中草藥抑制CYP3A4的效應(yīng)物質(zhì)研究進展

張 鳳，張?zhí)鹛?，涂東珠，何芋岐，葛廣波*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué) 交叉科學(xué)研究院，上海 201203；2.遵義醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 遵義 563099)

代謝是大部分藥物在體內(nèi)清除的主要方式，在藥物代謝清除的過程中，肝臟中的細胞色素P450酶(CYP/P450)發(fā)揮至關(guān)重要的作用，在參與藥物代謝的P450酶中，CYP3A含量最豐富、底物譜最廣，是參與內(nèi)源性和外源性物質(zhì)代謝的主要酶[1-2]。作為藥物代謝的主要貢獻者，CYP3A催化了多種外源物質(zhì)和內(nèi)源性化合物(如類固醇)的氧化代謝，因此被認(rèn)為是調(diào)節(jié)藥物反應(yīng)和類固醇代謝的關(guān)鍵靶點。CYP3A是人肝臟和人腸中表達最豐富的CYP亞型酶，由4個亞型組成：CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43，位于7號染色體上。其中，CYP3A4和CYP3A5是負責(zé)成人藥物代謝的主要酶。CYP3A4通常被認(rèn)為是在人肝中表達的主要形式，而CYP3A5僅存在于約20%的人肝臟中。CYP3A4和CYP3A5在胃、肺、小腸、腎組織中也有表達。CYP3A5與CYP3A4的同源性為83%，其在肝臟中的表達水平低于CYP3A4，但在腎臟中CYP3A5是主要的CYP3A亞型酶[3]。大多數(shù)CYP3A4底物也能被CYP3A5代謝。CYP3A7是在人類胚胎，胎兒和新生兒肝臟中檢測到的主要CYP亞型酶，在成年肝臟中也檢測到，其水平比CYP3A4低得多[3]。CYP3A43是已被報道的人類CYP3A亞家族的最新成員，目前對CYP3A43的研究較少。

許多外源性藥物和內(nèi)源性物質(zhì)由CYP3A4代謝。內(nèi)源性物質(zhì)膽固醇、氫化可的松經(jīng)CYP3A4代謝被用作CYP3A4酶的活性檢測標(biāo)志物。當(dāng)前，用于檢測CYP3A4酶活性的底物主要有睪酮(Testosterone)、咪達唑侖(Midazolam)、7-芐氧基-4-三氟甲基香豆素[7-benzyloxy-4-(trifluoromethyl)coumarin]、硝苯地平(Nifedipine)、蟾毒靈(Bufalin)、地爾硫卓(Diltiazem)、紅霉素(Erythromycin)等。在這些底物中，睪酮和咪達唑侖較為常用，是業(yè)界公認(rèn)的用于檢測CYP3A4酶活性的探針底物。由于CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7高度的結(jié)構(gòu)同源性，大多數(shù)底物沒有較好的特異性，因此，大多數(shù)底物檢測的是CYP3A亞家族的酶活性。

CYP3A參與代謝50%以上的臨床常用藥物，因此抑制CYP3A可導(dǎo)致藥物毒性、中藥/藥物-藥物相互作用和其它不良反應(yīng)。然而，在某些情況下，抑制/滅活CYP3A也可能對患者帶來益處。CYP3A抑制劑的潛在作用如下。

(1)減緩首過代謝，延長藥物半衰期。CYP3A抑制劑可通過提高血漿濃度水平來提高快速代謝藥物的治療效率。藥物增強原理目前被用于治療HIV和HCV感染，其中利托那韋及其衍生物洛匹那韋是被用作抗病毒藥物的增強劑。該兩種上市藥物增強劑都是基于CYP3A4晶體結(jié)構(gòu)開發(fā)[4-6]。洛匹那韋利托那韋復(fù)合片是治療成人和2歲以上兒童的人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的藥物，其中利托那韋是強效CYP3A4抑制劑，洛匹那韋治療窗寬、代謝較快。在洛匹那韋利托那韋片中，利托那韋通過抑制CYP3A4的活性從而減緩洛匹那韋在人體內(nèi)的代謝，達到持效作用[7-8]。CYP3A抑制劑具有減緩藥物首過代謝，延長藥物半衰期的作用。

