ⅠB期子宮頸癌國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟2018新分期的合理性驗(yàn)證及評(píng)估

劉 洋 吳玉梅 何 玥 樊 蓓 王 雁 趙 輝 王 明

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006)

美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)官方期刊發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]顯示，子宮頸癌全球每年新發(fā)病例56.9萬(wàn)，新增死亡病例31.1萬(wàn)，發(fā)病率居女性生殖道惡性腫瘤第一位。而我國(guó)子宮頸癌發(fā)病率高居世界第二位，死亡例數(shù)約占全球10%，是威脅我國(guó)女性健康的主要惡性腫瘤之一[2]。準(zhǔn)確分期將更好地分層管理，制定個(gè)體化治療方案，有助于改善患者預(yù)后[3]。子宮頸癌國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2018年新分期于2018年10月14日在第22屆世界婦產(chǎn)科大會(huì)上公布，此次修訂新增ⅠB3期[4]。隨后于2019年11月又在《國(guó)際婦產(chǎn)科雜志》上刊登發(fā)布了更正版，將腫瘤大小“=”臨界值的分期由采用較高分期更正為采用較低分期，更正后的版本根據(jù)腫瘤大小(腫瘤最大徑線)將ⅠB期細(xì)分成為3個(gè)亞期：ⅠB1 期(≤2 cm)、ⅠB2期(>2 cm～≤4 cm)，ⅠB3期(>4 cm)，并允許初治患者術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果更改分期，拉開了子宮頸癌分期由臨床分期向臨床結(jié)合手術(shù)-病理分期轉(zhuǎn)變的序幕[5]。雖然美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)于2020年1月14日公布的《子宮頸癌臨床實(shí)踐指南2020年第1版》[6]首次采用更新后的子宮頸癌FIGO(2018年)分期標(biāo)準(zhǔn)，但新的分期系統(tǒng)是否能夠提高子宮頸癌患者的生存率，改善患者預(yù)后，尚需更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。因此，本文將主要圍繞改動(dòng)較大的ⅠB期展開探討，擬通過(guò)分析新舊分期下患者的臨床病理特征、治療方案的選擇、生存狀態(tài)等的差異，對(duì)新分期的可靠性和實(shí)用性進(jìn)行驗(yàn)證，分析新分期對(duì)治療決策的影響與意義，為新分期的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及臨床資料收集

收集2010年1月1日至2014年12月31日就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，首選手術(shù)治療，且按照子宮頸癌FIGO(2009年)分期標(biāo)準(zhǔn)首次診斷為ⅠA1～ⅡA2期的899例子宮頸癌患者，其中排除術(shù)前接受過(guò)放射治療(以下簡(jiǎn)稱放療)、化學(xué)藥物治療(以下間稱化療)、罕見病理類型、合并其他原發(fā)惡性腫瘤、具有嚴(yán)重合并癥、妊娠期宮頸癌以及臨床隨訪資料不全的病例。將這部分患者按照子宮頸癌FIGO 2018年分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新分期，最終選取427例ⅠB期子宮頸癌患者(ⅠB1期 195例、ⅠB2期 167例、ⅠB3期 65例)納入研究進(jìn)行回顧性分析。在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例中，統(tǒng)計(jì)臨床病例信息包括年齡、腫瘤特征(組織學(xué)類型、分化程度、深部間質(zhì)浸潤(rùn)、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)情況、中危因素)、治療方式(手術(shù)范圍、術(shù)后輔助放化療情況)和生存狀態(tài)。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2019-KY-104-01)。

