吸入性乙酰半胱氨酸肺泡灌洗對(duì)重癥肺炎患者治療效果觀察

牛 俠 陳秀梅 鄭艷會(huì)

(首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 101500)

重癥肺炎是重癥監(jiān)護(hù)病房、呼吸科等常見(jiàn)的嚴(yán)重和復(fù)雜的疾病之一，病死率較高。有效清除氣道分泌物、促進(jìn)痰液引流是治療重癥肺炎的重要措施。支氣管鏡肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)為近年來(lái)興起的一種介入治療手段，被廣泛應(yīng)用于治療重癥肺炎患者[1-2]。目前國(guó)內(nèi)外肺泡灌洗液多使用0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液，也有使用氨溴索或抗生素作為灌洗液的報(bào)道[3-4]。吸入性乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)不僅能快速溶解濃稠黏性痰液，還具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用[5]。目前將NAC肺泡灌洗應(yīng)用于重癥肺炎患者的研究尚不多見(jiàn)。本研究旨在觀察重癥肺炎患者行NAC肺泡灌洗的治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年7月至2021年3月于首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院住院治療的60例重癥肺炎患者為研究對(duì)象，按照組間基線特征匹配的原則分為觀察組和對(duì)照組，每組30例，兩組患者肺部慢性疾病等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2016年中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》[6]中所述的重癥肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；②氣管插管或氣管切開(kāi)狀態(tài)，行有創(chuàng)機(jī)械通氣治療；③研究方案符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并得到首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),倫理學(xué)審批號(hào)：(2019)科研第(09)號(hào)，家屬同意纖支鏡檢查治療并同意使用NAC溶液進(jìn)行肺泡灌洗，簽署治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重呼吸道畸形或梗阻；②4周內(nèi)急性冠狀動(dòng)脈綜合征、惡性心律失常、急性心力衰竭、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(盡管應(yīng)用血管活性藥物去甲腎上腺素>0.15 μg·kg-1·min-1或多巴酚丁胺>5 μg·kg-1·min-1，平均動(dòng)脈壓仍<55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),③肺部有嚴(yán)重漏氣或多量胸腔積液者未行胸腔閉式引流；④支氣管哮喘、間質(zhì)性肺病，活動(dòng)性肺結(jié)核，多發(fā)性肺大皰有破裂危險(xiǎn)。⑤嚴(yán)重的低氧血癥：鼻導(dǎo)管吸氧、面罩吸氧、經(jīng)鼻高流量氧療及無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)的患者吸氧濃度(fraction of inspiration,FiO2)為0.9～1.0不能維持脈搏氧飽和度>90%；經(jīng)氣管插管機(jī)械通氣患者呼氣末正壓>15 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)；氣道峰壓>35 cmH2O或氧分壓/吸氧(pressure of O2/fraction of inspiration O2, PaO2/FiO2)比值<80 mmHg，氣管插管內(nèi)徑過(guò)小(<7 mm);⑥第一秒用力呼氣量/用力肺活量(forced the first second of expiratory volume/forced vital capacity,FEV1/FVC)<60%慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者；肺部原發(fā)性或繼發(fā)性惡性腫瘤；⑦血小板計(jì)數(shù)<20×109/L或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)>3，凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)或活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)<1.5倍正常值。⑧嚴(yán)重消耗性疾病或狀態(tài)及各種原因?qū)е碌幕颊卟荒芰己门浜?。⑨顱內(nèi)高壓>20 mmHg、癲癇、頸椎不穩(wěn)、氣道痙攣、上腔靜脈阻塞綜合征、主動(dòng)脈瘤等。⑩近期大咯血者若未行支氣管動(dòng)脈栓塞，有再次大咯血風(fēng)險(xiǎn)者，嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓(>45 mmHg)。

