醋酸阿比特龍聯(lián)合強的松治療去勢抵抗型前列腺癌的療效分析

葉小波 熊天宇 崔 韻 王明帥 楊 輝 安卓玲 牛亦農(nóng),2*

(1. 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科，北京 100020; 2. 首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院泌尿外科,北京 100038)

前列腺癌是世界范圍內(nèi)最常見的男性惡性腫瘤之一，同時是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1]。據(jù)美國衛(wèi)生統(tǒng)計中心[2]報道，2018年前列腺癌發(fā)病率在十大癌癥中占比19%，位列第一。前列腺癌病死率在十大癌癥中占比9%，位列第二，僅次于肺癌。局限性前列腺癌在行根治性手術或放療后往往預后良好，而晚期前列腺癌預后不佳。依據(jù)中華醫(yī)學會泌尿外科學分會(the Chinese Urological Association,CUA)指南[3]，雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy,ADT)是晚期前列腺癌的標準治療方法，包括藥物或手術去勢。臨床研究[4-5]表明, ADT治療對大多數(shù)患者僅在初期有較好效果，隨著時間的推移，疾病會再次進展,幾乎所有的患者接受1～2年的治療后最終會進入CRPC階段。初次治療失敗的患者通常接受二線激素治療，包括雄激素受體阻斷劑、糖皮質(zhì)激素和雌激素。然而，所有這些療法都有缺陷，沒有Ⅲ期臨床試驗進行評估，因此，沒有一種療法對CRPC患者總生存期顯示出明顯的益處[6-7]。近年來，隨著對前列腺癌患者進展的分子機制的深入研究，多種新型藥物[醋酸阿比特龍(abiraterone acetate,AA)、卡巴他賽、恩雜魯胺、鐳223]批準用于治療轉移性CRPC(metastatic castration resistant prostate cancer,mCRPC)，目前臨床應用最多的是醋酸阿比特龍。本研究旨在回顧性分析首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院mCRPC 患者接受AA+強的松(prednisone,P)治療的療效及安全性，為后續(xù)治療提供經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科2018年7月至 2021年4月共46例接受AA+P治療的CRPC患者。所有的患者用藥時間都持續(xù)12周以上。其中9例患者因以下原因被排除：2例缺乏治療過程中完整的PSA記錄，1例因嚴重的全身合并癥多器官功能衰竭死亡，6例患者在治療后失訪，最后共計37例患者納入研究。所有的患者都滿足CUA的CRPC診斷標準[8]，包括：①血清睪酮(testosterone,T)達到去勢水平，T<50 ng/dL(<1.7 nmol/L)；②前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)進展：間隔1周連續(xù)3次PSA上升，且較最低值升高超過50%，且PSA絕對值升高>2 ng/mL；③ 影像學進展：骨掃描發(fā)現(xiàn)兩處及以上的骨轉移病灶或符合實體瘤的療效評價(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)標準的軟組織病灶增大。其中標準①是必要條件，而標準②和③至少滿足其一即可。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，并通過了醫(yī)院倫理委員會批準，批準文號為2021-科-493。

1.2 隨訪與觀察指標

患者確診CRPC后，接受醋酸阿比特龍與醋酸潑尼松片治療。治療期間，所有患者每月復查肝腎功能、血常規(guī)、血糖、血脂、電解質(zhì)、PSA和血清睪酮濃度等，所有患者定期行全身骨顯像、盆腔電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)或磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)，合并其他內(nèi)臟轉移時增加相應部位的CT或B超，問詢并登記期間的不良反應。其中PSA緩解和進展分別按前列腺特異抗原工作組2(prostate specific antigen Working Group 2,PSAWG2)標準[9]定義。PSA緩解: 在治療12周后，PSA值較基線值下降>50%。PSA進展：在治療12周后，PSA進展比基準值增加25%，同時絕對值增加≥2 ng/mL, 同時以3～4周后 PSA值進一步升高為證實依據(jù)。影像學評估參照RECIST標準[10]。PSA進展時間被定義為從服用醋酸阿比特龍之日到出現(xiàn)PSA進展之日的持續(xù)時間。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者的基本情況