1.2 治療和隨訪

2018年FIGO分期的ⅠB期患者共有427例，377例患者(88.3%)接受了C型根治性子宮切除(廣泛性全子宮切除術(shù))、23例患者(5.4%)接受了B型根治性子宮切除(次廣泛性全子宮切除術(shù))、18例患者(4.2%)接受了A型根治性子宮切除(筋膜外全子宮切除術(shù))、9例患者(2.1%)接受了子宮頸冷刀錐形切除術(shù)。其中接受了B型、C型根治性子宮切除術(shù)的400例(93.7%)患者均接受了盆腔淋巴結(jié)清掃±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)后病理報(bào)告有中高危因素的患者術(shù)后給予輔助放療同步化療或放療。隨訪方式為電話隨訪及查閱門診復(fù)診病歷。隨訪內(nèi)容包括一般情況、婦科檢查、腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)資料。如患者已死亡，詢問(wèn)其死亡時(shí)間及死亡原因。隨訪時(shí)間截至2020年1月30日，隨訪時(shí)間最短63個(gè)月，最長(zhǎng)124個(gè)月，中位隨訪時(shí)間98個(gè)月，其中失訪41例，總失訪率9.6%。主要觀察指標(biāo)為總生存期，定義為從接受治療開始至子宮頸癌導(dǎo)致的死亡的時(shí)間或到隨訪截止時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Chisquare檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，采用Kaplan-Meier方法構(gòu)建生存曲線，采用Log rank檢驗(yàn)曲線間的統(tǒng)計(jì)差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新舊標(biāo)準(zhǔn)分期變化

新舊FIGO分期相比，主要變化是增加了ⅠB3期、ⅢC期，本研究納入的899例ⅠA1～ⅡA2期患者中有65例(7.2%)患者分期變化至ⅠB3期、106例(11.8%)患者因盆腔淋巴結(jié)和或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性升至ⅢC期。對(duì)2018年FIGO新分期中的ⅠB期分層變化做進(jìn)一步分析如下(為方便區(qū)分新舊分期，此處2009年FIGO分期用“N′期”表示)： FIGO新分期中的ⅠB1期由44例ⅠA1′期(22.56%)、8例ⅠA2′期(4.10%)、143例ⅠB1′期(73.33%)變化而來(lái)；ⅠB2期全部由167例ⅠB1′期變化而來(lái)；ⅠB3期由27例ⅠB1′期(41.54%)、38例ⅠB2′期(58.46%)變化而來(lái)，詳見圖1。

圖1 新舊分期變化后ⅠB期各亞期組成Fig.1 Composition of substage in ⅠB after new and old stages changeFIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics.

2.2 ⅠB期患者臨床病例特點(diǎn)分析

ⅠB期3個(gè)亞期(ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3期)患者臨床病例特點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析情況詳見表1。結(jié)果顯示，ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3期患者平均年齡分別為45.2(29～70)歲、45.3(24～67)歲、45.2(28～63)歲，根據(jù)年齡段分組后在3個(gè)亞期之間發(fā)病年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病理類型、組織分化、深部間質(zhì)浸潤(rùn)(浸潤(rùn)深度>1/2)、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)(lymph-vascular space invasion，LVSI)以及術(shù)后輔助放化療情況，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001或0.05)。病理類型中鱗癌以ⅠB1期患者居多，而腺癌、腺鱗癌多見于ⅠB2、ⅠB3期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。高-中分化癌以ⅠB1期患者居多，而低分化癌更易發(fā)生于ⅠB2、ⅠB3期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。ⅠB2、ⅠB3期患者深部間質(zhì)浸潤(rùn)率高于ⅠB1期患者(P<0.001)。ⅠB2、ⅠB3期患者LVSI陽(yáng)性率高于ⅠB1期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ⅠB2、ⅠB3期患者術(shù)后補(bǔ)充放化療的比例高于ⅠB1期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表1 ⅠB期宮頸癌患者臨床病例特點(diǎn)

2.3 生存狀態(tài)

共觀察到子宮頸癌死亡病例29例，統(tǒng)計(jì)ⅠB期患者5年總生存率情況，其中，ⅠB1期為97.9%(191/195)，ⅠB2期為93.4%(53/65)，ⅠB3期為81.5%(154/167)(表2)。構(gòu)建生存曲線如圖2，各組生存曲線分離良好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

圖2 宮頸癌ⅠB期患者生存曲線Fig.2 Survival curve of patients with stage ⅠB cervical cancer

2.4 單因素分析

影響ⅠB期患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果詳見表2。其中,臨床期別增加、病理類型為腺癌/腺鱗癌、組織分化差的患者預(yù)后較差, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而與患者發(fā)病年齡、有無(wú)深部間質(zhì)浸潤(rùn)及淋巴脈管間隙浸潤(rùn)無(wú)關(guān)。

