高值罕見病藥何以進(jìn)醫(yī)保？

曹媛　苑蘇文

“希望企業(yè)拿出更有誠意的報(bào)價(jià)，每一個(gè)小群體都不該被放棄?！?1月11日，國家醫(yī)保目錄藥品談判現(xiàn)場，國家醫(yī)保局談判代表張勁妮強(qiáng)調(diào)。幾輪殺價(jià)后，談判桌對面的企業(yè)談判代表表示，“真的很艱難，我覺得我剛剛眼淚都快掉下來了?！边@段“溫情砍價(jià)”視頻刷爆社交媒體。

12月3日，國家醫(yī)保局正式發(fā)布《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2021年）的通知》，74種新增藥品進(jìn)入醫(yī)保目錄。調(diào)整后的醫(yī)保藥品報(bào)銷目錄將于2022年1月1日起實(shí)施。值得注意的是，有7種罕見病用藥被納入醫(yī)保目錄，包括全球首個(gè)脊髓性肌萎縮（SMA）治療藥物諾西那生鈉注射液。這是自2016以來，高值罕見病藥物首次被納入醫(yī)保目錄。

2020年，諾西那生鈉注射液曾因“70萬一針”引發(fā)爭議。此后，其價(jià)格降至每針55萬元。這次，在經(jīng)過一個(gè)半小時(shí)談判、企業(yè)代表八次離席商談后，諾西那生納注射液從首輪報(bào)價(jià)5.36萬元/瓶，降至3.3萬元/瓶，在降價(jià)2萬多元后成交。

這意味著SMA患者家庭的治療費(fèi)用將大幅降低。3歲的SMA患兒京京的媽媽向《中國新聞周刊》估算，諾西那生鈉注射液納入醫(yī)保后，以目前3.3萬元/瓶的價(jià)格計(jì)算，每年治療費(fèi)用可從六七十萬元降至十多萬元，加上康復(fù)費(fèi)用，第一年為患兒的治療預(yù)估花費(fèi)20多萬元。

脊髓性肌萎縮（SMA）是一種罕見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，以肌無力和肌萎縮為主要臨床特征。該病可由多種基因突變引起，其中95%的病例由5q11.2-q13.3染色體上的SMN1基因突變所引起，因此。這一類型就被稱作5qSMA。所有年齡段的人都可能受到SMA的影響，而該病是兒童最常見的神經(jīng)肌肉病，也是導(dǎo)致嬰兒死亡最常見的遺傳病之一。

在不接受治療的情況下，80%的SMA-Ⅰ型兒童患者平均活不到2歲。根據(jù)起病年齡和能達(dá)到的最大運(yùn)動(dòng)功能，SMA臨床分為0型（常于出生1個(gè)月內(nèi)死亡）以及Ⅰ～Ⅳ型，其中除Ⅳ型外，Ⅰ～Ⅲ型均起病于兒童期，表現(xiàn)為進(jìn)行性肌萎縮與肌無力，并常伴有多系統(tǒng)器官損害。

不同亞型的SMA患者所能達(dá)到的最大運(yùn)動(dòng)功能不同，如I型患者不能獨(dú)坐;Ⅱ型患者能獨(dú)坐，但無法獨(dú)立行走;Ⅲ患者可以獨(dú)立行走;Ⅳ型患者能實(shí)現(xiàn)跑、跳等運(yùn)動(dòng)能力。

中國目前約有SMA患者3萬名，其中約80%都是Ⅰ型或Ⅱ型患者。根據(jù)2020年發(fā)布的《脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專家共識(shí)》，SMA發(fā)病率約為1/10000，人群攜帶率約為1/50，這意味著大約每10000個(gè)活產(chǎn)嬰兒中就有一個(gè)被診斷為SMA。另據(jù)美兒脊髓性肌萎縮癥關(guān)愛中心與香港中文大學(xué)深圳研究院2020年發(fā)布的《中國SMA患者生存現(xiàn)狀白皮書》，國內(nèi)SMA患者的平均月齡為68.75個(gè)月，相當(dāng)于5歲8個(gè)月22天。

2020年5月18日，福建廈門，32歲的黃根旺和妻子邱雪鳳在給患有脊髓性肌萎縮癥的孩子做康復(fù)訓(xùn)練。圖/人民視覺

“分母為10000的發(fā)病率，已經(jīng)是目前罕見病中發(fā)病人數(shù)較大的種類了?！闭憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、脊髓性肌萎縮癥多科學(xué)診療團(tuán)隊(duì)（SMA-MDT）組長、浙江省SMA診療專家組組長毛姍姍指出。而《脊髓肌肉萎縮癥分子診斷與攜帶者篩查研究進(jìn)展》一文提到，多數(shù)患兒父母雙方都是無癥狀SMA基因攜帶者 ，每次生育時(shí)都有25%的風(fēng)險(xiǎn)生育SMA患兒。