37例CRPC患者用藥都超過12周以上，其中包括曾行多西他賽化學藥物治療(以下簡稱化療)的患者5例以及內(nèi)分泌治療無效、未行多西他賽化療的患者32例，所有患者持續(xù)接受ADT治療，中位時間為34.0(21.3,51.0)個月。同時門診定期接受AA+P治療，中位隨訪時間9.7(7.2,17.6)個月。在接受AA+P初始，有5例患者發(fā)生了PSA閃爍現(xiàn)象，其PSA再次下降至基線水平以下的中位時間為3.0(2.0,4.5)個月。其中13例患者達到緩解后又發(fā)生了PSA復發(fā)，其中位復發(fā)時間為7.0個月。6例患者在PSA復發(fā)時用地塞米松替換強的松。詳見表1。

表1 患者的基本資料

2.2 患者行阿比特龍治療的總體緩解情況

根據(jù)PSAWG2標準(圖1)，其中有22例CRPC患者在使用醋酸阿比特龍后PSA相比基線下降≥50.0%,可以被認為達到PSA緩解，37例總體緩解率為59.50%(22/37)。這些患者普遍表現(xiàn)為PSA持續(xù)下降并維持低水平(圖2)，較AA治療前的基線PSA下降的27名患者，24名患者最大PSA下降大于50%，3名患者最大PSA下降大于30%。

圖1 醋酸阿比特龍聯(lián)合強的松治療后12周時 PSA反應率Fig.1 PSA response rate at 12 weeks after abiraterone acetate with prednisone therapyPSA: prostate specific antigen.

圖2 醋酸阿比特龍聯(lián)合強的松治療后最大PSA下降的瀑布圖Fig.2 Waterfall graph of maximum PSA declines after abiraterone acetate with prednisone therapy at any timePSA: prostate specific antigen.

參照RECIST標準(表2)，18.9%(7/37)的患者發(fā)生了影像學進展，67.6%(25/37)的患者處于疾病穩(wěn)定期，而13.5%(5/37)的患者有明確的影像學部分緩解?；颊叩目陀^緩解率(objective response rate,ORR)為13.5%。另外6例CRPC患者在PSA復發(fā)時將強的松轉換為地塞米松，2例恢復了對阿比特龍的敏感性，其PSA緩解率為33.3%(2/6)。

表2 CRPC患者接受醋酸阿比特龍聯(lián)合強的松治療后影像學評價

2.3 多西他賽化療對AA+P療效的影響

將37例CRPC患者按照口服阿比特龍前是否行多西他賽化療進行分類分析，結果顯示，化療失敗后接受AA+P治療的PSA緩解率為20.0%(1/5)，從未行化療患者PSA緩解率為65.6%(21/32)，對化療是否影響阿比特龍所致PSA緩解率進行Fisher精確檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.076)。未行化療的CRPC患者的PSA緩解率接近 COU-AA-302試驗報道的68%[7, 11]，高于國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗報道的49.7%[12]。對于不愿意選擇或不能耐受化療的患者，可見有較高的PSA緩解率。