表2 影響ⅠB期宮頸癌患者5年總生存率的單因素分析

2.5 多因素分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量代入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示組織分化與預(yù)后的關(guān)系差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而疾病分期、病理類型是影響ⅠB期患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，數(shù)據(jù)詳見表3。ⅠB2期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是ⅠB1期患者的3.9倍(HR:3.90，95%CI:1.52～9.99，P<0.05)，而ⅠB3期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是ⅠB2期患者的2.5倍(HR:2.53，95%CI:1.31～4.89，P<0.05)。在ⅠB期宮頸癌患者中腺癌、腺鱗癌組的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，分別是鱗癌組的4倍和8.5倍(HR:4.02，95%CI:1.88～8.61，P<0.001；HR:8.51，95%CI:4.10～17.64，P<0.001)。

表3 ⅠB期宮頸癌患者的5年總生存率的危險(xiǎn)因素的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of risk factors for 5-year overall survival in patients with stage ⅠB cervical cancer (n=427)

3 討論

目前認(rèn)為腫瘤大小是決定早期宮頸癌患者預(yù)后的重要因素之一[7-8]。新修訂的2018年FIGO分期根據(jù)腫瘤大小，將ⅠB期重新分為3個(gè)亞組(ⅠB1≤2 cm、ⅠB2>2 cm～≤4 m，ⅠB3>4 cm)。新的分期系統(tǒng)體現(xiàn)著醫(yī)學(xué)界對(duì)該腫瘤的更深入的認(rèn)識(shí)及最新的研究成果，但新的分期系統(tǒng)的應(yīng)用以及與之相適應(yīng)的臨床指南尚處于起步階段，有些存在臨床研究證據(jù)不足，其準(zhǔn)確性以及如何應(yīng)用于臨床仍需要更多的研究證據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

3.1 新分期有助于生存預(yù)測(cè)與疾病管理

新分期體系對(duì)于ⅠB期的重新定義，能夠更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)生存預(yù)后。Kubota等[9]研究者發(fā)現(xiàn)，在舊分期下的ⅠB期患者中，腫瘤最大徑線>2 cm的患者相比腫瘤最大徑線≤2 cm的患者發(fā)生深部間質(zhì)浸潤(rùn)、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究結(jié)果顯示，病理類型、分化程度相對(duì)較好的宮頸癌多見于ⅠB1期患者，這一期別的患者發(fā)生深部間質(zhì)浸潤(rùn)、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)以及術(shù)后接受輔助放化療的比例也較低，而ⅠB2、ⅠB3期患者則恰好相反。Matsuo等[10]的一項(xiàng)基于美國(guó)國(guó)立癌癥研究所數(shù)據(jù)庫(kù)(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)的有關(guān)FIGO 2018年新分期驗(yàn)證的回顧性研究表明，疾病分期是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ⅠB2期患者相比ⅠB1期的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了1.98倍，而ⅠB3期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)則相比ⅠB2期增加了2.11倍。另有Wright等[11]的回顧性研究顯示，新分期后的ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3期的5年生存率分別為91.6%、83.3%、76.1%。本研究顯示，ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3期的5年生存率依次為97.9%、93.4%、81.5%，構(gòu)建的生存曲線亦顯示3個(gè)亞期之間曲線分離良好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，究其原因可能是在本研究納入病例的病理類型中，預(yù)后相對(duì)更好的鱗癌占比更大，從而表現(xiàn)出相對(duì)更好的預(yù)后。因此，2018年新分期增加腫瘤最大徑線2 cm這一臨界值，重新修訂新分期為ⅠB1期(≤2 cm)、ⅠB2期(>2 cm～≤4 cm)和ⅠB3期(>4 cm)能夠更精確地對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分層和評(píng)估預(yù)后，具有很好的臨床指導(dǎo)意義。