京京患的是Ⅱ型SMA，從癥狀出現(xiàn)到最后確診，歷經(jīng)一年多時(shí)間。京京媽媽表示，京京在兩歲時(shí)出現(xiàn)內(nèi)八字、走路累等癥狀，醫(yī)生檢查后診斷為“扁平足”，會(huì)隨著孩子發(fā)育有所好轉(zhuǎn)。但京京媽媽發(fā)現(xiàn)他走路越來越不正常，“別人小孩都能蹲下起來、會(huì)雙腳離地蹦，他完全不會(huì)，還有他走路是‘鴨子步’，腰甩得特別厲害，后來他的力氣就越來越弱。”此后，京京輾轉(zhuǎn)數(shù)家醫(yī)院的骨科，所有檢查結(jié)果都正常，在醫(yī)生建議下，京京轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科，最終才通過基因檢測，在湖北省婦幼保健醫(yī)院確診為SMA。

由于醫(yī)生對這類罕見病認(rèn)知不足，會(huì)與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病混淆，患者家庭輾轉(zhuǎn)從基層醫(yī)院到?？漆t(yī)院看病，“他們在確診之前會(huì)花很多時(shí)間跟精力?！?毛姍姍說，“在2019年諾西那生鈉注射液在中國獲批上市以前，國內(nèi)很多患者在確診后就直接回到家里，不知道該怎么辦?！?確診后，患者也常常沒有得到系統(tǒng)化、標(biāo)準(zhǔn)化的管理，在毛姍姍接診的SMA患者中，近90%的患者沒有堅(jiān)持長期隨訪。

此次納入醫(yī)保的諾西那生鈉注射液由美國渤健公司研發(fā)，是全球首個(gè)SMA精準(zhǔn)靶向治療藥物，但該藥需長期維持治療以保證療效。

2016年12月，諾西那生鈉注射液經(jīng)美國FDA率先批準(zhǔn)上市。目前已在全球50多個(gè)國家和地區(qū)獲批。截至2020年7月，全球接受該藥治療的SMA患者逾11000例，而中國的這一數(shù)字是80。

毛姍姍表示，藥物有效性會(huì)因人而異，在她管理的17名接受諾西那生鈉注射液治療的患者中，僅有2人中途退出治療，其他大部分患者的癥狀都能得到改善。

（視頻截圖）2021年11月11日，國家醫(yī)保局談判代表張勁妮，就諾西那生鈉注射液的價(jià)格與藥企談判代表進(jìn)行多輪“靈魂砍價(jià)”。

2019年10月，諾西那生鈉注射液在國內(nèi)正式上市，其治療包括負(fù)荷劑量與維持劑量兩部分，患者在第一年內(nèi)需要注射6支，之后每4個(gè)月注射1支，終生用藥。以當(dāng)時(shí)近70萬元/針（后降價(jià)至55萬元/針）的價(jià)格，這意味著患者每年要負(fù)擔(dān)數(shù)百萬元的治療費(fèi)用。

澳大利亞將諾西那生鈉納入藥品福利計(jì)劃后，政府采購價(jià)為11萬澳元，患者只需自付41澳元，約合人民幣205元/支。

渤健中國向《中國新聞周刊》解釋說，此前，他們通過中國初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)的SMA患者援助項(xiàng)目來降低一些患者的自付比例?；颊叩谝荒甑乃幬镏委熥愿顿M(fèi)用從原有的約140萬元降至55萬元，之后每年的治療自付費(fèi)用從原有的平均每年105萬元降低至55萬元。

毛姍姍認(rèn)為，治療罕見病的藥物研發(fā)成本高而市場規(guī)模小，是導(dǎo)致價(jià)格高昂的主要原因?！爸Z西那生鈉注射液前期的市場壟斷地位，也是導(dǎo)致其價(jià)格高的因素之一?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心分子診斷實(shí)驗(yàn)室主任王劍強(qiáng)調(diào)，2016年，該注射液在美國率先獲批上市后，在很長一段時(shí)間都是全球唯一一款治療SMA的藥物。

盡管有項(xiàng)目援助，諾西那生鈉依然價(jià)格高昂，中國目前只有極少數(shù)患者用得起該藥。毛姍姍共管理110例SMA患者，但僅有17例接受該藥治療。2歲患兒小滿的媽媽加入了湖北省SMA患兒家長群，群中共90多人，僅有三四個(gè)家長購買諾西那生鈉注射液給孩子使用。小滿的家庭此前通過網(wǎng)絡(luò)籌款、借錢等方式籌集了10多萬元，但面對數(shù)十萬元一針的治療費(fèi)用，仍是杯水車薪。

因?yàn)闊o法負(fù)擔(dān)高昂的藥費(fèi)，京京和小滿的媽媽只能給孩子進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。諾西那生鈉納入醫(yī)保后，京京媽媽表示，對于每年總共20多萬元的治療費(fèi)，“我們省吃儉用一點(diǎn)，應(yīng)該是沒問題的?！彼嬖V孩子，“等我們打上了針，就能和小朋友們一起玩兒了。”