2.4 各相關指標對AA+P療效的影響

按照患者不同的年齡段進行分類分析，<70歲、70～80歲、>80歲的PSA緩解率分別為60.00%、66.7%、53.3%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.781)，尚不能認為不同年齡段會對口服阿比特龍的患者的PSA緩解率產(chǎn)生影響。但結果可見，年齡>80歲的患者的PSA緩解率相較于低年齡段的PSA緩解率低。按患者在接受AA+P治療前的基線PSA值分類，<10 ng/mL、10～20 ng/mL、>20 ng/mL的PSA緩解率分別為57.1%、77.8%和50.0%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.387)，但是數(shù)據(jù)顯示PSA 10～20 ng/mL的PSA緩解率相比其他PSA值段較高。按照患者腫瘤T分期分類分析，T4比T3的PSA緩解率高(61.5%vs55.0%，P=0.736)。按照患者Gleason評分分類分析，Gleason≤7分比>7分的PSA緩解率高(100%vs57.9%，P=0.116)。另外,手術患者相比未手術患者PSA緩解率低(55.6%vs66.7%，P=0.541)；有骨轉移比沒有骨轉移的PSA患者緩解率低(58.8%vs66.7%,P=0.644)；有淋巴結轉移患者比未出現(xiàn)淋巴結轉移患者的PSA緩解率低(58.8%vs60.0%，P=0.603)；有內(nèi)臟轉移患者比無內(nèi)臟轉移患者的PSA緩解率高(83.3%vs56.7%，P=0.228)。詳見表3。幾個指標的差異均無統(tǒng)計學意義，但尚不能認為腫瘤T分期、Gleason評分、是否骨轉移、淋巴結轉移、內(nèi)臟轉移對CRPC患者的PSA緩解率不會產(chǎn)生影響。

表3 對影響CRPC患者PSA緩解率的臨床相關指標的比較

2.5 PSA閃爍對AA+P治療的PSA緩解率的影響

5例患者在接受AA+P初始時出現(xiàn)了PSA閃爍現(xiàn)象，但最后PSA都有不同程度的下降，其PSA再次下降至基線水平以下的中位時間為3.0(2.0，4.5)個月。結果顯示，有PSA 閃爍現(xiàn)象的PSA緩解率明顯低于無此現(xiàn)象患者(20.0%vs65.6%，P=0.076)，詳見表3。

2.6 口服醋酸阿比特龍的不良反應

本研究中口服醋酸阿比特龍患者以水腫、肝功能損害和低鉀最常見，37例患者中5例患者出現(xiàn)轉氨酶升高，4例患者出現(xiàn)了下肢水腫，4例患者出現(xiàn)輕度低鉀，2例患者在服藥過程中出現(xiàn)皮疹，有4例患者因不良反應行阿比特龍半量服藥，其中3例在用藥3個月后達到PSA緩解，1例在劑量減半3個月后有PSA復發(fā)趨勢?；颊咴诎肓糠冒⒈忍佚堉螅鄳乃[、高血壓、肝功能異常等不良反應都隨即減輕。

3 討論

前列腺癌(prostate cancer,PCa)對全球醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)造成了巨大的負擔，在北美及歐洲地區(qū)是男性發(fā)病率第一、病死率第二的惡性腫瘤，近年來中國男性前列腺癌的發(fā)病率也在遞增，且mCRPC患者也越來越多。對PCa的發(fā)生機制和治療的研究[13]顯示，盡管去勢治療可以有效降低PCa患者血清中雄激素濃度，但由于前列腺局部雄激素高水平和雄激素受體(androgen receptor,AR)本身活性的增強等耐藥機制，使得PCa在低水平雄激素配體的刺激下仍能夠繼續(xù)生長,繼而引起CRPC的發(fā)生。多種復雜的分子機制參與了CRPC中AR信號通路的持續(xù)活化[14]：①AR基因擴增，表達增加；②AR基因突變，可被非特異性配體激活；③AR剪切突變體產(chǎn)生，如配體結合域缺失，無需配體結合即持續(xù)活化；④ AR蛋白分子伴侶改變，如共激活因子或共抑制因子改變；⑤與其他信號通路相互作用；⑥腎上腺來源的雄激素在前列腺內(nèi)的攝取和轉化；⑦PCa細胞產(chǎn)生內(nèi)源性雄激素。可見，持續(xù)活化的雄激素-AR信號通路仍是CRPC最重要的治療靶點。