(2)提升抗腫瘤藥物敏感度，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。很多I相藥物代謝酶受孕烷受體(PXR)調(diào)控，尤其是PXR是CYP3A基因的外源性物質(zhì)響應(yīng)性表達的主要調(diào)節(jié)劑[9-11]。PXR在人體肝臟和腸道中高表達，且在這些部位中CYP3A分布豐富，能夠代謝多種結(jié)構(gòu)多樣的內(nèi)源性和外源性物質(zhì)[12-14]。很多化療藥物可直接結(jié)合到孕烷受體(PXR)的配體結(jié)合域上，從而激活CYP3A轉(zhuǎn)錄，增加CYP3A酶系的表達，大量的酶代謝了化療藥物而導(dǎo)致耐藥[15]。CYP3A的抑制劑可抑制CYP3A的活性，從而減緩抗腫瘤藥物在體內(nèi)的代謝清除，增加抗腫瘤藥物的治療效果，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。

P-糖蛋白(P-gp)是多藥耐藥基因(MDR1)的表達產(chǎn)物，CYP3A和P-糖蛋白(P-gp)的底物譜廣泛重疊[16]，兩者共同作用可使藥物口服后的首過效應(yīng)增加，吸收程度降低。另有一些藥物是P-gp和CYP3A的共同抑制劑，與P-gp和CYP3A的底物共同服用后能促進底物的吸收[17]。因此，CYP3A抑制劑可以抑制CYP3A的活性，增加抗腫瘤藥物在體內(nèi)的血藥濃度，增加抗腫瘤藥物的治療效果，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。此外，有研究表明CO通過抑制CYP3A4/2C8改變?nèi)橄侔┘毎凶仙即嫉乃幋鷦恿W(xué)行為，并確定CO增強了乳腺癌細胞對紫杉醇的敏感性[18]。

(3)調(diào)節(jié)內(nèi)源性代謝，用于疾病預(yù)防及治療。多種研究表明，CYP3A4的活性和腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[19-22]。Mitra等[20]研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A4沉默可誘導(dǎo)MCF-7凋亡，抑制Stat3(Tyr-705)磷酸化，而沉默Stat3會阻止乳腺癌細胞生長并消除(±)-14,15-EET(已知影響細胞增殖、遷移和血管生成的代謝產(chǎn)物)誘導(dǎo)的增殖，該研究表明CYP3A抑制劑可以抑制花生四烯酸的代謝，進而抑制癌細胞生長。此外，CYP3A抑制劑可以調(diào)節(jié)內(nèi)源性激素代謝，維持體內(nèi)激素平衡。

(4)中藥/藥物-藥物相互作用早期預(yù)警。中藥與西藥被廣泛地結(jié)合使用，以治療多種人類疾病，例如肝臟疾病、心血管疾病和各種類型的癌癥[23-24]。CYP3A參與代謝50%以上的臨床常用藥物，因此多種藥物的組合使用可通過抑制CYP3A的活性進而引發(fā)不良的中藥/藥物-藥物相互作用或代謝紊亂，尤其是當(dāng)與一些治療窗窄的CYP3A底物藥物(如華法林、地高辛和某些抗癌藥)合用時[24-25]。除此之外，共價結(jié)合的CYP3A滅活劑或一些抑制效應(yīng)極強的CYP3A抑制劑更有可能引發(fā)臨床相關(guān)的中藥/藥物-藥物相互作用[26-27]，例如中藥蘇合香提取物可強效抑制CYP3A介導(dǎo)的睪酮代謝，當(dāng)與華法林在大鼠體內(nèi)共同給藥時，蘇合香延長華法林的半衰期2.30倍，并使華法林的AUC(0-inf)增加了2.74倍[28]。因此，發(fā)現(xiàn)CYP3A的抑制劑可提前預(yù)測其是否可引發(fā)具有臨床意義的中藥-藥物相互作用，為中藥-藥物相互作用提供早期預(yù)警。