3.2 新分期的臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步探討

本研究結(jié)果顯示，ⅠB2、ⅠB3期患者術(shù)后補(bǔ)充放化療的概率分別為49.1%、56.9%，顯著高于ⅠB1期(19.5%)，提示當(dāng)腫瘤最大徑線>2 cm時(shí)，術(shù)后接受輔助放化療治療的可能性顯著升高。為避免手術(shù)與放療對(duì)患者的雙重?fù)p傷，目前NCCN指南[6]中，對(duì)于ⅠB1期宮頸癌的治療首選根治性手術(shù)，ⅠB2期可選擇手術(shù)或全療程放療，而ⅠB3期則首選放療。對(duì)于有保留生育要求的腫瘤最大徑線≤2 cm(ⅠB1期)及腫瘤最大徑線>2～≤4 cm(ⅠB2期)的宮頸癌患者(非特殊病理類型)，可選擇行根治性子宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除。然而，目前的證據(jù)僅對(duì)于腫瘤最大徑線≤2 cm患者的術(shù)后獲益較為明確[12]，有關(guān)腫瘤最大徑線>2～≤4 cm患者的證據(jù)不足[13]。結(jié)合本研究結(jié)果，當(dāng)腫瘤最大徑線>2 cm時(shí)，術(shù)后接受輔助放化療的可能性顯著升高，這將大大降低患者的生育能力，同時(shí)意味著保留生育功能復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。因此，對(duì)于ⅠB2期患者的保留生育功能手術(shù)應(yīng)十分慎重，術(shù)前應(yīng)與患者及家屬充分探討患者的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。

對(duì)于特殊病理類型的宮頸癌，新的分期系統(tǒng)可能并不能很好地體現(xiàn)其疾病進(jìn)展過(guò)程。最近有專家[14]提出，腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素有別于鱗癌。在這類特殊病理類型的宮頸癌中，腫瘤侵犯宮頸間質(zhì)的模式以及是否存在淋巴脈管間隙浸潤(rùn)，相比原發(fā)腫瘤大小能更好地預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[15]。本研究顯示，病理類型是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在ⅠB期宮頸癌患者中腺癌、腺鱗癌組的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，分別是鱗癌組的4倍和8.5倍，推測(cè)宮頸腺癌、腺鱗癌的惡性生物學(xué)行為很可能有別于鱗癌，從而導(dǎo)致其預(yù)后更差。目前，已經(jīng)有專門針對(duì)腺癌的分類系統(tǒng)被提出，但有關(guān)這類系統(tǒng)的證據(jù)十分有限，還需要更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

此外，前哨淋巴結(jié)示蹤及顯影技術(shù)(sentinel lymph node biopsy, SLNB)有助于篩選早期低危患者，為其免除淋巴結(jié)清掃術(shù)，有助于減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。目前NCCN指南認(rèn)為該技術(shù)可用于ⅠB2期及以下期別的患者。該技術(shù)在腫瘤最大徑線≤2 cm(ⅠB1期)的患者中的敏感性和準(zhǔn)確性更高[16-17]。本研究結(jié)果顯示，新分期 ⅠB1期中有一部分是由鏡下浸潤(rùn)癌而來(lái)的，且這一期別發(fā)生深部間質(zhì)浸潤(rùn)、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于ⅠB2期，因此認(rèn)為SLNB應(yīng)用于ⅠB1期早期宮頸癌患者較為安全。而對(duì)于ⅠB2期患者，本研究顯示其術(shù)后補(bǔ)充放化療的概率顯著上升，若對(duì)ⅠB2期的患者施行SLNB有導(dǎo)致手術(shù)范圍不足的風(fēng)險(xiǎn)，SLNB的適用范圍還有待探討。

綜上，2018年FIGO新的分期系統(tǒng)可使臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。本次研究為新分期的分層管理提供了數(shù)據(jù)支持，并指出了現(xiàn)有臨床指南可能存在的不足，但仍處于初步探究階段。如何制定出適用于不同分組的宮頸癌患者標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，實(shí)現(xiàn)提高患者生存的最終目標(biāo)，還需要通過(guò)更多的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。