癌化療患者心臟毒性的局限性

STI技術(shù)對圖像質(zhì)量要求高，但對乳腺癌化療患者而言，因受乳腺手術(shù)、術(shù)后改變、乳房重建填充物植入等因素影響，多數(shù)研究獲取的超聲圖像質(zhì)量欠佳，直接影響研究數(shù)據(jù)的準確性；另外，乳腺癌化療患者治療周期長、依從性欠佳，完整隨訪困難，因此今后還需大隊列研究來進一步證實該技術(shù)的可靠性及準確性。

五、小結(jié)

總之，STI技術(shù)能無創(chuàng)、便捷、準確、敏感地檢測乳腺癌化療患者早期心肌受損情況，預測心臟毒性事件的發(fā)生，為患者治療方案的選擇及療程制定提供參考。相信隨著科技的不斷發(fā)展和研究的不斷深入，STI將為乳腺癌化療患者心臟毒性的評估提供更多有價值的信息。