當(dāng)前，多種中藥及天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)可抑制/滅活CYP3A4的活性，包括黃酮類、香豆素類、生物堿類和五環(huán)三萜類等化合物[29]。而我們必須要注意的是CYP3A4活性的抑制是一把雙刃劍，當(dāng)CYP3A4抑制劑和某些具有較窄治療窗的CYP3A4底物藥物聯(lián)合使用時，可能通過抑制CYP3A4引發(fā)中藥/藥物-藥物相互作用，導(dǎo)致不良事件或并發(fā)癥。另一方面，CYP3A4抑制劑可以減緩快速代謝藥物的代謝清除來延長藥物持效時間，改善具有相對快速清除率的CYP底物藥物的治療結(jié)果。因此，發(fā)現(xiàn)CYP3A4的抑制劑對于延長快速代謝藥物在體內(nèi)的駐留時間、避免藥物毒性等方面均具有指導(dǎo)和借鑒意義。本綜述匯總了源于天然的CYP3A4抑制劑，以期為藥物臨床使用提供指導(dǎo)和借鑒意義。

1 黃酮類對CYP3A4的抑制作用

黃酮類化合物是自然界大量存在的一類天然化合物，包括黃酮、黃酮醇、黃烷酮、黃烷酮醇、異黃酮、異黃烷酮、查爾酮和花青素。它們不僅在一些中草藥中含量豐富，而且廣泛分布于多種食物中，如水果、蔬菜、谷物、花、茶和葡萄酒等，是人類飲食的重要組成部分[30]。黃酮類化合物具有抗炎、抗氧化、抗過敏、抗癌、抗高血糖和保護心臟等多種生物活性[31]。由于黃酮類化合物具有諸多益處和低毒性，且在我們的日常生活中攝入較高，多項研究已發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物可調(diào)控人肝臟藥物代謝酶的活性[32]，尤其是CYP3A4。因此黃酮類化合物與其它藥物合用的安全性和有效性應(yīng)在臨床上得到更多的關(guān)注。

研究表明，多種黃酮類化合物可有效抑制CYP3A4，其中部分黃酮類化合物可時間依賴性抑制CYP3A4。表1中列出了具有CYP3A4抑制活性的部分黃酮類物質(zhì)[33-57]。Yim 等[35]研究發(fā)現(xiàn)中藥苦參及其黃酮類化合物對人肝微粒體中多種CYP亞型酶均有抑制作用，其中苦參醇C、苦參醇I、苦參醇M、理查酮A和槐屬二氫黃酮G抑制CYP3A4介導(dǎo)的咪達唑侖 1-羥化的半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為3.95、0.57、1.29、0.69和0.78 μM。進一步的研究表明，苦參醇C、苦參醇I、苦參醇M、理查酮A和槐屬二氫黃酮G對CYP3A4的抑制是時間依賴性的，其中苦參醇I對CYP3A4的抑制最強，其滅活CYP3A4的KI和Kinact分別為0.24 μM，0.22 min-1。Li等[45]使用UHPLC-MS/MS雞尾酒法測定甘草及其14種化合物對9種細胞色素P450酶的抑制作用，發(fā)現(xiàn)甘草查爾酮A是一種CYP3A4基于機理的抑制劑，甘草查爾酮A滅活人肝微粒體(HLM)和重組CYP3A4介導(dǎo)的咪達唑侖 1-羥化的KI分別為116.13 μM和2.22 μM。此外，Zhang等[27]發(fā)現(xiàn)甘草中多種查爾酮類化合物(甘草查爾酮A、甘草查爾酮B、甘草查爾酮C、刺甘草查爾酮)可時間依賴性抑制CYP3A。Kimura 等[40]研究了60多種多酚類化合物對CYP3A4活性的抑制作用，發(fā)現(xiàn)多種多酚類黃酮可強效抑制CYP3A4介導(dǎo)的睪酮 6β羥化，其中穗花杉雙黃酮以混合型方式抑制CYP3A4介導(dǎo)的睪酮 6β羥化，其IC50和Ki分別為0.07 μM和0.027 μM?，F(xiàn)有結(jié)果表明，黃酮類化合物(除黃酮苷類化合物)可強效抑制CYP3A4的活性，雙黃酮類化合物對CYP3A4的抑制效應(yīng)強于單黃酮類化合物。

表1 黃酮類化合物對CYP3A4的抑制作用

續(xù)表

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2 香豆素類對CYP3A4的抑制作用

香豆素類化合物是指鄰羥基桂皮酸內(nèi)酯類成分的總稱，最基本的結(jié)構(gòu)是苯并α-吡喃酮，廣泛分布于高等植物的根、莖、葉、花、果實、皮和種子等各部位，具有抗病毒、抗真菌、抗腫瘤、抗氧化、抗骨質(zhì)疏松等生物活性[58]，是一種重要的天然產(chǎn)物，由于其越來越多的藥理活性被發(fā)現(xiàn)，引起了天然藥物化學(xué)家的廣泛興趣，已從藥用植物中分離提取了大量的香豆素類化合物。香豆素類化合物的結(jié)構(gòu)類型主要包括簡單香豆素類、呋喃香豆素類、吡喃香豆素類和其它香豆素類。