醋酸阿比特龍是一種口服的高親和力、高選擇性的CYPI7抑制劑，阻斷雄激素生物合成。該藥的I期實驗結果[15]顯示，66%的CRPC患者的PSA均降低超過基線值的30%，而 PSA指標的降低與患者生存期的延長、癥狀改善均顯著相關。在全球Ⅲ期試驗中，化療前和多西他賽化療后的患者中，相比于安慰劑(強的松),醋酸阿比特龍組在最終分析時都顯著延長總生存期(overall survival,OS)，在所有評估時間點顯著延長影像學無進展生存期(radiology progression-free survival，rPFS)。在未接受化療的患者中，阿比特龍治療也比安慰劑組有更好的療效[16]。此外，來自全球13個國家的147個研究中心，隨機、雙盲COU-AA-301臨床試驗[7]，阿比特龍組中位總生存期15.8個月vs安慰劑組11.2個月；中位PSA進展時間8.5個月vs安慰劑組6.6個月,中位無影像學進展生存期5.6個月vs安慰劑組3.6個月。與安慰劑組相比，阿比特龍組PSA緩解率高于安慰劑組(29.5%vs5.5%，P<0.000 1)。在COU-AA-302的Ⅲ期臨床實驗中[11]，在49.2個月的中位隨訪期中，阿比特龍組的病死率低于安慰劑組[65%(354/546)vs71%(387/ 542)]。與安慰劑組相比，阿比特龍組的死亡風險低(HR:0.81，95%CI:0.70～0.93,P=0.003 3)。阿比特龍組的中位總生存期長于安慰劑組(34.7個月vs30.3個月)。這些結果支持了醋酸阿比特龍在延長患者OS和PSA進展時間中的重要地位。同樣來自國內(nèi)的多中心，隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗[12]證實，對于化療失敗的CRPC患者，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療顯著降低PSA進展的風險，降低達49%，其中PSA進展的中位時間更長達5.55個月，而安慰劑組為2.76個月，相對延長PSA進展時間2.79個月。此外阿比特龍組的PSA緩解率高于安慰劑組(49.7%vs14.1%)。對于國內(nèi)多西他賽治療失敗后的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者，阿比特龍聯(lián)合潑尼松顯著延遲疾病進展以及PSA進展，具有有利的獲益風險比。

本研究結果初步顯示，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院門診mCRPC患者絕大多數(shù)能夠從口服醋酸阿比特龍聯(lián)合強的松的治療中獲益，且對于高齡無法耐受多西他賽化療的患者或者不愿意選擇化療的患者，也有非常顯著的治療效果，PSA緩解率達65.6%，接近于COU-AA-302臨床試驗中報道的68.0%。已有研究[17]證實，mCRPC患者一線使用醋酸阿比特龍治療并不會影響后續(xù)多西他賽化療的獲益效果。目前最新的一項真實世界的大數(shù)據(jù)研究[18]表明，對于CRPC患者,AA+P作為一線治療相比于作為多西他賽化療后的二線治療的中位PFS和OS都得到了延長，分別為PFS 8.9個月vs5.8個月, OS 27.1個月vs23.4個月。而且醋酸阿比特龍只需晨起空腹口服1 000 mg 即可，尤其對于年齡段<80歲的患者，患者依從性較好。研究[19]報道，醋酸阿比特龍的總體耐受性較好，最常見的不良反應為輕度頭痛、水鈉潴留、低血鉀、高血壓、血尿、消化道反應、轉氨酶升高等,但大多數(shù)嚴重程度僅為 1級或2級，在藥物劑量調(diào)整或干預后都會改善，其安全性早已在COU-AA-302的Ⅲ期臨床實驗中得到證實。這些結果進一步支持了醋酸阿比特龍在mCRPC患者中的安全性。

本研究中6例患者在持續(xù)口服醋酸阿比特龍聯(lián)合強的松的過程中，出現(xiàn)了生化復發(fā)，此時用地塞米松替換強的松，2例患者恢復了對阿比特龍的敏感性，緩解率達到33.3%(2/6)。而一篇有關阿比特龍的激素轉換的文獻[20]報道，地塞米松替換強的松能誘導PSA進展的mCRPC患者的腫瘤緩解，其中39.2%的患者PSA濃度下降>30%，20%患者的PSA下降≥50%，這可以作為本研究緩解率的參照。本研究結果顯示,類固醇轉換給阿比特龍加強的松治療失敗的患者帶來了希望。已有臨床研究[21]表明，地塞米松比強的松有更好的PSA應答率和更長的PSA進展時間。這一研究隨后得到SWITCH研究[22]結果的支持，研究對象包括14名化療前患者和12名化療后患者，其中34.6%的患者PSA下降>50%，PSA進展時間為5.3個月。而最新的一項國內(nèi)大樣本研究[23]結果也顯示，類固醇轉換后PSA較基線下降≥50%和≥30%的患者比例分別為29.2%和46.2%，PSA進展時間為5.0個月?？偠灾?，類固醇轉換被認為是合理的AA+P后PSA進展的后續(xù)治療，AA聯(lián)合地塞米松(每日0.5 mg)恢復對阿比特龍治療的敏感性，再次延長AA治療的PSA無進展生存期。