表1 兩組患者基本特征

1.2 治療方法

兩組患者均給予有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，根據(jù)血氧飽和度調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)，常規(guī)肺復(fù)張(1～2次/d)、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，靜脈使用氨溴索化痰(30 mg,bid)，0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液霧化吸入(6次/d)，根據(jù)需要常規(guī)吸痰管吸痰，入重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)后根據(jù)臨床及流行病學(xué)基礎(chǔ)，經(jīng)驗(yàn)使用廣譜抗生素抗感染，抗生素使用前留取痰液標(biāo)本培養(yǎng)。后根據(jù)藥敏結(jié)果更換敏感抗生素。血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者24～48 h內(nèi)給與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，低熱卡漸進(jìn)性喂養(yǎng)，以20～25 cal/kg為目標(biāo)，蛋白攝入量為1.2～1.5 g/(kg·d)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)后3～5 d仍不能達(dá)到50%目標(biāo)量，開(kāi)始補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)。在此治療基礎(chǔ)上連續(xù)3 d每日一次行纖維支氣管鏡吸痰及肺泡灌洗，灌洗液觀察組為吸入性乙酰半胱氨酸(生產(chǎn)廠家：海南斯達(dá)制藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào)：1905015)鹽溶液(濃度為600 mg/100 mL)。對(duì)照組為0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液。肺泡灌洗由本科室3名參加過(guò)北京醫(yī)師協(xié)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)師分會(huì)舉辦的重癥支氣管鏡技術(shù)培訓(xùn)班并獲得相應(yīng)資質(zhì)的醫(yī)師執(zhí)行，方法及注意事項(xiàng)參照《肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原體檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)》2017年版[7]。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者于治療前及治療第4天分別完善胸部CT及血常規(guī)，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)，肝、腎功能，降鈣素原等化驗(yàn)檢查，觀察并比較治療前及治療后肺部CT感染灶吸收情況，白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)，CRP變化。每日肺泡灌洗前抽取動(dòng)脈血進(jìn)行血?dú)夥治?，?jì)算氧合指數(shù)(oxygenation index,OI)(OI=PaO2/FIO2)，并記錄治療前后呼吸力學(xué)指標(biāo)：氣道阻力(airway resistance，Raw)、平臺(tái)壓(platform pressure,Pplat)、呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)及肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性(dynamic lung compliance,Cdyn)，記錄各組ICU留住時(shí)間及呼吸機(jī)使用時(shí)間。以胸部CT病灶吸收情況為主要觀察指標(biāo)。

1.4 治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)

以治療后第4天胸部CT病灶較治療前吸收情況判斷治療效果。采用半定量分析法[8]對(duì)每個(gè)肺葉病灶范圍進(jìn)行評(píng)分，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)病灶，記0分；②病灶累及肺葉的范圍 <5%，記1分；③病灶累及肺葉的范圍為5%～25%，記2分；④病灶累及肺葉的范圍為25%～50%，記3分；⑤病灶累及肺葉范圍為50%～75%，記4分；⑥病灶累及肺葉的范圍>75%，記5分。評(píng)估并記錄病灶的基本特征：病灶分布特征(如彌漫性分布、胸膜下分布及小葉中心分布)、影像特點(diǎn)(如磨玻璃密度影、實(shí)變影、條索影、網(wǎng)格影、蜂窩影、支氣管擴(kuò)張、胸腔積液及淋巴結(jié)腫大)。CT圖像閱片由2名具有5～10年豐富工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師分別實(shí)施，當(dāng)兩者意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，由第3名具有20年以上工作經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)師進(jìn)行再次審閱。效果顯著：病灶吸收>50%；有效：病灶較前有所吸收，但<50%；無(wú)效：病灶較前無(wú)明顯變化?？傆行樾Ч@著和有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組 PCT、CRP及WBC比較

治療前，兩組患者PCT、CRP及WBC比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者PCT、CRP及WBC均較治療前明顯下降，觀察組小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者PCT、CRP及WBC比較

2.2 兩組治療效果比較

以治療后胸部CT感染灶吸收情況判斷治療效果，兩組總有效率比較，觀察組大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療有效率比較

2.3 呼吸力學(xué)指標(biāo)

治療前，兩組患者Raw、Pplat、PEEP、Cdyn比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者Cdyn均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組；觀察組 Raw、Pplat、PEEP較對(duì)照組下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者Raw、Pplat、PEEP及Cdyn-比較

2.4 兩組OI比較

兩組治療后OI比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=190.835,P組間<0.05)，觀察組治療后OI值大于對(duì)照，且隨著治療時(shí)間的增加，兩組OI值均升高(F=8.174,P時(shí)間<0.05)，觀察組隨治療時(shí)間的增加，升高更明顯(F=11.437,P交互<0.05)，詳見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療過(guò)程中OI比較

2.5 機(jī)械通氣時(shí)間及ICU留住時(shí)間

觀察組患者機(jī)械通氣時(shí)間及ICU留住時(shí)間小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表6。