為何諾西那生鈉注射液會(huì)成為首個(gè)被納入醫(yī)保目錄的高值罕見病藥物？王劍解釋說，一款藥物能否能進(jìn)入醫(yī)保需要綜合考量，找到平衡點(diǎn)。從企業(yè)角度來看，藥物需要有一定的市場規(guī)模，且需要收回前期研發(fā)成本，才能有充足的降價(jià)空間;從國家角度來看，“它是以價(jià)格乘以患者數(shù)量來計(jì)算的。不能說用的人多或少、藥物便宜或貴，就能納入醫(yī)保。”據(jù)官方信息，截至2021年2月，已上市的罕見病藥物中，2/3已經(jīng)被納入國家醫(yī)保目錄。

諾西那生鈉自降身價(jià)、謀求進(jìn)入醫(yī)保的一個(gè)重要因素，就是競品的出現(xiàn)。諾西那生鈉在SMA治療上一統(tǒng)江湖的局面，在2020年8月被打破。當(dāng)時(shí)，羅氏旗下的神經(jīng)創(chuàng)新藥物利司撲蘭口服溶液用散（Evrysdi/艾滿欣）在美國獲批，并于2021年6月在中國正式獲批上市。此次醫(yī)保目錄談判，艾滿欣也通過了預(yù)審，但未進(jìn)入現(xiàn)場談判環(huán)節(jié)。

由于具體用藥方式不同，二者的治療費(fèi)用無法直接比較，但艾滿欣的預(yù)估年治療費(fèi)用總體略低于諾西那生鈉。艾滿欣在國內(nèi)的零售價(jià)為6.38萬元/瓶，其服用劑量取決于患者的年齡和體重，體重越大用藥劑量越多，也需終生服用。據(jù)了解，在有患者援助項(xiàng)目的情況下，其年治療費(fèi)用預(yù)估最高不超過48.5萬元。由于目前中國多為低齡患者，早期治療費(fèi)用要比諾西那生鈉低很多。

進(jìn)行孕前、產(chǎn)前、新生兒的三級(jí)篩查，早預(yù)防、早診斷、早治療，是最經(jīng)濟(jì)有效的辦法。

京京媽媽算了一筆賬：3歲的京京目前體重在13公斤左右，如果使用艾滿欣治療，每年治療費(fèi)用在30萬元左右。在納入醫(yī)保前，這筆錢遠(yuǎn)低于使用諾西那生鈉治療的費(fèi)用。

“艾滿欣的上市給諾西那生鈉帶來了市場競爭，諾西那生鈉也是‘以量換價(jià)’來爭取中國市場”，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科主任姜玉武告訴《中國新聞周刊》。他說，因?yàn)樯鲜袝r(shí)間較短、使用患者數(shù)量不足等因素，艾滿欣的有效性和安全性還無法判斷，但其優(yōu)點(diǎn)在于口服用藥，比諾西那生鈉注射用藥更加方便可行。

此外，早在2019年5月，諾華制藥旗下子公司AveXis的基因替代療法AVXS-101也在國際獲批上市，但該藥只能用于Ⅰ型脊髓性肌萎縮治療，目前還未在國內(nèi)上市。？？

值得注意的是，隨著分子檢測技術(shù)的發(fā)展，遺傳性疾病的預(yù)防窗口可進(jìn)一步提前，這也可以減輕醫(yī)保負(fù)擔(dān)。王劍就指出，進(jìn)行孕前、產(chǎn)前、新生兒的三級(jí)篩查，早預(yù)防、早診斷、早治療，是最經(jīng)濟(jì)有效的辦法。

？？但SMA篩查在國內(nèi)并未進(jìn)入臨床常規(guī)篩查階段，王劍解釋說，目前，公眾及許多醫(yī)務(wù)人員對SMA的知曉率和認(rèn)知度不高，不具有相應(yīng)的防控和篩查意識(shí)。其次是患者的獲益比也不高，SMA的發(fā)病率為1/10000，而一次SMA篩查的費(fèi)用在600～1200元，“雖然這個(gè)價(jià)格并不高，但做完篩查后，如果沒問題，人們就會(huì)抱怨自己花了冤枉錢。”

但在一些國家，SMA的基因攜帶者和新生兒篩查已常規(guī)開展。美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)早在2017年就要求所有備孕或已孕女性進(jìn)行SMA篩查?！懊绹冗M(jìn)行的普篩結(jié)果表明：SMA攜帶者篩查可以大大減輕因生出SMA患兒而造成的沉重家庭負(fù)擔(dān)。從這個(gè)角度講，中國對SMA的篩查已經(jīng)落后了國際發(fā)展至少十年之久?！?018年，江門市婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳中心主任、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)博士唐佳在“SMA篩查元年—全國SMA攜帶者篩查研討大會(huì)”上表示。

同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院上海市產(chǎn)前診斷中心曲曉星等專家呼吁，“在我國開展人群SMA攜帶者篩查有著迫切的需求！”

（文中京京、小滿為化名）