此外，已有文獻[24]報道，對CRPC患者接受AA治療過程中，PSA閃爍現(xiàn)象并不少見，對103名接受AA+P患者的回顧性研究結果顯示，43例(41.7%)患者在治療后獲得即刻PSA緩解，9名(8.7%)患者出現(xiàn)了PSA閃爍現(xiàn)象，在這9名患者中5人隨后也獲得了PSA緩解，9名PSA閃爍患者的中位PFS高于無PSA閃爍的94名患者(10.5個月vs6.4個月，P=0.099 9)，但與即刻PSA緩解的43例患者中位PFS相似(10.5個月vs10.7個月，P=0.702)?？梢蚤g接得出，PSA閃爍患者的PSA緩解率為55.6%(5/9)。而本研究結果顯示，有PSA 閃爍現(xiàn)象的PSA緩解率明顯低于無此現(xiàn)象患者(20.0%vs65.6%，P=0.076)，同時也遠遠低于文獻[24]報道的PSA緩解率(20.0%vs55.6%)。但也有研究[25]結果表明，使用AA+P治療CRPC患者中,PSA閃爍的出現(xiàn)對患者達到PSA緩解具有一定的積極意義。目前對于PSA閃爍在AA+P治療中對PSA緩解的意義不確切，仍有待研究。

現(xiàn)有專家共識[26]顯示，作為新型二線內(nèi)分泌治療方案，使用阿比特龍首選確診CRPC但無內(nèi)臟或腦轉移，骨轉移灶<4處,PSA>20 ng/mL,既往患者PSA對ADT反應好,Gleason<7分的患者。而對于腫瘤轉移負荷較重或極高危CRPC患者，選擇多西他賽化療的患者受益更多。本研究數(shù)據(jù)顯示，Gleason≤7分比>7分的PSA緩解率要高(100%vs57.9%，P=0.116)，這與現(xiàn)有共識[24]結果一致。而PSA>20 ng/mL的PSA緩解率相比其他PSA值段明顯較低，有內(nèi)臟轉移患者比無內(nèi)臟轉移患者的PSA緩解率高(83.3%vs56.7%，P=0.228)，這與已有的專家共識并不相符。值得注意的是,在基線PSA水平>20 ng/mL的14名患者中有4名患者出現(xiàn)了PSA閃爍，31名無內(nèi)臟轉移的患者中有5名患者出現(xiàn)了PSA閃爍。分析與專家共識相差較遠的原因可能與PSA閃爍現(xiàn)象有關，導致患者PSA出現(xiàn)了偏差，從而影響了PSA緩解率，而且因為樣本數(shù)據(jù)較小，隨訪時間過短，個別偏差導致了較大的數(shù)據(jù)差異。

結論:去勢抵抗性前列腺癌患者口服醋酸阿比特龍聯(lián)合強的松療效確切，安全性高，對于不愿意選擇或不能耐受化療的患者，有較高的PSA緩解率。PSA閃爍現(xiàn)象在阿比特龍治療過程中并不少見，這部分患者達到PSA緩解的比例較低。PSA緩解后的中位復發(fā)時間為7.0個月，部分PSA進展患者用地塞米松替換強的松可重新達到PSA緩解，可恢復對阿比特龍治療的敏感性。但限于本研究納入的病例尚有限，其臨床療效特別是遠期療效以及安全性還需要未來更多臨床研究來論證 。