對于香豆素類化合物，目前已發(fā)現(xiàn)具有CYP3A4抑制活性的化合物不多，但具有CYP3A4抑制活性的多為呋喃香豆素，且部分呋喃香豆素可時間依賴性地抑制CYP3A4。表2中列出了具有CYP3A4抑制活性的部分香豆素物質(zhì)[40,59-69]。Song等[60]研究了異嗪皮啶對人肝中CYP3A4的抑制活性，發(fā)現(xiàn)異嗪皮啶可抑制CYP3A4的活性，其IC50值為15.49 μM。抑制動力學(xué)研究表明，異嗪皮啶是CYP3A4的非競爭性抑制劑，Ki值為10.14 μM。此外，異嗪皮啶還是CYP3A4的時間依賴性抑制劑，其滅活CYP3A4的KI和Kinact值分別為12.33 μM和0.047 min-1。Kimura 等[40]研究了多種香豆素類化合物對CYP3A4活性的抑制作用，發(fā)現(xiàn)佛手柑素和歐前胡素(呋喃香豆素)可強效抑制CYP3A4介導(dǎo)的睪酮 6β羥化，其半數(shù)抑制濃度分別為0.3 μM和0.5 μM，且歐前胡素以混合型方式抑制CYP3A4，其Ki為0.64 μM，而雙香豆素對CYP3A4的抑制效應(yīng)較弱。

表2 香豆素類化合物對CYP3A4的抑制作用

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3 生物堿類對CYP3A4的抑制作用

生物堿類化合物是存在于自然界(主要為植物，但有的也存在于動物)中的一類含氮化合物，是中草藥中重要的有效成分之一。多數(shù)生物堿類化合物具有抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌等藥理活性。表3中列出了具有CYP3A4抑制活性的部分生物堿物質(zhì)[61,70-82]。Zhang等[70]研究了辣椒堿和二氫辣椒堿對人肝微粒體(HLM)中CYP3A4活性的抑制效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)辣椒堿和二氫辣椒堿對CYP3A4介導(dǎo)的咪達唑侖 1-羥化具有中等程度抑制，其半數(shù)抑制濃度分別為27.2 μM和61.8 μM；并且辣椒堿和二氫辣椒堿均以非競爭方式抑制CYP3A4介導(dǎo)的咪達唑侖 1-羥化，其Ki分別為32.1 μM和78.6 μM。進一步的研究發(fā)現(xiàn)辣椒素對CYP3A4的抑制具有時間依賴性，但作者未測定其滅活常數(shù)。Zhao等[74]研究了3種純化的中藥生物堿延胡索乙素，甲基蓮心堿和小檗堿對重組人CYP3A4的體外抑制潛力，發(fā)現(xiàn)這3種生物堿對CYP3A4的抑制作用較弱，其半數(shù)抑制濃度分別為41.5、25.1和48.9 μM。Li等[73]評價了馬錢子堿對人肝微粒體中CYP3A4介導(dǎo)的咪達唑侖 1-羥化的抑制作用，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿對CYP3A4的抑制作用較強，其半數(shù)抑制濃度為0.77 μM。上述研究表明，生物堿類化合物對CYP3A4的抑制效應(yīng)普遍較弱，只有較少化合物(例如，馬錢子堿)對CYP3A4具有強效的抑制作用。

表3 生物堿類化合物對CYP3A4的抑制作用

4 三萜類對CYP3A4的抑制作用

三萜類化合物通常由六個五碳的異戊二烯單元組成，以游離形式或與糖結(jié)合成苷存在于藥用植物中，多數(shù)具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性。多種三萜類化合物及其衍生物被證明具有顯著和廣譜的抗病毒活性。目前已發(fā)現(xiàn)的多數(shù)三萜類化合物為四環(huán)三萜及五環(huán)三萜。四環(huán)三萜的骨架類型主要有羊毛脂甾烷型、達瑪烷型、大戟烷型、原萜烷型、葫蘆烷型；五環(huán)三萜的骨架類型主要有齊墩果烷型、烏蘇烷型、羽扇豆烷型和木栓烷型。