3 討論

重癥肺炎患者病情進(jìn)展較快，很容易發(fā)生多器官功能障礙。需要給予抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、呼吸機(jī)輔助通氣、痰液引流等綜合治療。其中痰液引流尤其重要。NAC分子中的親核基團(tuán)巰基(-SH-)，可直接斷裂痰液中糖蛋白的二硫鍵，NAC還是細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的前體，降低肺泡蛋白酶的活性，裂解黏液蛋白，使痰液變稀薄，有利于排出，是一種新型強(qiáng)效化痰藥。其給藥方式為霧化吸入，但對(duì)于重癥肺炎患者來(lái)說(shuō)，因機(jī)械通氣時(shí)多數(shù)患者氣管導(dǎo)管不耐受、人機(jī)對(duì)抗等，需給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛處置，鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用亦抑制患者嗆咳反射。同時(shí)因臥床及重力作用，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)墜積性肺不張，加之重癥肺炎患者肺組織大片炎性浸潤(rùn)灶，病灶內(nèi)炎性滲出及黏液分泌形成濃稠痰栓，使小氣道閉塞，局部肺組織通氣障礙，以及呼吸機(jī)管路等死腔通氣增加，霧化給藥方式藥物很難到達(dá)炎性病灶區(qū)。本研究?jī)山M患者均采用了綜合治療措施，均取得了一定的治療效果，但觀察組應(yīng)用NAC肺泡灌洗后，肺部CT顯示炎性反應(yīng)吸收較明顯，治療總有效率較高。

重癥肺炎患者全身炎性反應(yīng)劇烈，引起炎性反應(yīng)細(xì)胞及炎性反應(yīng)因子的大量釋放，迅速引起多臟器功能不全。PCT是膿毒癥相關(guān)蛋白，其性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，能反映全身炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度，敏感度及特異度均較高。臨床數(shù)據(jù)[9]顯示，在PCT指導(dǎo)下，抗菌藥物使用率下降，而病死率或治療失敗率不增加，在臨床上與CRP同時(shí)作為炎性反應(yīng)因子監(jiān)測(cè)感染情況。研究[10-12]顯示，肺泡灌洗能顯著降低重癥肺炎患者的炎性反應(yīng)細(xì)胞及炎性因子濃度。本研究結(jié)果顯示，觀察組的PCT、CRP及WBC較對(duì)照組下降明顯，這表明，使用NAC肺泡灌洗能有效降低炎性反應(yīng)，促進(jìn)病灶吸收。也有研究[13]表明NAC顯著降低腫瘤壞死因子和丙二醛水平，減輕氧化應(yīng)激。提升T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，清除細(xì)菌和病毒在呼吸道上的吸附。霧化吸入NAC能減少機(jī)械通氣患兒氣管導(dǎo)管內(nèi)細(xì)菌的黏附及生物被膜的生成，與抗生素有協(xié)同作用[14]。本研究將NAC直接送入炎性病灶區(qū)，并保留一定的灌洗液，在裂解稀釋痰液的同時(shí)，發(fā)揮抗炎及抗炎性損傷作用，在一定程度上減輕重癥肺炎患者全身炎性反應(yīng)，降低并發(fā)癥，縮短ICU留住時(shí)間。

既往研究[15-20]結(jié)果顯示，纖維支氣管鏡治療及肺泡灌洗因能直視氣道并清除氣管內(nèi)痰栓，灌洗液稀釋病灶內(nèi)痰液，較好地促進(jìn)痰液引流，減小通氣阻力，恢復(fù)肺組織順應(yīng)性，改善通氣，糾正缺氧，從通氣和換氣方面顯著改善患者氧和指數(shù)和肺功能，本研究示NAC作為灌洗液組，其上述效果更明顯，這表明，肺泡灌洗治療，能使NAC直達(dá)病灶，能更好地溶解痰液，發(fā)揮其化痰作用，降低呼吸機(jī)的支持力度，有助于縮短機(jī)械通氣時(shí)間，提高撤機(jī)成功率。研究[21]顯示，在ICU約37%的機(jī)械通氣患者發(fā)展成呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，應(yīng)用NAC后，呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)的發(fā)生率下降。

研究[22]顯示，NAC在多種潛在的治療靶點(diǎn)上顯示出活性，這些靶點(diǎn)正是SARS-CoV-2的致病因素：包括T細(xì)胞衰竭，表現(xiàn)為T細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和CD4+、CD8+細(xì)胞功能能力下降；增加谷胱甘肽抑制病毒活性。研究[23-24]顯示，靜脈滴注NAC可顯著降低新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者炎性反應(yīng)標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白和鐵蛋白，并改善肺功能。NAC聯(lián)合瑞德西韋在抗SARS-CoV-2過(guò)程中發(fā)揮潛在作用。

綜上所述，重癥肺炎患者，使用吸入性乙酰半胱氨酸進(jìn)行肺泡灌洗，可能有利于增加痰液引流，減輕炎性反應(yīng)，促進(jìn)病灶吸收。