Zhang等[28]從中藥蘇合香中發(fā)現(xiàn)了齊墩果酮酸、白樺脂酸、表白樺脂酸、路路通酸和山楂酸可強效抑制人肝微粒體中CYP3A介導(dǎo)的睪酮 6β-羥化，其半數(shù)抑制濃度分別為0.63、4.60、2.87、3.51和4.04 μM。其中齊墩果酮酸可競爭性抑制CYP3A4介導(dǎo)的睪酮 6β-羥化，抑制常數(shù)為1.77 μM。進一步的實驗研究及分子對接發(fā)現(xiàn)，齊墩果酮酸的C-3位的羰基與人CYP3A4的Ser119形成強氫鍵相互作用，這表明齊墩果酮酸的C-3位羰基可能在與CYP3A4的結(jié)合中起關(guān)鍵作用。Sun等[83]的研究發(fā)現(xiàn)山楂酸是人體內(nèi)CYP3A4的競爭性抑制劑。此外，與齊墩果酸相比，山楂酸中C-2位羥基的存在可以增強其對人CYP3A4活性的競爭性抑制作用。Ding等分別發(fā)現(xiàn)了茯苓酸和扁塑藤素可抑制人肝微粒體中CYP3A4介導(dǎo)的睪酮 6β-羥化，但是不同的是，他們發(fā)現(xiàn)茯苓酸和扁塑藤素對CYP3A4的抑制類型是非競爭[84-85]。也有研究發(fā)現(xiàn)熊果酸、科羅索酸、山楂酸可抑制人腸微粒體中CYP3A4介導(dǎo)的咪達唑侖 1-羥化[87]。這些研究表明多數(shù)五環(huán)三萜類化合物可強效抑制CYP3A4的活性，且可能具有不同的抑制類型(見表4)[84-94]。

表4 三萜類對CYP3A4的抑制作用

5 有機酸類對CYP3A4的抑制作用

目前，研究發(fā)現(xiàn)有機酸類化合物對CYP3A4的抑制作用較弱。Pu等[93]研究了沒食子酸對人肝微粒體和重組CYP3A4中睪酮 6β-羥化的抑制效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其抑制CYP3A4的半數(shù)抑制濃度均大于100 μM。Pan等[48]研究了迷迭香酸對CYP3A4介導(dǎo)的睪酮 6β-羥化的抑制作用，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸對CYP3A4的抑制作用較弱，其半數(shù)抑制濃度為241.2 μM，且迷迭香酸非競爭性抑制CYP3A4介導(dǎo)的睪酮 6β-羥化，Ki值為328.3 μM。Yao等[94]研究了多種脂肪酸類化合物對CYP3A4介導(dǎo)的咪達唑侖 1-羥化的抑制作用，發(fā)現(xiàn)多種脂肪酸類化合物對CYP3A4展示出中等抑制作用，其中亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五稀酸、二十二碳六烯酸均競爭性抑制CYP3A4介導(dǎo)的咪達唑侖1-羥化，其半數(shù)抑制濃度分別為49、61、48、54和34 μM(見表5)。雖然脂肪酸類化合物對CYP3A4具有中等強度的抑制作用，但人們在日常生活中攝入較多的脂肪酸(包括食用油、肉類等多種食物)，因此攝入的脂肪酸是否對CYP3A4具有抑制作用需要視攝入量而定。

表5 有機酸類對CYP3A4的抑制作用

6 木脂素類對CYP3A4的抑制作用

木脂素是一類由兩分子苯丙素衍生物(即C6-C3單體)聚合而成的天然化合物。目前發(fā)現(xiàn)的木脂素類CYP3A4抑制劑多來源于中藥五味子[97-101]。Iwata 等[98]研究了五味子中的成分對CYP3A4的抑制作用，結(jié)果表明，不論使用哪種CYP3A4底物(紅霉素和睪酮)，五味子醇乙、五味子酯乙、五味子酯甲、戈米辛G和戈米辛N均對CYP3A4有強效的抑制作用。其中五味子醇乙、五味子酯乙、五味子酯甲、戈米辛G和戈米辛N抑制CYP3A4介導(dǎo)的紅霉素 N-去甲基化的半數(shù)抑制濃度分別為10.1、0.40、0.25、1.02和9.67 μM，且五味子酯甲對CYP3A4的抑制效應(yīng)最強。五味子醇乙、五味子酯乙、五味子酯甲、戈米辛G和戈米辛N抑制CYP3A4介導(dǎo)的睪酮 6β-羥化的半數(shù)抑制濃度分別為6.71、0.62、0.26、1.42和4.32 μM。且五味子酯甲對CYP3A4介導(dǎo)的紅霉素 N-去甲基化的抑制是時間依賴性的，其時間依賴性和抑制CYP3A4的KI是0.40 μM(見表6)。

表6 木脂素類對CYP3A4的抑制作用

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7 其它化合物對CYP3A4的抑制作用

除黃酮、香豆素、生物堿、三萜、有機酸、木脂類外，還有多種其它類型的化合物被發(fā)現(xiàn)可抑制/滅活CYP3A4[102-120]。Gong等[102]發(fā)現(xiàn)三白草酮可非競爭性地抑制CYP3A4介導(dǎo)的睪酮 6β-羥化，且抑制CYP3A4的半數(shù)抑制濃度(IC50)及Ki值分別為0.21 μM和6.84 μM。Moreira 等[109]研究表明，seriniquinone對CYP3A4介導(dǎo)的咪達唑侖 1-羥化具有強效的抑制作用，其中半數(shù)抑制濃度(IC50)為0.12 μM，進一步的研究表明，seriniquinone可時間依賴性滅活CYP3A4，滅活常數(shù)(KI)為0.19 μM。另一項研究表明，紫草素可強效抑制CYP3A4介導(dǎo)的咪達唑侖 1-羥化，其半數(shù)抑制濃度(IC50)及Ki值分別為2.57 μM和7.72 μM，且抑制類型為混合型[115](見表7)。

表7 其它化合物對CYP3A4的抑制作用

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8 總結(jié)與展望

CYP3A4是一種含量豐富、底物譜廣的藥物代謝酶[1-2]，目前已上市的藥物中有一大部分具有強效的CYP3A4抑制作用，主要包括三類：蛋白酶抑制劑類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥。隨著近年來臨床上中西藥聯(lián)用日趨普遍[23-24]，并且越來越多的中草藥成分被發(fā)現(xiàn)可強效抑制/滅活CYP3A4。值得注意的是，共服CYP3A4滅活劑引發(fā)的藥物不良反應(yīng)及副作用遠高于可逆的CYP3A4抑制劑。為此，本綜述著重總結(jié)了對CYP3A4具有抑制/滅活作用的中藥化學(xué)成分，及其抑制/滅活CYP3A4的半數(shù)抑制濃度(IC50)、抑制動力學(xué)參數(shù)(Ki)、抑制類型、滅活動力學(xué)參數(shù)(KI)等。上述信息有助于指導(dǎo)臨床科學(xué)合理使用中西藥聯(lián)合療法，尤其是可避免因CYP3A4滅活引發(fā)的中藥-藥物相互作用及共服化藥不良反應(yīng)的發(fā)生。

另一方面，CYP3A4抑制劑可減緩部分底物藥物的代謝清除，延長其體內(nèi)駐留時間和代謝半衰期，提高藥物的靶組織暴露量，改善部分可被快速代謝清除的CYP底物藥物的治療結(jié)果[5-6,119-121]。如在洛匹那韋利托那韋片中，利托那韋強效抑制CYP3A4延長了底物藥物洛匹那韋的代謝半衰期，提高了治療效果[5-6]。因此，發(fā)現(xiàn)安全、特異、強效CYP3A4的抑制劑對于延長快代謝藥物在體內(nèi)的駐留時間、提升藥物治療指數(shù)、逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物的耐藥性等方面均具有重要意義。但目前已上市的CYP3A4的強效抑制普遍存在特異性差、副作用強、易產(chǎn)生耐藥等問題。因此，有必要設(shè)計研發(fā)更多強效且安全的CYP3A4抑制劑。天然的CYP3A4抑制成分結(jié)構(gòu)類型豐富，可作為篩選新型、安全、高效的CYP3A4抑制劑的來源，但開發(fā)過程中需注意從多維度(分子、微粒體、活細胞、活體等)系統(tǒng)評價CYP3A4抑制劑的抑制效能，并同步提升CYP3A4抑制劑的特異性、口服生物利用度、體內(nèi)代謝半衰期等。